Epysqli 300 mg, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, immunosuppresseurs sélectifs, Code ATC : L04AJ01
L'eculizumab est un anticorps humanisé monoclonal recombinant IgG_2/4k qui se lie à la protéine C5 du complément et inhibe l'activation de la voie terminale du complément. L'anticorps eculizumab contient des régions constantes humaines et des régions murines déterminant la complémentarité greffées sur les régions variables humaines des chaînes légères et lourdes. L'eculizumab est composé de deux chaînes lourdes de 448 acides aminés et de deux chaînes légères de 214 acides aminés ; son poids moléculaire est d'environ 148 kDa.
Epysqli est produit dans un système d'expression d'une lignée cellulaire CHO et purifié par chromatographie d'affinité et d'échange d'ions. Le procédé de fabrication de la substance active en vrac comprend également des étapes spécifiques d'inactivation et de suppression virale.
Epysqli est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Mécanisme d'action
L'eculizumab, la substance active d'Epysqli, est un inhibiteur de la voie terminale du complément qui se lie sélectivement à la protéine C5 du complément avec une affinité élevée, en inhibant ainsi son clivage en C5a et C5b et en empêchant la formation du complexe terminal du complément C5b-9. L'eculizumab préserve les protéines de la voie proximale du complément qui sont essentielles à l'opsonisation des microorganismes et à la clairance des complexes immuns.
Chez les patients atteints d'HPN, l'eculizumab inhibe l'activation non contrôlée de la voie terminale du complément et l'hémolyse intravasculaire induite.
Chez la majorité des patients atteints d'HPN, des concentrations sériques d'eculizumab d'environ 35 microgrammes/mL suffisent à une inhibition presque complète de l'hémolyse intravasculaire induite par la voie terminale du complément.
Dans l'HPN, l'administration chronique d'eculizumab a entraîné une réduction rapide et durable de l'activité hémolytique induite par le complément.
Chez les patients atteints de SHU atypique, l'eculizumab inhibe l'activation non contrôlée de
la voie terminale du complément et la MAT induite.
Tous les patients traités par l'eculizumab à la posologie recommandée ont présenté une
diminution rapide et durable de l'activité de la voie terminale du complément. Chez tous les
patients atteints de SHU atypique, des concentrations sériques d'eculizumab d'environ 50 à
100 microgrammes/mL suffisent à une inhibition quasi complète de l'activité de la voie
terminale du complément.
Dans le SHU atypique, l'administration chronique d'eculizumab conduit à une réduction rapide et durable de la MAT induite par le complément.
Efficacité et sécurité cliniques
Hémoglobinurie paroxystique nocturne
La sécurité et l'efficacité de l'eculizumab chez les patients atteints d'HPN présentant une hémolyse ont été évaluées au cours d'une étude de 26 semaines en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo (C04-001). Les patients atteints d'HPN ont été également traités par l'eculizumab dans le cadre d'une étude de 52 semaines à un seul bras (C04-002) et dans une étude d'extension à long terme (E05-001). Les patients avaient reçu une vaccination antiméningococcique avant le début du traitement par l'eculizumab. Dans toutes les études, la dose d'eculizumab était de 600 mg tous les
7 jours ± 2 jours pendant 4 semaines, suivie de 900 mg 7 jours ± 2 jours plus tard, puis 900 mg tous les 14 jours ± 2 jours pendant la durée de l'étude. L'eculizumab était administré par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes (35 minutes ± 10 minutes). Un registre observationnel non interventionnel des patients atteints d'HPN (M07-001) a également été mis en place pour caractériser l'histoire naturelle de l'HPN chez les patients non traités par l'eculizumab et pour caractériser l'évolution clinique des patients traités par l'eculizumab.
Dans l'étude C04-001 (TRIUMPH), des patients atteints d'HPN ayant reçu au moins 4 transfusions au cours des 12 mois précédents, avec confirmation par cytométrie en flux d'au moins 10 % de cellules HPN et dont le taux de plaquettes était d'au moins 100 000/microlitre, ont été randomisés soit dans le groupe eculizumab (n = 43) soit dans le groupe placebo (n = 44). Avant la randomisation, tous les patients ont participé à une période d'observation initiale destinée à confirmer le besoin de transfusion de globules rouges et à identifier le taux d'hémoglobine (la valeur de référence) qui définirait les résultats en termes de stabilisation de l'hémoglobine et de besoin transfusionnel chez chaque patient. La valeur de référence de l'hémoglobine était inférieure ou égale à 9 g/dL chez les patients symptomatiques et inférieure ou égale à 7 g/dL chez les patients asymptomatiques. Les critères principaux d'efficacité étaient la stabilisation de l'hémoglobine (patients chez lesquels un taux d'hémoglobine supérieur à la valeur de référence sans recours à des transfusions était maintenu pendant les 26 semaines) et les besoins transfusionnels. Les critères secondaires pertinents étaient la fatigue et la qualité de vie liée à l'état de santé.
L'hémolyse était surveillée principalement par la mesure des taux sériques de LDH et le pourcentage d'érythrocytes HPN était surveillé par cytométrie en flux. Les patients recevant des anticoagulants et des corticoïdes systémiques lors de l'inclusion ont poursuivi ces traitements. Les principales caractéristiques démographiques initiales étaient comparables (voir tableau 3).
Dans l'étude non contrôlée C04-002 (SHEPHERD), des patients atteints d'HPN ayant reçu au moins une transfusion au cours des 24 mois précédents et dont le taux de plaquettes était d'au moins
30 000/microlitre ont reçu l'eculizumab pendant 52 semaines. Les médicaments concomitants comportaient des agents antithrombotiques chez 63 % des patients et des corticoïdes systémiques chez 40 % des patients. Les caractéristiques démographiques initiales sont présentées dans le tableau 3.
Tableau 3 : Données démographiques et caractéristiques des patients dans les études C04-001 et C04-002
C04-001 C04-002
_Paramètre Placebo Eculizumab Eculizumab
N = 44 N = 43 N = 97
Âge moyen (ET) 38,4 (13,4) 42,1 (15,5) 41,1 (14,4)
Sexe - Féminin (%) 29 (65,9) 23 (53,5) 49 (50,5)
Antécédent d'aplasie médullaire ou de SMD
(_%) 12 (27,3) 8 (18,7) 29 (29,9)
Anticoagulants concomitants (%) 20 (45,5) 24 (55,8) 59 (61)
Traitements concomitants par
corticoïdes/immunosuppresseurs (%) ^{16 (36,4) 14 (32,6) 46 (47,4)}
Arrêt du traitement 10 2 1
Concentrés érythrocytaires au cours des
12 mois précédents [médiane (1^er trim., 17,0 (13,5 25,0) 18,0 (12,0 24,0) 8,0 (4,0 24,0) 3^e trim.)]
Taux moyen d'Hb (g/dL) (valeur de référence) 7,7 (0,75) 7,8 (0,79) S/O (écart-type)
Taux de LDH avant traitement (médiane, 2 234,5 2 032,0 2 051,0
UI/L)
Hémoglobine libre à l'inclusion (médiane, 46,2 40,5 34,9
mg/dL)
Dans l'étude TRIUMPH, les patients traités par l'eculizumab ont présenté une réduction significative (p < 0,001) de l'hémolyse, donnant lieu à une amélioration de l'anémie comme l'indique l'augmentation de la stabilisation de l'hémoglobine et la diminution du besoin de transfusions de globules rouges par rapport aux patients recevant le placebo (voir tableau 4). Ces effets ont été observés chez des patients de chacune des trois strates de transfusions de globules rouges avant l'étude (4 à 14 unités ; 15 à 25 unités ; > 25 unités). Après 3 semaines de traitement par l'eculizumab, les patients ont signalé moins de fatigue et une amélioration de la qualité de vie. En raison de la taille de l'échantillon et de la durée de l'étude, les effets de l'eculizumab sur les événements thrombotiques n'ont pas pu être déterminés. Dans l'étude SHEPHERD, 96 patients sur les 97 inclus ont terminé l'étude (un patient est décédé des suites d'un événement thrombotique). La réduction de l'hémolyse intravasculaire, mesurée par les taux sériques de LDH, s'est maintenue pendant toute la durée du traitement et a entraîné une augmentation de l'épargne transfusionnelle, une réduction du besoin de transfusion de globules rouges et une diminution de la fatigue (voir tableau 4).
Tableau 4 : Résultats d'efficacité dans les études C04-001 et C04-002

	C04-001			C04-002*
	Placebo N = 44	Eculizumab N = 43	Valeur p	Eculizumab N = 97	Valeur p
Pourcentage de patients dont les taux d'hémoglobine étaient stabilisés à la fin de l'étude	0	49	< 0,001	S/O
Concentrés érythrocytaires transfusés pendant le traitement (médiane)	10	0	< 0,001	0	< 0,001
Absence de recours à la transfusion pendant le traitement (%)	0	51	< 0,001	51	< 0,001
Taux de LDH à la fin du traitement (médiane, UI/L)	2 167	239	< 0,001	269	< 0,001
Aire sous la courbe du taux de LDH à la fin du traitement (médiane, UI/L x jour)	411 822	58 587	< 0,001	-632 264	< 0,001
Hémoglobine libre à la fin du traitement (médiane, mg/dL)	62	5	< 0,001	5	< 0,001
FACIT-Fatigue (taille de l'effet)		1,12	< 0,001	1,14	< 0,001

*Les résultats de l'étude C04-002 font référence à des comparaisons avant et après traitement.
Parmi les 195 patients ayant participé aux études C04-001, C04-002 et à d'autres études initiales, les patients atteints d'HPN traités par l'eculizumab ont été inclus dans une étude d'extension à long terme (E05-001). Tous les patients ont conservé une réduction de l'hémolyse intravasculaire pendant une durée totale d'exposition à l'eculizumab allant de 10 à 54 mois. Le traitement par l'eculizumab a entraîné une réduction du taux d'événements thrombotiques par rapport à la même période de temps précédant le traitement.
Toutefois, ce résultat a été observé dans des études cliniques non contrôlées.
Les données du registre HPN (M07-001) ont été utilisées afin d'évaluer l'efficacité de l'eculizumab chez les patients atteints d'HPN sans antécédents de transfusions de culots globulaires. Ces patients présentaient une forte activité de la maladie définie par une hémolyse élevée (LDH ≥ 1,5 × LSN) et la présence d'un ou plusieurs des symptômes cliniques associés, à savoir : fatigue, hémoglobinurie, douleurs abdominales, essoufflement (dyspnée), anémie (hémoglobine < 100 g/L), événement vasculaire majeur (incluant les thromboses), dysphagie, ou dysfonction érectile.
Dans le registre HPN, une réduction de l'hémolyse et des symptômes associés a été observée chez les patients traités par l'eculizumab. À 6 mois, les patients sans antécédents de transfusions de culots globulaires traités par l'eculizumab avaient des taux de LDH significativement (p < 0,001) réduits par rapport à l'inclusion (taux de LDH médian de 305 UI/L ; tableau 5). De plus, 74 % des patients sans antécédents de transfusion et traités par l'eculizumab ont présenté des améliorations cliniquement significatives du score FACIT-Fatigue (soit une augmentation de 4 points ou plus) et 84 % ont présenté des améliorations cliniquement significatives du score de fatigue EORTC (soit une diminution de 10 points ou plus).
Tableau 5 : Résultats d'efficacité (taux de LDH et score FACIT-Fatigue) chez les patients atteints d'HPN n'ayant pas d'antécédents transfusionnels dans l'étude M07-001

M07-001
Paramètres	Traités par l'eculizumab Aucune transfusion
Taux de LDH à l'inclusion (médiane, UI/L)	N = 43 1 447
Taux de LDH à 6 mois (médiane, UI/L)	N = 36 305
Score FACIT-Fatigue à l'inclusion (médiane)	N = 25 32
Score FACIT-Fatigue à la dernière évaluation disponible (médiane)	N = 31 44

Le score FACIT-Fatigue a été mesuré sur une échelle de 0 à 52, les valeurs supérieures indiquant moins de fatigue.
Syndrome hémolytique et urémique atypique
L'efficacité de l'eculizumab dans le traitement du SHU atypique a été évaluée au cours de quatre études prospectives contrôlées portant sur 100 patients (trois études chez les patients adultes et adolescents (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), une étude chez les patients pédiatriques et adolescents (C10- 003) et une étude rétrospective (C09-001r) portant sur 30 patients.
L'étude C08-002A/B, prospective contrôlée, en ouvert, a inclus des patients à un stade précoce du SHU atypique présentant des manifestations de MAT avec un nombre de plaquettes ≤ 150 × 10⁹/L malgré une PP ou un EP/une transfusion de PFC, et une augmentation des LDH et de la créatininémie au-dessus des limites supérieures de la normale. L'étude C08-003A/B, prospective, contrôlée, en ouvert a inclus des patients présentant un SHU atypique évoluant depuis plusieurs années sans manifestation clinique apparente de MAT et recevant de façon chronique une PP ou un EP/ou une transfusion de PFC (≥ 1 PP ou EP/transfusion de PFC, toutes les deux semaines et sans dépasser trois PP ou EP/transfusions de PFC, par semaine, pendant au moins 8 semaines avant l'administration de la première dose). La durée de traitement par l'eculizumab dans les deux études prospectives était de 26 semaines ; la majorité de ces patients a été incluse dans l'étude d'extension à long terme, en ouvert. Tous les patients inclus dans les deux études prospectives avaient un taux d'ADAMTS-13 supérieur à
5 %.
Les patients étaient vaccinés contre les infections à méningocoque avant le traitement par l'eculizumab ou ont reçu une antibioprophylaxie appropriée jusqu'à deux semaines après la vaccination. Dans toutes les études, la dose d'eculizumab chez l'adulte et l'adolescent atteints de SHU atypique a été de 900 mg tous les 7 jours ± 2 jours pendant 4 semaines, suivie de 1 200 mg 7 jour ± 2 jours plus tard, puis
1 200 mg tous les 14 jours ± 2 jours pour la durée de l'étude. L'eculizumab a été administré en perfusion intraveineuse pendant 35 minutes. Le schéma posologique chez les patients pédiatriques et les adolescents de moins de 40 kg a été défini sur la base d'une modélisation pharmacocinétique qui a permis de déterminer les doses recommandées et le rythme d'administration en fonction du poids corporel (voir rubrique 4.2).
Les critères d'évaluation principaux portaient sur l'évolution des plaquettes par rapport à l'inclusion dans l'étude C08-002A/B et l'absence de signe de MAT dans l'étude C08-003A/B. Les critères d'évaluation supplémentaires portaient sur le nombre d'interventions relatives à la MAT, la normalisation hématologique, la réponse complète de la MAT, la diminution des LDH, la fonction rénale et la qualité de vie. L'absence de signe de MAT a été définie par l'absence pendant au moins 12 semaines des critères suivants : diminution > 25 % des plaquettes par rapport à l'inclusion ; PP ou EP/transfusion de PFC ; mise sous dialyse. Les interventions relatives à une MAT ont été définies par la nécessité d'une PP ou d'un EP/d'une transfusion de PFC ou de la mise sous dialyse. La normalisation hématologique a été définie par la normalisation des plaquettes et des LDH, maintenue lors d'au moins deux mesures consécutives et pendant au moins quatre semaines. La réponse complète
de la MAT a été définie par la normalisation hématologique et la réduction d'au moins 25 % du taux sérique de créatinine, maintenues lors d'au moins deux mesures consécutives et pendant au moins quatre semaines.
Les caractéristiques à l'inclusion sont présentées dans le tableau 6.
Tableau 6 : Données démographiques et caractéristiques des patients dans les études C08-002A/B et C08-003A/B

Paramètre	C08-002A/B	C08-003A/B
	Eculizumab N = 17	Eculizumab N = 20
Délai entre le 1er diagnostic et l'inclusion, médiane en mois (min, max)	10 (0,26, 236)	48 (0,66, 286)
Délai entre les manifestations cliniques de la MAT en cours et l'inclusion, médiane en mois (min, max)	< 1 (< 1,4)	9 (1, 45)
Nombre de PP ou d'EP/transfusions de PFC pour les manifestations cliniques de la MAT en cours, médiane (min, max)	17 (2, 37)	62 (20, 230)
Nombre de PP ou d'EP/transfusions de PFC dans les 7 jours avant la 1re dose d'eculizumab, médiane (min, max)	6 (0, 7)	2 (1, 3)
Nombre de plaquettes à l'inclusion (× 109/L), moyenne (DS)	109 (32)	228 (78)
Taux de LDH à l'inclusion (UI/L) moyenne (DS)	323 (138)	223 (70)
Patients sans mutation identifiée, n (%)	4 (24)	6 (30)

Les patients atteints de SHU atypique de l'étude C08-002A/B ont reçu l'eculizumab pendant au moins 26 semaines. À l'issue de la période initiale de traitement de 26 semaines, la majorité des patients a continué à recevoir l'eculizumab dans l'étude d'extension. Dans l'étude C08-002A/B, la durée médiane de traitement par l'eculizumab était d'environ 100 semaines (entre 2 et 145 semaines).
Une réduction de l'activité de la voie terminale du complément et une augmentation des plaquettes par rapport à l'inclusion ont été observées après l'instauration du traitement par l'eculizumab. La réduction de l'activité de la voie terminale du complément a été observée chez tous les patients après le début du traitement par l'eculizumab. Le tableau 7 présente les résultats d'efficacité dans l'étude C08-002A/B. Tous les paramètres évaluant l'efficacité se sont améliorés ou maintenus pendant les deux années de traitement. La réponse complète de la MAT a été maintenue chez tous les répondeurs. Chez les patients ayant poursuivi le traitement pendant plus de 26 semaines, deux patients supplémentaires ont obtenu et maintenu une réponse complète de la MAT due à la normalisation des LDH (1 patient) et à une diminution de la créatininémie (2 patients).
La fonction rénale, mesurée par le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), a été améliorée et maintenue pendant le traitement par l'eculizumab. Pour 4 des 5 patients qui avaient besoin de dialyse à l'entrée dans l'étude, il a été possible d'arrêter la dialyse pendant toute la durée du traitement par l'eculizumab, et la mise sous dialyse a été nécessaire chez un patient. Une amélioration de la qualité de vie a été observée chez les patients.
Dans l'étude C08-002A/B, les patients avec ou sans mutation identifiée des gènes codant pour les protéines des facteurs de régulation du complément ont présenté une réponse équivalente au traitement par l'eculizumab.
Les patients atteints de SHU atypique de l'étude C08-003A/B ont reçu l'eculizumab pendant au moins 26 semaines. À l'issue de la période initiale de traitement de 26 semaines, la majorité des patients a continué à recevoir l'eculizumab après l'inclusion dans l'étude d'extension. Dans l'étude C08-003A/B la durée médiane de traitement par l'eculizumab était d'environ 114 semaines (entre 26 et
129 semaines). Le tableau 7 présente les résultats d'efficacité dans l'étude C08-003A/B.
Dans l'étude C08-003A/B, les patients avec ou sans mutation identifiée des gènes codant pour les protéines des facteurs de régulation du complément ont présenté une réponse équivalente au traitement par l'eculizumab. Une réduction de l'activité de la voie terminale du complément a été observée chez tous les patients après la mise sous eculizumab. Tous les paramètres évaluant l'efficacité se sont améliorés ou maintenus pendant les deux années de traitement. La réponse complète de la MAT a été
maintenue chez tous les répondeurs. Chez les patients ayant poursuivi le traitement pendant plus de 26 semaines, 6 patients supplémentaires ont obtenu et maintenu une réponse complète de la MAT due à une diminution de la créatinine sérique. Aucun des patients n'a nécessité de mise sous dialyse pendant le traitement par l'eculizumab. La fonction rénale, mesurée par le DFGe médian, a été améliorée pendant le traitement par l'eculizumab.
Tableau 7 : Résultats d'efficacité des études prospectives dans le SHU atypique C08-002A/B et C08-003A/B

	C08-002A/B N = 17		C08-003A/B N = 20
	À 26 semaines	À 2 ans1	À 26 semaines	À 2 ans1
Normalisation des plaquettes : - Tous les patients n (%) (IC à 95 %) - Patients avec un taux anormal à l'inclusion n/n (%)	14 (82) (57 ; 96) 13/15 (87)	15 (88) (64 ; 99) 13/15 (87)	18 (90) (68 ; 99) 1/3 (33)	18 (90) (68 ; 99) 1/3 (33)
Absence de signe de MAT, n (%) (IC à 95 %)	15 (88) (64 ; 99)	15 (88) (64 ; 99)	16 (80) (56 ; 94)	19 (95) (75 ; 99)
Nombre d'interventions relatives à la MAT Nombre par jour avant traitement, médiane (min, max) Nombre par jour sous traitement, médiane (min, max) Valeur p	0,88 (0,04, 1,59) 0 (0, 0,31) P < 0,0001	0,88 (0,04, 1,59) 0 (0, 0,31) P < 0,0001	0,23 (0,05, 1,09) 0 P < 0,0001	0,23 (0,05, 1,09) 0 P < 0,0001
Amélioration de l'IRC ≥ 1 stade, n (%) (IC à 95 %)	10 (59) (33 ; 82)	12 (71) (44 ; 90)	7 (35) (15 ; 59)	12 (60) (36 ; 81)
Modification du DFGe, mL/minute/1,73 m2 : médiane (limites)	20 (-1, 98)	28 (3, 82)	5 (-11, 20)	11 (-42, 30)
Amélioration du DFGe ≥ 15 mL/minute/1,73 m2, n (%) (IC à 95 %)	8 (47) (23 ; 72)	10 (59) (33 ; 82)	1 (5) (0 ; 25)	8 (40) (19 ; 64)
Modification de l'hémoglobine > 20 g/L, n (%) (IC à 95 %)	11 (65) (38 ; 86)2	13 (76) (50 ; 93)	9 (45) (23 ; 68)3	13 (65) (41 ; 85)
Normalisation hématologique, n (%) (IC à 95 %)	13 (76) (50 ; 93)	15 (88) (64 ; 99)	18 (90) (68 ; 99)	18 (90) (68 ; 99)
Réponse complète de la MAT, n (%) (IC 95 %)	11(65) (38 ; 86)	13 (76) (50 ; 93)	5 (25) (9 ; 49)	11 (55) (32 ; 77)

¹ Jusqu'à la date de gel des données (20 avril 2012).
² Étude C08-002 : 3 patients ont reçu des agents stimulants l'érythropoïèse qui ont été arrêtés après l'instauration du traitement par eculizumab.
³ Étude C08-003 : 8 patients ont reçu des agents stimulants l'érythropoïèse qui ont été arrêtés chez 3 d'entre eux pendant le traitement par eculizumab.
L'étude C10-004 a inclus 41 patients qui présentaient des signes de microangiopathie thrombotique (MAT). Pour être inclus, les patients devaient avoir un nombre de plaquettes au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN), présenter des signes d'hémolyse comme une élévation du taux de LDH sérique et une créatininémie au-dessus de la limite supérieure de la normale sans avoir besoin de dialyse chronique. L'âge médian des patients était de 35 ans (entre 18 et 80 ans). Tous les patients inclus dans l'étude C10-004 avaient un taux d'ADAMTS-13 au-dessus de 5 %. Cinquante-et-un pour cent (51 %) des patients avaient une mutation identifiée d'un facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. Au total, 35 patients ont reçu une PP ou un EP ou une transfusion de PFC avant l'instauration du traitement par eculizumab. Le tableau 8 résume les caractéristiques cliniques et les caractéristiques liées à la maladie des patients à l'inclusion dans l'étude C10-004.
Tableau 8 : Caractéristiques des patients à l'inclusion dans l'étude clinique SHU atypique C10- 004

Paramètre	Étude SHU atypique C10-004 N = 41
Délai entre le diagnostic de SHU atypique et la première dose administrée dans l'étude (mois), médiane (min, max)	0,79 (0,03, 311)
Délai entre les manifestations cliniques de la MAT en cours et la première dose administrée dans l'étude (mois), médiane (min, max)	0,52 (0.03, 19)
Nombre de plaquettes à l'inclusion (× 109/L), médiane (min, max)	125 (16, 332)
Taux des LDH à l'inclusion (U/L), médiane (min, max)	375 (131, 3 318)
DFGe à l'inclusion (mL/min/1,73 m²), médiane (min, max)	10 (6, 53)

Les patients de l'étude C10-004, ont reçu l'eculizumab pendant au minimum 26 semaines. Après la fin de la période initiale de traitement de 26 semaines, la plupart des patients ont choisi de poursuivre le traitement de façon chronique.
Une réduction de l'activité de la voie terminale du complément et une augmentation du taux de plaquettes par rapport à l'inclusion ont été observées après la mise sous eculizumab. L'eculizumab a réduit les signes de MAT médiée par le complément comme le montre l'augmentation du taux moyen de plaquettes entre l'inclusion et la 26^e semaine. Dans l'étude, le taux moyen (± ET) de plaquettes a augmenté de 119 ± 66 × 10⁹/L à l'inclusion à 200 ± 84 × 10⁹/L à 1 semaine ; cet effet a été maintenu sur 26 semaines (taux moyen (± ET) de plaquettes à la semaine 26 : 252 ± 70 × 10⁹/L). La fonction rénale, évaluée par le DFGe, a été améliorée lors du traitement par l'eculizumab. 20 des 24 patients qui avaient besoin d'un traitement par dialyse à l'inclusion ont pu arrêter la dialyse pendant la durée du traitement par l'eculizumab. Le tableau 9 résume les résultats d'efficacité de l'étude C10-004.
Tableau 9 : Résultats d'efficacité de l'étude prospective C10-004 dans le SHU atypique

Paramètre d'efficacité	Étude SHU atypique C10- 004 (N = 41) À 26 semaines
Variation du nombre de plaquettes entre l'inclusion et la 26e semaine (109/L)	111 (-122, 362)
Normalisation hématologique, n (%) Durée médiane de la normalisation hématologique, en semaines (min, max)1	36 (88) 46 (10, 74)
Réponse complète de la MAT, n (%) Durée médiane de la réponse complète de la MAT, en semaines (min, max)1	23 (56) 42 (6, 74)
Absence de signe de MAT, n (%) IC à 95 %	37 (90) 77 ; 97
Nombre d'interventions relatives à la MAT par jour, médiane (min, max) : Avant le traitement par eculizumab Pendant le traitement par eculizumab	0,63 (0, 1,38) 0 (0, 0,58)

¹ Jusqu'à la date du gel des données (4 septembre 2012), avec une période médiane de traitement par l'eculizumab de 50 semaines (intervalle : de 13 à 86 semaines).
Un traitement à plus long terme avec l'eculizumab (médiane de 52 semaines, intervalle de 15 à
126 semaines) a été associé à un taux plus important d'améliorations cliniques significatives chez les patients adultes atteints de SHU atypique. Lors de la poursuite du traitement par l'eculizumab au-delà de 26 semaines, 3 patients supplémentaires (63 % des patients au total) ont obtenu une réponse
complète de la MAT et 4 patients supplémentaires (98 % des patients au total) ont obtenu une normalisation hématologique. Lors de la dernière évaluation, 25 des 41 patients (61 %) avaient obtenu une amélioration du DFGe ≥ 15 mL/min/1,73 m² par rapport à l'inclusion.
Population pédiatrique
Hémoglobinurie paroxystique nocturne
Dans l'étude M07-005, un total de 7 patients pédiatriques atteints d'HPN, avec d'un poids médian de 57,2 kg (entre 48,6 et 69,8 kg) et âgés de 11 à 17 ans (âge médian : 15,6 ans), ont été traités par l'eculizumab.
Le traitement par eculizumab à la posologie recommandée pour la population pédiatrique a été associé à une réduction de l'hémolyse intravasculaire mesurée par les taux sériques de LDH. Une diminution significative ou une élimination du besoin de transfusions sanguines ont aussi été constatées, ainsi qu'une tendance à une amélioration globale de l'état général. L'efficacité du traitement par eculizumab chez les patients pédiatriques atteints d'HPN semble concorder avec celle observée chez les patients adultes atteints d'HPN inclus dans les études pivots (C04-001 et C04-002) (tableaux 4 et
10).
Tableau 10 : Résultats d'efficacité dans la population pédiatrique HPN de l'étude M07-005

		Valeur p
	Moyenne (écart-type)	Test des rangs signés de Wilcoxon	Test t apparié
Variation du taux de LDH à la semaine 12 par rapport à la valeur initiale (U/L)	-771 (914)	0,0156	0,0336
Aire sous la courbe du taux de LDH (ASC LDH) (U/L × jour)	-60 634 (72 916)	0,0156	0,0350
Variation du taux d'hémoglobine libre plasmatique à la semaine 12 par rapport à la valeur initiale (mg/dL)	-10,3 (21,13)	0,2188	0,1232
Variation de la taille du clone érythrocytaire de type III (pourcentage des cellules anormales) par rapport à la valeur initiale	1,80 (358,1)
Variation du score de l'échelle générique du PedsQLTM 4.0 (patients) à la semaine 12 par rapport au score initial	10,5 (6,66)	0,1250	0,0256
Variation du score de l'échelle générique du PedsQLTM 4.0 (parents) à la semaine 12 par rapport au score initial	11,3 (8,5)	0,2500	0,0737
Variation du score de l'échelle multidimensionnelle de fatigue PedsQLTM (patients) à la semaine 12 par rapport au score initial	0,8 (21,39)	0,6250	0,4687
Variation du score de l'échelle multidimensionnelle de fatigue PedsQLTM (parents) à la semaine 12 par rapport au score initial	5,5 (0,71)	0,5000	0,0289

Syndrome hémolytique et urémique atypique
Dans l'étude C09-001r, un total de 15 patients pédiatriques (âgés de 2 mois à 12 ans) ont été traités par l'eculizumab. Quarante-sept pour cent (47 %) des patients avaient une mutation identifiée de facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. La durée médiane entre le diagnostic de SHU atypique et la première dose d'eculizumab était de 14 mois (de < 1 à 110 mois). La durée médiane
entre l'épisode en cours de la MAT et la première dose d'eculizumab était d'1 mois (de < 1 à 16 mois). La durée médiane de traitement par l'eculizumab était de 16 semaines (de 4 à 70 semaines) pour les enfants de moins de 2 ans (n = 5) et de 31 semaines (de 19 à 63 semaines) pour les enfants de 2 ans à moins de 12 ans (n = 10).
Dans l'ensemble, les résultats d'efficacité pour ces patients pédiatriques étaient en accord avec ceux observés chez les patients inclus dans les études pivots C08-002 et C08-003 (Tableau 7). Aucun des patients pédiatriques n'a nécessité une nouvelle dialyse pendant le traitement par l'eculizumab.
Tableau 11 – Résultats d'efficacité dans la population pédiatrique de l'étude C09-001r

Paramètre d'efficacité	< 2 ans (n = 5)	2 à < 12 ans (n = 10)	< 12 ans (n = 15)
Patients ayant une normalisation des plaquettes, n (%)	4 (80)	10 (100)	14 (93)
Réponse complète de la MAT, n (%)	2 (40)	5 (50)	7 (50)
Nombre d'interventions relatives à la MAT par jour, médiane (intervalle) : avant traitement pendant traitement	1 (0, 2) < 1 (0, < 1)	< 1 (0,07, 1,46) 0 (0, < 1)	< 1 (0, 2) 0 (0, < 1)
Patients avec une amélioration du DFGe ≥ 15 mL/min/1,73 m², n (%)	2 (40)	6 (60)	8 (53)

Chez les patients pédiatriques présentant des manifestations récentes et sévères de la MAT avant l'instauration du traitement, l'eculizumab a permis le contrôle de la MAT et une amélioration de la fonction rénale (Tableau 11).
Chez les patients pédiatriques présentant des manifestations prolongées et sévères de la MAT avant l'instauration du traitement, l'eculizumab a permis le contrôle de la MAT. Toutefois, la fonction rénale est restée inchangée en raison de l'atteinte rénale irréversible préalable (Tableau 12).
Tableau 12 : Résultats d'efficacité dans la population pédiatrique de l'étude C09-001r en fonction de la durée des manifestations sévères de la MAT

	Durée des manifestations sévères de la MAT
	< 2 mois N = 10	> 2 mois N = 5
Normalisation des plaquettes, n (%)	9 (90)	5 (100)
Absence de signe de MAT, n (%)	8 (80)	3 (60)
Réponse complète de la MAT, n (%)	7 (70)	0
Amélioration du DFGe ≥ 15 mL/min/1,73 m2, n (%)	7 (70)	0*

* Un patient a présenté une amélioration du DFGe après transplantation rénale.
Au total, 22 enfants et adolescents (âgés de 5 mois à 17 ans) ont reçu un traitement par l'eculizumab dans l'étude C10-003.
Dans l'étude C10-003, les patients inclus devaient avoir un taux de plaquettes au-dessous de la limite inférieure de la normale (LIN), des signes d'hémolyse comme une élévation du taux de LDH sérique au-dessus de la limite supérieure de la normale et un niveau de créatininémie ≥ 97^e percentile par rapport à l'âge sans avoir recours à la dialyse chronique. L'âge médian des patients était de 6,5 ans (entre 5 mois et 17 ans). Les patients inclus dans l'étude SHU atypique C10-003 avaient un taux
d'ADAMTS-13 au-dessus de 5 %. Cinquante pour cent (50 %) des patients avaient une mutation identifiée d'un facteur de régulation du complément ou des auto-anticorps. Un total de 10 patients a reçu une PP ou un EP, ou une transfusion de PFC avant l'instauration du traitement par l'eculizumab. Le tableau 13 résume les principales caractéristiques cliniques et liées à la maladie chez les patients à l'inclusion dans l'étude C10-003.
Tableau 13 : Caractéristiques à l'inclusion des patients pédiatriques et adolescents inclus dans l'étude SHU atypique C10-003

Paramètre	1 mois à < 12 ans (N = 18)	Tous les patients (N = 22)
Délai entre le diagnostic de SHU atypique et la première dose administrée dans l'étude (mois), médiane (min, max)	0,51 (0,03, 58)	0,56 (0,03-191)
Délai entre la manifestation clinique actuelle de la MAT et la première dose administrée dans l'étude (mois), médiane (min, max)	0,23 (0,03, 4)	0,20 (0,03, 4)
Nombre de plaquettes à l'inclusion (× 109/L), médiane (min, max)	110 (19, 146)	91 (19, 146)
Taux de LDH à l'inclusion (U/L), médiane (min, max)	1 510 (282, 7 164)	1 244 (282, 7 164)
DFGe à l'inclusion (mL/min/1,73 m²), médiane (min, max)	22 (10, 105)	22 (10, 105)

Les patients de l'étude C10-003 ont reçu l'eculizumab pendant au minimum 26 semaines. Après la fin de la période initiale de traitement de 26 semaines, la plupart des patients ont choisi de poursuivre le traitement de façon chronique. Une réduction de l'activité de la voie terminale du complément a été observée chez tous les patients après le début du traitement par l'eculizumab. L'eculizumab a réduit les signes de MAT médiée par le complément comme le montre l'augmentation du taux moyen de plaquettes entre l'inclusion et la 26^e semaine. Le taux moyen (± ET) de plaquettes a augmenté de
88 ± 42 × 10⁹/L à l'inclusion à 281 ± 123 × 10⁹/L à 1 semaine ; cet effet a été maintenu sur les
26 semaines (taux moyen (± ET) de plaquettes à la semaine 26 : 293 ± 106 × 10⁹/L). La fonction rénale, évaluée par le DFGe, a été améliorée lors du traitement par l'eculizumab. 9 des 11 patients qui avaient recours à la dialyse à l'inclusion n'en avaient plus besoin au cours du traitement par l'eculizumab à partir du jour 15 de l'étude. Les réponses étaient similaires quel que soit l'âge des patients allant de 5 mois à 17 ans. Dans l'étude C10-003, les réponses au traitement par l'eculizumab étaient similaires chez les patients avec ou sans mutation identifiée des gènes codant pour les protéines régulatrices du complément ou des auto-anticorps dirigés contre le facteur H.
Le tableau 14 résume les résultats d'efficacité de l'étude SHU atypique C10-003.
Tableau 14 : Résultats d'efficacité de l'étude prospective C10-003 dans le SHU atypique

Paramètre d'efficacité	1 mois à < 12 ans (N = 18) À 26 semaines	Tous les patients (N = 22) À 26 semaines
Normalisation hématologique complète, n (%) Durée médiane de la normalisation hématologique complète, semaines (min, max)	14 (78) 35 (13, 78)	18 (82) 35 (13, 78)
Réponse complète de la MAT, n (%) Durée médiane de la réponse complète de la MAT, semaines (min, max)1	11 (61) 40 (13, 78)	14 (64) 37 (13, 78)
Absence de signe de MAT, n (%) IC à 95 %	17 (94) NA	21 (96) 77 ; 99
Paramètre d'efficacité	1 mois à < 12 ans (N = 18) À 26 semaines	Tous les patients (N = 22) À 26 semaines
Nombre d'interventions relatives à la MAT par jour, médiane (min, max) : - avant traitement - pendant le traitement	NA NA	0,4 (0, 1,7) 0 (0, 1,01)
Amélioration du DFGe ≥ 15 mL/min/1,73 m2, n (%)	16 (89)	19 (86)
Modification du DFGe (≥ 15 mL/min/1,73 m2) à la semaine 26, médiane (min, max)	64 (0,146)	58 (0, 146)
Amélioration de l'IRC ≥ 1 stade, n (%)	14/16 (88)	17/20 (85)
Absence de PP, EP ou transfusion de PFC, n (%) Absence de mise sous dialyse, n (%) IC à 95 %	16 (89) 18 (100) NA	20 (91) 22 (100) 85 ; 100

¹ Jusqu'à la date du gel des données (12 octobre 2012), avec une durée médiane de traitement par l'eculizumab de 44 semaines (intervalle de 1 dose à 88 semaines).
Un traitement à plus long terme avec l'eculizumab (médiane de 55 semaines, intervalle de 1 jour à 107 semaines) a été associé à un taux plus important d'améliorations cliniques significatives chez les patients pédiatriques et adolescents atteints de SHU atypique. Lors de la poursuite du traitement par l'eculizumab au-delà de 26 semaines, 1 patient supplémentaire (68 % des patients au total) a obtenu une réponse complète de la MAT et 2 patients supplémentaires (9 % des patients au total) ont obtenu une normalisation hématologique. Lors de la dernière évaluation, 19 des 22 patients (86 %) avaient obtenu une amélioration du DFGe ≥ 15 mL/min/1,73 m² par rapport à l'inclusion. Aucun patient n'a eu besoin d'une nouvelle dialyse sous eculizumab.