Erbitux 5 mg/ml, solution pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, Code ATC : L01FE01
Mécanisme d'action
Le cetuximab est un anticorps monoclonal chimérique IgG₁ spécifiquement dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).
Les voies de signalisation de l'EGFR sont impliquées dans le contrôle de la survie cellulaire, de la progression du cycle cellulaire, de l'angiogenèse, de la migration et de l'invasion cellulaires et du potentiel métastatique des cellules.
Le cetuximab se lie à l'EGFR avec une affinité qui est approximativement 5 à 10 fois supérieure à celle des ligands endogènes. Le cetuximab bloque la liaison des ligands endogènes de l'EGFR aboutissant à une inhibition de la fonction du récepteur. De plus, il induit l'internalisation de l'EGFR, ce qui peut entraîner une régulation négative de l'EGFR. Le cetuximab recrute également les cellules
immunes effectrices cytotoxiques contre les cellules tumorales exprimant l'EGFR (cytotoxicité médiée par les cellules dépendantes des anticorps - ADCC).
Le cetuximab ne se lie pas aux autres récepteurs de la famille HER (facteur de croissance épidermique humain).
La protéine produite par le proto-oncogène RAS (rat sarcoma) joue un rôle central dans la transduction des signaux de l'EGFR en aval. Au sein des tumeurs, l'activation des gènes RAS par l'EGFR contribue à l'augmentation de la prolifération, de la survie et de la production des facteurs angiogéniques favorisée par l'EGFR.
Les gènes RAS constituent l'une des familles d'oncogènes les plus fréquemment activées dans le cadre des cancers humains. Les mutations des gènes RAS au niveau de certains hot-spots des exons 2, 3 et 4 engendrent une activation constitutive des protéines RAS indépendamment des signaux de l'EGFR.
Effets pharmacodynamiques
Dans les essais in vitro et in vivo, le cetuximab inhibe la prolifération et induit l'apoptose de cellules tumorales humaines exprimant l'EGFR. In vitro, le cetuximab inhibe la production de facteurs angiogéniques par les cellules tumorales et bloque la migration des cellules endothéliales. In vivo, le cetuximab inhibe l'expression de facteurs angiogéniques par les cellules tumorales et provoque une réduction de la néovascularisation tumorale et des métastases.
Immunogénicité
Le développement d'anticorps humains antichimériques (HACA, human anti-chimeric antibodies) est un effet de classe des anticorps monoclonaux chimériques. Les données sur l'apparition d'HACAs sont limitées. Globalement, des titres mesurables d'HACAs ont été notés chez 3,4% des patients étudiés, avec des taux d'incidence de 0 % à 9,6 % dans les études effectuées dans l'indication ciblée. On ne dispose pas à ce jour de données concluantes sur l'effet neutralisant des HACAs sur le cetuximab. L'apparition d'HACA n'était pas corrélée avec la survenue de réactions d'hypersensibilité ou de tout autre effet indésirable du cetuximab.
Cancer colorectal
Un test diagnostique (EGFR pharmDx) a été utilisé pour la détection immunohistochimique de l'expression d'EGFR au niveau du matériel tumoral. Une tumeur était considérée comme exprimant l'EGFR si une cellule marquée pouvait être identifiée. Environ 75 % des patients ayant un cancer colorectal métastatique sélectionnés pour les études cliniques avaient une tumeur exprimant l'EGFR et étaient donc considérés comme éligibles pour le traitement par le cetuximab. L'efficacité et la tolérance du cetuximab n'ont pas été documentées chez les patients souffrant de tumeurs dans lesquelles l'EGFR n'a pas été détecté.
Les données issues des études montrent qu'il est très peu probable que les patients présentant un cancer colorectal métastatique avec des mutations activatrices du gène RAS puissent bénéficier d'un traitement par cetuximab ou par une association comprenant le cetuximab. En outre, en administrant le cetuximab en association au protocole de traitement FOLFOX4, un effet délétère significatif a été observé sur la durée de survie sans progression (PFS, Progression-Free Survival).
Le cetuximab, en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie, a été étudié dans 5 études cliniques contrôlées randomisées et plusieurs études complémentaires. Les 5 études randomisées ont porté au total sur 3734 patients atteints de cancer colorectal métastatique chez lesquels une expression de l'EGFR était détectable et qui présentaient un indice de performance ECOG ≤ 2. Chez la majorité des patients inclus, l'indice de performance ECOG était ≤ 1. Lors de toutes ces études, le cetuximab a été administré comme indiqué dans la rubrique 4.2.
Le caractère prédictif du statut de l'exon 2 du gène KRAS vis-à-vis du traitement par le cetuximab a été confirmé par 4 des études contrôlées randomisées (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 et CA225025). Le statut de mutation du gène KRAS était connu pour 2 072 des patients. Pour les études EMR 62 202-013 et EMR 62 202-047, les mutations des gènes RAS (NRAS et KRAS) autres que celles situées dans l'exon 2 du gène KRAS ont également été déterminées par des analyses post hoc supplémentaires. Seule l'étude EMR 62 202-007 n'a pas permis d'analyse post hoc.
Le cetuximab a également été étudié en association avec une chimiothérapie dans une étude contrôlée et randomisée de phase III entreprise à l'initiative d'un investigateur (étude COIN, COntinuous chemotherapy plus cetuximab or INtermittent chemotherapy). Dans cette étude, l'expression de l'EGFR n'était pas un critère d'inclusion. Des échantillons tumoraux prélevés chez environ 81 % des patients ont été analysés rétrospectivement pour déterminer l'expression du gène KRAS.
FIRE-3, une étude clinique de phase III à promotion institutionnelle, a comparé le traitement par FOLFIRI en association avec le cetuximab ou avec le bévacizumab pour le traitement de 1^re ligne de patients atteints de CCRm avec un gène KRAS de type sauvage (exon 2). Les mutations des
gènes RAS autres que celles situées dans l'exon 2 du gène KRAS ont été évaluées par des analyses post hoc complémentaires.
Association du cetuximab et d'une chimiothérapie
• EMR 62 202-013 : cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique n'ayant pas reçu de traitement préalable pour leur maladie métastatique, a comparé l'association du cetuximab et de l'irinotecan plus une perfusion de 5-fluoro-uracile/acide folinique (FOLFIRI) (599 patients) avec cette même chimiothérapie administrée seule
(599 patients). Sur l'ensemble de la population des patients pour lesquels le statut du
gène KRAS était évaluable, 63% présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage. Pour l'évaluation du statut RAS, les mutations autres que celles situés dans l'exon 2 du
gène KRAS ont été déterminées à partir de tous les échantillons tumoraux évaluables parmi les patients avec gène KRAS (exon 2) de type sauvage (65 %). Les patients avec gène RAS de type muté comprennent les patients avec des mutations connues dans l'exon 2 du gène KRAS, ainsi que ceux chez lesquels d'autres mutations ont été identifiées dans les gènes RAS.
Les données d'efficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant :
Patients avec gène RAS de type sauvage Patients avec gène RAS muté Variable/ statistique Cetuximab plus FOLFIRI Cetuximab plus FOLFIRI
FOLFIRI FOLFIRI
(N = 178) (N = 189) (N = 246) (N = 214)
OS
mois, médiane 28,4 20,2 16,4 17,7
(IC 95%) (24,7 ; 31,6) (17,0 ; 24,5) (14,9 ; 18,4) (15,4 ; 19,6) Hazard Ratio (IC 95%) 0,69 (0,54 ; 0,88) 1,05 (0,86 ; 1,28)
Valeur de p 0,0024 0,6355
PFS
mois, médiane 11,4 8,4 7,4 7,5
(IC 95%) (10,0 ; 14,6) (7,4 ; 9,4) (6,4 ; 8,0) (7,2 ; 8,5) Hazard Ratio (IC 95%) 0,56 (0,41 ; 0,76) 1,10 (0,85 ; 1,42)
Valeur de p 0,0002 0,4696
ORR
% 66,3 38,6 31,7 36,0
(IC 95%) (58,8 ; 73,2) (31,7 ; 46,0) (25,9 ; 37,9) (29,6 ; 42,8) Rapport des cotes (IC 95%) 3,1145 (2,0279 ; 4,7835) 0,8478 (0,5767 ; 1,2462)
Valeur de p <0,0001 0,3970
IC = intervalle de confiance, FOLFIRI = irinotecan plus perfusion de 5-FU/AF, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), OS = overall survival time, durée de survie globale, PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression
• EMR 62 202-047 : cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique n'ayant pas reçu de traitement préalable pour leur maladie métastatique, a comparé l'association du cetuximab et de l'oxaliplatine plus une perfusion continue de 5-fluoro-
uracile/acide folinique (FOLFOX4) (169 patients) avec cette même chimiothérapie administrée seule (168 patients). Sur l'ensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 57% présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage. Pour l'évaluation du statut RAS, les mutations autres que celles situés dans l'exon 2 du
gène KRAS ont été déterminées à partir de tous les échantillons tumoraux évaluables parmi les patients avec gène KRAS (exon 2) de type sauvage. Les patients avec gène RAS de type muté comprennent les patients avec des mutations KRAS (exon 2) connues, ainsi que ceux chez lesquels d'autres mutations ont été identifiées dans les gènes RAS.
Les données d'efficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant :
Patients avec gène RAS de type Patients avec gène RAS muté sauvage
Variable/ statistique Cetuximab plus FOLFOX4 Cetuximab plus FOLFOX4
FOLFOX4 FOLFOX4
(N = 38) (N = 49) (N = 92) (N = 75)
OS
mois, médiane 19,8 17,8 13,5 17,8
(IC 95%) (16,6 ; 25,4) (13,8 ; 23,9) (112,1 ; 17,7) (15,9 ; 23,6) Hazard Ratio (IC 95%) 0,94 (0,56 ; 1,56) 1,29 (0,91 ; 1,84)
Valeur de p 0,8002 0,1573
PFS
mois, médiane 12,0 5,8 5,6 7,8
(IC 95%) (5,8 ; NE) (4,7 ; 7,9) (4,4 ; 7,5) (6,7 ; 9,3) Hazard Ratio (IC 95%) 0,53 (0,27 ; 1,04) 1,54 (1,04 ; 2,29)
Valeur de p 0,0615 0,0309
ORR
% 57,9 28,6 37,0 50,7
(IC 95%) (40,8 ; 73,7) (16,6 ; 43,3) (27,1 ; 47,7) (38,9 ; 62,4) Rapport des cotes (IC 95%) 3,3302 (1,375 ; 8,172) 0,580 (0,311 ; 1,080)
Valeur de p 0,0084 0,0865
IC = intervalle de confiance, FOLFOX4 = oxaliplatine plus perfusion continue de 5-FU/AF, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), OS = overall survival time, durée de survie globale, PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression,
NE = non estimable
En particulier, un effet délétère de l'ajout de cetuximab au traitement de base (FOLFOX 4) a été observé dans la population des patients porteurs d'une mutation du gène RAS.
• COIN : cette étude ouverte, randomisée, à 3 bras, a été menée chez 2 445 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique ou locorégional inopérable qui n'avaient pas reçu de traitement antérieur pour leur maladie métastatique, et a comparé l'association du cetuximab et de l'oxaliplatine associée à une fluoropyrimidine (perfusion de 5-fluoro-uracile/acide folinique [OxMdG] ou capécitabine [XELOX]) à ces mêmes chimiothérapies administrées seules. Le troisième groupe expérimental a reçu un protocole de traitement OxMdG ou XELOX intermittent sans cetuximab. Les résultats obtenus avec le protocole de traitement XELOX et dans le troisième groupe expérimental ne sont pas présentés.
Les échantillons tumoraux d'environ 81 % des patients ont été analysés rétrospectivement pour déterminer l'expression du gène KRAS, 55 % d'entre eux présentaient un gène KRAS de type sauvage. Au sein de cette population, 362 patients avaient reçu l'association de cetuximab et d'oxaliplatine plus fluoropyrimidines (117 patients sous OxMdG et 245 patients sous XELOX), et 367 patients avaient reçu le traitement par l'oxaliplatine plus fluoropyrimidines seul
(127 patients sous OxMdG et 240 patients sous XELOX). Parmi la population des patients avec le gène KRAS muté, 297 patients avaient reçu l'association de cetuximab et d'oxaliplatine plus fluoropyrimidines (101 patients sous OxMdG et 196 patients sous XELOX), et 268 patients avaient reçu le traitement par l'oxaliplatine plus fluoropyrimidines seul (78 patients sous OxMdG et 190 patients sous XELOX).
Les données d'efficacité du protocole de traitement OxMdG générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant :
Patients avec gène KRAS de type sauvage Patients avec gène KRAS muté Variable/ statistique Cetuximab OxMdG Cetuximab OxMdG plus OxMdG plus OxMdG
(N = 117) (N = 127) (N = 101) (N = 78)
OS
mois, médiane 16,3 18,2 13,1 14,6
(IC 95 %) (10,3 ; 32,2) (9,8 ; 27,5) (8,0 ; 23,9) (9,5 ; 22,0) Hazard Ratio (IC 95 %) 0,93 (0,72 ; 1,19) 0,99 (0,75 ; 1,30)
Valeur de p 0,617 0,931
PFS
mois, médiane 9,0 9,2 6,8 8,5
(IC 95 %) (5,8 ; 15,5) (5,8 ; 12,7) (5,0 ; 10,7) (3,4 ; 10,8) Hazard Ratio (IC 95 %) 0,77 (0,59 ; 1,01) 1,05 (0,77 ; 1,41)
Valeur de p 0,056 0,78
Meilleur taux de réponse
global
% 68 59 47 51
(IC 95 %) (58 ; 76) (50 ; 68) (37 ; 57) (40 ; 63) Rapport des cotes 1,44 (0,85 ; 2,43) 0,83 (0,46 ; 1,49)
(IC 95 %)
Valeur de p 0,171 0,529
IC = intervalle de confiance, OxMdG = oxaliplatine plus perfusion de 5-FU/AF, OS = overall survival time, durée de survie globale, PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression
Aucune tendance pouvant indiquer un éventuel bénéfice clinique n'a été montrée chez les patients ayant reçu le cetuximab en association avec le protocole de traitement XELOX.
Il y a eu des réductions significatives de doses et des retards dans l'administration de la capécitabine ou de l'oxaliplatine, principalement en raison de la fréquence élevée des diarrhées dans le groupe de traitement contenant le cetuximab. En outre, un nombre significativement moins important de patients traités par le cetuximab a reçu un traitement de seconde intention.
FIRE-3 (association de cetuximab et FOLFIRI en 1^re ligne) : L'essai FIRE-3 était une étude multicentrique et randomisée de phase III évaluant par comparaison directe le 5-FU, l'acide folinique et l'irinotecan (FOLFIRI) en association avec le cetuximab ou avec le bévacizumab chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique (CCRm) avec gène KRAS (exon 2) de type sauvage. Le statut RAS a été évaluable dans les échantillons tumoraux de 407 patients avec du gène KRAS (exon 2) de type sauvage, ce qui correspond à 69 % de l'ensemble des patients avec gène KRAS (exon 2) de type sauvage (592 patients). Parmi ces patients, 342 présentaient des tumeurs avec gène RAS de type sauvage tandis que des mutations du gène RAS ont été identifiées chez 65 patients. La population de patients avec gène RAS de type muté comprend ces 65 patients ainsi que les 113 patients présentant des tumeurs avec gène KRAS (exon 2) de type muté traités avant que le recrutement de l'étude ait été restreint aux patients atteints de CCRm avec gène KRAS (exon 2) de type sauvage.
Les données d'efficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant :
Patients avec gène RAS de type sauvage Patients avec gène RAS muté Variable/ statistique Cetuximab Bévacizumab Cetuximab Bévacizumab
plus FOLFIRI plus FOLFIRI plus FOLFIRI plus FOLFIRI
(N = 171) (N = 171) (N = 92) (N = 86)
OS
mois, médiane 33,1 25,6 20,3 20,6
(IC 95 %) (24,5 ; 39,4) (22,7 ; 28,6) (16,4 ; 23,4) (17,0 ; 26,7) Hazard Ratio (IC 95 %) 0,70 (0,53 ; 0,92) 1,09 (0,78 ; 1,52)
Valeur de p 0,011 0,60
PFS
mois, médiane 10,4 10,2 7,5 10,1
(IC 95 %) (9,5 ; 12,2) (9,3 ; 11,5) (6,1 ; 9,0) (8,9 ; 12,2) Hazard Ratio (IC 95 %) 0,93 (0,74 ; 1,17) 1,31 (0,96 ; 1,78)
Valeur de p 0,54 0,085
ORR
% 65,5 59,6 38,0 51,2
(IC 95%) (57,9 ; 72,6) (51,9 ; 67,1) (28,1 ; 48,8) (40,1 ; 62,1) Rapport des cotes 1,28 (0,83 ; 1,99) 0,59 (0,32 ; 1,06)
(IC 95%)
Valeur de p 0,32 0,097
IC = intervalle de confiance, FOLFIRI = irinotecan plus perfusion de 5-FU/AF, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), OS = overall survival time, durée de survie globale, PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression
Dans la population avec gène KRAS de type sauvage de l'étude CALGB/SWOG 80405
(n = 1 137), l'analyse intermédiaire n'a pas permis d'établir la supériorité du cetuximab plus chimiothérapie par rapport au bévacizumab plus chimiothérapie. Des analyses portant sur la population avec gène RAS de type sauvage seront nécessaires pour pouvoir évaluer ces données de façon appropriée.
• CA225006 : cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique ayant reçu initialement une association d'oxaliplatine plus fluoropyrimidine pour leur maladie métastatique, a comparé l'association de cetuximab et d'irinotecan (648 patients) avec l'irinotecan en monothérapie (650 patients). Suite à la progression de la maladie, un traitement par des agents ciblant l'EGFR a été instauré chez 50% des patients du groupe sous irinotecan seul.
Dans la population globale, quel que soit le statut du gène KRAS, les résultats obtenus pour l'association de cetuximab et d'irinotecan (648 patients) par comparaison avec l'irinotecan seul (650 patients) ont été les suivants : durée médiane de survie globale (OS overall survival time) 10,71 contre 9,99 mois (HR 0,98), durée médiane de survie sans progression (PFS progression-free survival time) 4,0 contre 2,6 mois (HR 0,69) et taux de réponses objectives (ORR objective response rate) 16,4 % contre 4,2 %.
En ce qui concerne le statut du gène KRAS, des échantillons tumoraux n'ont pu être obtenus que chez 23 % des patients (300 sur 1298). Dans la population de patients chez lesquels le statut du gène KRAS a été évalué, 64 % des patients (192) présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage et 108 patients des tumeurs avec mutations du gène KRAS. Compte tenu de ces données et puisqu'aucun examen indépendant des résultats de l'imagerie n'a été mené, les résultats concernant le statut mutationnel sont considérés comme non interprétables.
• EMR 62 202-007 : cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique après échec d'un traitement à base d'irinotecan pour leur maladie métastatique (dernier traitement avant l'entrée dans l'étude), a comparé l'association de cetuximab et d'irinotecan (218 patients) avec le cetuximab en monothérapie (111 patients).
Par rapport au cetuximab en monothérapie, l'association du cetuximab à l'irinotecan a réduit le risque global de progression de la maladie de 46% et a significativement augmenté le taux de réponses objectives. Lors de l'étude randomisée, l'amélioration de la durée de survie globale n'a pas atteint un niveau statistiquement significatif ; cependant, en phase de suivi, près de 50% des patients sous cetuximab en monothérapie ont reçu une association de cetuximab et d'irinotecan après progression de la maladie, ce qui pourrait avoir influencé la durée de survie globale.
Cetuximab en monothérapie
• CA225025 : cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique ayant reçu antérieurement un traitement à base d'oxaliplatine, d'irinotecan et de fluoropyrimidine pour leur maladie métastatique, a comparé l'ajout de cetuximab en monothérapie au traitement symptomatique optimal (BSC, best supportive care) (287 patients) avec le BSC seul (285 patients). Sur l'ensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 58% présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage.
Les données d'efficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant :
Patients avec gène KRAS de type Patients avec gène KRAS muté sauvage
Variable/ statistique Cetuximab plus BSC Cetuximab plus BSC
BSC BSC
(N = 117) (N = 113) (N = 81) (N = 83)
OS
mois, médiane 9,5 4,8 4,5 4,6
(IC 95%) (7,7; 10,3) (4,2; 5,5) (3,8; 5,6) (3,6; 5,5) Hazard Ratio (IC 95%) 0,552 (0,408; 0,748) 0,990 (0,705; 1,389)
Valeur de p <0,0001 0,9522
PFS
mois, médiane 3,7 1,9 1,8 1,8
(IC 95%) (3,1; 5,1) (1,8; 2,0) (1,7; 1,8) (1,7; 1,8) Hazard Ratio (IC 95%) 0,401 (0,299; 0,536) 1,002 (0,732; 1,371)
Valeur de p <0,0001 0,9895
ORR
% 12,8 0 1,2 0
(IC 95%) (7,4; 20,3) (-) (0,0; 6,7) (-)
Valeur de p <0,001 0,314
BSC = best supportive care, traitement symptomatique optimal, IC = intervalle de confiance, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), OS = overall survival time, durée de survie globale, PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression
Carcinome épidermoїde de la tête et du cou
La détection par immunohistochimie de l'expression d'EGFR n'a pas été réalisée étant donné que plus de 90% des patients atteints de carcinome épidermoїde de la tête et du cou présentent des tumeurs exprimant l'EGFR.
Cetuximab en association avec la radiothérapie en cas de maladie localement avancée
• EMR 62 202-006 : cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de carcinome épidermoїde localement avancé de la tête et du cou, a comparé l'association du cetuximab et de la radiothérapie (211 patients) à la radiothérapie seule (213 patients). Le cetuximab était commencé une semaine avant la radiothérapie et était administré aux doses décrites à la rubrique 4.2 jusqu'à la fin de la période de radiothérapie.
Les données d'efficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant :
Variable/ statistique Radiothérapie plus cetuximab Radiothérapie seule
(N = 211) (N = 213)
Contrôle locorégional
mois, médiane (IC 95%) 24,4 (15,7 ; 45,1) 14,9 (11,8 ; 19,9) Hazard Ratio (IC 95%) 0,68 (0,52 ; 0,89)
Valeur de p 0,005
OS
mois, médiane (IC 95%) 49,0 (32,8 ; 69,5+) 29,3 (20,6 ; 41,4) Hazard Ratio (IC 95%) 0,73 (0,56 ; 0,95)
Valeur de p 0,018
suivi médian, mois 60,0 60,1
Taux OS à 1 an, % (IC 95%) 77,6 (71,4 ; 82,7) 73,8 (67,3 ; 79,2)
Taux OS à 2 ans, % (IC 95%) 62,2 (55,2 ; 68,4) 55,2 (48,2 ; 61,7)
Taux OS à 3 ans, % (IC 95%) 54,7 (47,7 ; 61,2) 45,2 (38,3 ; 51,9)
Taux OS à 5 ans, % (IC 95%) 45,6 (38,5 ; 52,4) 36,4 (29,7 ; 43,1)
IC = intervalle de confiance, OS = overall survival time, durée de survie globale, un + indique que la limite supérieure n'a pas atteinte le seuil
Les patients avec un bon pronostic, indiqué par le stade de la tumeur, l'index de performance de Karnofsky (KPS) et l'âge, ont bénéficié de manière plus distincte de la radiothérapie quand le cetuximab y était ajouté. Aucun bénéfice clinique n'a été démontré dans les patients avec KPS ≤ 80 et agés de 65 ans et plus.
L'utilisation de cetuximab en association avec une chimio-radiothérapie n'a pas été étudiée de manière adéquate jusqu'à présent. Ainsi, un rapport bénéfice/risque n'a pas encore été établi pour cette combinaison.
Cetuximab en association avec la chimiothérapie à base de sels de platine en cas de maladie récidivante et/ou métastatique
• EMR 62-202-002 : cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de carcinome épidermoïde de la tête et du cou récidivant et/ou métastatique n'ayant pas reçu antérieurement de chimiothérapie pour traiter cette maladie, a comparé l'association de cetuximab et de cisplatine ou de carboplatine plus une perfusion de 5-fluoro-uracile (222 patients) à cette même chimiothérapie administrée seule (220 patients). Le traitement du groupe sous cetuximab était composé d'un maximum de 6 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine en association avec le cetuximab, suivis d'un traitement d'entretien par le cetuximab jusqu'à progression de la maladie.
Les données d'efficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant :
Variable/ statistique Cetuximab plus CTX CTX
(N = 222) (N = 220)
OS
mois, médiane (IC 95%) 10,1 (8,6 ; 11,2) 7,4 (6,4 ; 8,3)
Hazard Ratio (IC 95%) 0,797 (0,644 ; 0,986)
Valeur de p 0,0362
PFS
mois, médiane (IC 95%) 5,6 (5,0 ; 6,0) 3,3 (2,9 ; 4,3)
Hazard Ratio (IC 95%) 0,538 (0,431 ; 0,672)
Valeur de p < 0,0001
ORR
% (IC 95%) 35,6 (29,3 ; 42,3) 19,5 (14,5 ; 25,4)
Valeur de p 0,0001
IC = intervalle de confiance, CTX = chimiothérapie à base de sels de platine, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives, OS = overall survival time, durée de survie globale, PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression
Les patients avec un bon pronostic, indiqué par le stade de la tumeur, l'index de performance de Karnofsky (KPS) et l'âge, ont bénéficié de manière plus distincte de la chimiothérapie à base de sels de platine quand le cetuximab y était ajouté. Contrairement à la durée de survie sans
progression, aucun bénéfice n'a été démontré en termes de durée de survie globale chez les patients avec KPS ≤ 80 et âgés de 65 ans et plus.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le cetuximab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications : adénocarcinome du côlon et du rectum, carcinome épithélial oropharyngé, laryngé ou de la cavité nasale (à l'exception du carcinome du nasopharynx et du lymphoépithéliome, voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).