Eprex 2000 ui/ml, solution injectable en seringue préremplie

Classe pharmacothérapeutique : Antianémique. Code ATC : B03XA01

Mécanisme d'action

L'érythropoïétine (EPO) est une hormone glycoprotéique produite principalement par le rein en réponse à une hypoxie et constitue le facteur clé de la régulation de la production d'érythrocytes. L'EPO est impliquée dans toutes les phases de l'érythropoïèse, et exerce son principal effet au niveau des précurseurs érythroïdes. Après s'être fixée sur ses récepteurs à la surface des cellules, l'EPO active les voies de transduction du signal qui interfèrent avec l'apoptose et stimule la prolifération des cellules érythroïdes. L'EPO recombinante humaine (époétine alfa), synthétisée par des cellules ovariennes de hamster chinois, a une séquence de 165 acides aminés identique à celle de l'EPO urinaire humaine ; les analyses fonctionnelles ne permettent pas de distinction entre les deux. Le poids moléculaire apparent de l'érythropoïétine est de 32 000 à 40 000 daltons.

L'érythropoïétine est un facteur de croissance qui stimule principalement la production de globules rouges. Les récepteurs de l'érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules malignes.

Effets pharmacodynamiques

Volontaires sains

Après l'administration de doses uniques (doses de 20 000 à 160 000 UI par voie sous-cutanée) d'époétine alfa, une réponse dose-dépendante a été observée sur les marqueurs pharmacodynamiques étudiés, incluant les réticulocytes, les érythrocytes et l'hémoglobine. Un profil défini de concentrations en fonction du temps, avec un pic et un retour aux valeurs initiales, a été observé pour les modifications des réticulocytes exprimées en pourcentage. Un profil moins défini a été observé pour les érythrocytes et l'hémoglobine. De façon générale, tous les marqueurs pharmacodynamiques ont augmenté de manière linéaire avec la dose, la réponse maximale étant obtenue aux doses les plus élevées.

D'autres études pharmacodynamiques ont comparé la posologie de 40 000 UI une fois par semaine versus 150 UI/kg 3 fois par semaine. Malgré des différences dans les profils de concentrations en fonction du temps, la réponse pharmacodynamique (mesurée par les modifications en pourcentage des réticulocytes, de l'hémoglobine et du nombre total d'érythrocytes) a été similaire entre ces schémas de traitement. D'autres études ont comparé la posologie de 40 000 UI d'époétine alfa une fois par semaine à des doses comprises entre 80 000 et 120 000 UI une fois toutes les deux semaines par voie sous-cutanée.

Globalement, d'après les résultats de ces études pharmacodynamiques conduites chez des sujets sains, le schéma posologique à 40 000 UI une fois par semaine semble plus efficace sur la production d'érythrocytes que le schéma à une fois toutes les deux semaines, malgré une similitude observée entre ces deux schémas sur la production de réticulocytes.

Insuffisance rénale chronique

L'époétine alfa a montré stimuler l'érythropoïèse chez les patients IRC anémiques, incluant les patients en pré-dialyse et les patients dialysés. Le premier signe de réponse à l'époétine alfa est une augmentation de la numération des réticulocytes dans les 10 jours, suivie d'une augmentation de la numération érythrocytaire, de l'hémoglobine et de l'hématocrite, généralement dans les 2 à 6 semaines. La réponse de l'hémoglobine varie selon les patients et peut être influencée par les réserves en fer et la présence de pathologies médicales concomitantes.

Anémie induite par la chimiothérapie

L'époétine alfa administrée 3 fois par semaine ou une fois par semaine a montré augmenter l'hémoglobine et diminuer les besoins transfusionnels après le premier mois de traitement chez les patients anémiques atteints d'un cancer et recevant une chimiothérapie.

Dans une étude comparant le schéma posologique de 150 UI/kg, 3 fois par semaine à celui de 40 000 UI une fois par semaine chez des sujets sains et des sujets anémiques atteints d'un cancer, les profils temporels des modifications en pourcentage des réticulocytes, de l'hémoglobine et du nombre total d'érythrocytes ont été similaires entre les deux schémas posologiques, aussi bien chez les sujets sains que chez les sujets anémiques atteints d'un cancer. Les ASC (Aire sous la courbe) des différents paramètres pharmacodynamiques étaient similaires entre le schéma posologique de 150 UI/kg, 3 fois par semaine et celui de 40 000 UI, une fois par semaine chez les sujets sains ainsi que chez les sujets anémiques atteints d'un cancer.

Patients adultes en chirurgie participant à un programme de transfusions autologues différées

L'époétine alfa a montré stimuler la production d'érythrocytes pour augmenter les dons de sang autologue, et limiter la diminution de l'hémoglobine chez les patients adultes devant avoir une intervention chirurgicale majeure programmée pour lesquels il n'est pas attendu que les prélèvements autologues couvrent complètement leurs besoins transfusionnels péri-opératoires. Les effets les plus importants sont observés chez les patients ayant un taux d'hémoglobine bas (≤ 13 g/dL).

Traitement des patients adultes devant avoir une chirurgie orthopédique majeure programmée

Chez les patients devant avoir une chirurgie orthopédique majeure programmée et ayant un taux d'hémoglobine avant traitement > 10 et ≤ 13 g/dL, l'époétine alfa a montré diminuer le risque de transfusions homologues et accélérer la récupération érythroïde (augmentation des taux d'hémoglobine, d'hématocrite et du nombre de réticulocytes).

Efficacité et sécurité clinique

Insuffisance rénale chronique

L'époétine alfa a été étudiée dans des essais cliniques chez des patients adultes IRC anémiques, incluant des patients hémodialysés et des patients en pré-dialyse, pour traiter l'anémie et maintenir l'hématocrite dans l'intervalle de concentration cible allant de 30 à 36 %.

Dans les essais cliniques conduits avec des doses initiales allant de 50 à 150 UI/kg, trois fois par semaine, environ 95 % de l'ensemble des patients ont répondu par une augmentation cliniquement significative de l'hématocrite. Après environ deux mois de traitement, quasiment tous les patients étaient indépendants des transfusions. Une fois le taux cible d'hématocrite atteint, la dose d'entretien a été individualisée pour chaque patient.

Dans les trois plus grands essais cliniques conduits chez les patients adultes dialysés, la dose d'entretien médiane nécessaire pour maintenir le taux d'hématocrite entre 30 et 36 % était d'environ 75 UI/kg administrée 3 fois par semaine.

Dans une étude multicentrique, contrôlée versus placebo, en double aveugle, évaluant la qualité de vie de patients IRC hémodialysés, une amélioration cliniquement et statistiquement significative de l'état de fatigue, des symptômes physiques, des relations sociales et de la dépression (Kidney Disease Questionnaire) a été mise en évidence après 6 mois de traitement chez les patients traités par époétine alfa comparée aux patients sous placebo. Les patients du bras traité par époétine alfa ont également été recrutés dans une étude d'extension en ouvert qui a montré un maintien de l'amélioration de leur qualité de vie pendant 12 mois supplémentaires.

Patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés

Dans les essais cliniques conduits chez des patients IRC non dialysés traités par époétine alfa, la durée moyenne du traitement était presque de cinq mois. Ces patients ont répondu au traitement par époétine alfa d'une manière similaire à celle observée chez les patients dialysés. Les patients IRC non dialysés ont présenté une augmentation dose-dépendante et prolongée de l'hématocrite lorsque l'époétine alfa était administrée soit par voie intraveineuse soit par voie sous-cutanée. Des taux similaires d'augmentation de l'hématocrite ont été observés quelle que soit la voie d'administration de l'époétine alfa. En outre, l'administration de doses d'époétine alfa comprises entre 75 et 150 UI/kg par semaine ont montré maintenir le taux d'hématocrite entre 36 et 38 % pendant une période allant jusqu'à six mois.

Dans deux études au cours desquelles EPREX était administré avec un intervalle prolongé (3 fois par semaine, une fois par semaine, une fois toutes les deux semaines et une fois toutes les 4 semaines), certains patients traités avec des intervalles d'administration prolongés n'ont pas maintenu un taux d'hémoglobine approprié et ont atteint le taux limite d'hémoglobine défini dans le protocole comme critère de sortie d'étude (0 % dans le groupe une fois par semaine, 3,7 % dans le groupe une fois toutes les 2 semaines et 3,3 % dans le groupe une fois toutes les 4 semaines).

Une étude prospective randomisée (CHOIR) a été conduite chez 1 432 patients anémiques en insuffisance rénale chronique qui n'étaient pas dialysés. Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par époétine alfa ciblant un taux d'hémoglobine d'entretien de 13,5 g/dL (supérieur à la concentration d'hémoglobine recommandée) ou de 11,3 g/dL. Un événement cardiovasculaire majeur (décès, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive) est survenu chez 125 (18 %) des 715 patients du bras correspondant à l'hémoglobine élevée, comparativement à 97 (14 %) des 717 patients du bras à l'hémoglobine faible (hazard ratio [HR] 1,3, IC à 95 % : 1,0, 1,7 ; p = 0,03).

Des analyses post-hoc poolées des études cliniques conduites avec les ASE ont été réalisées chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (patients dialysés, non dialysés, diabétiques, non diabétiques). Une tendance vers une augmentation du risque estimé de mortalité de toute cause confondue, d'évènements cardiovasculaires et vasculaires cérébraux, associée à des doses cumulatives élevées d'ASE a été observée, indépendamment du fait que le patient soit ou non dialysé ou diabétique (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Traitement des patients ayant une anémie induite par la chimiothérapie

L'époétine alfa a été étudiée dans des essais cliniques chez des patients adultes, anémiques, atteints d'un cancer avec des tumeurs lymphoïdes et solides, et des patients sous divers traitements chimiothérapeutiques, avec ou sans platine. Dans ces études, il a été montré que l'époétine alfa administrée 3 fois par semaine et une fois par semaine augmente l'hémoglobine et diminue les besoins transfusionnels après le premier mois de traitement chez les patients anémiques traités pour un cancer. Dans certaines études, la phase en double aveugle a été suivie d'une phase en ouvert pendant laquelle tous les patients ont reçu de l'époétine alfa et un maintien de l'effet a été observé.

Les données disponibles suggèrent que les patients ayant des cancers hématologiques et des tumeurs solides répondent de manière équivalente au traitement par époétine alfa, et que les patients avec ou sans une infiltration tumorale de la moelle osseuse répondent de manière équivalente au traitement par époétine alfa. Dans les études conduites avec une chimiothérapie, une intensité comparable de la chimiothérapie dans les bras sous époétine alfa et sous placebo a été démontrée par une aire sous la courbe des neutrophiles en fonction du temps similaire chez les patients traités par époétine alfa et chez les patients traités par placebo, ainsi que par une proportion similaire de patients dont le nombre absolu de neutrophiles a baissé en dessous de 1 000 et 500 cellules/µL dans les bras traités par époétine alfa et placebo.

Dans une étude prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, conduite chez 375 patients anémiques recevant une chimiothérapie sans platine pour diverses hémopathies malignes de type non myéloïdes, il a été observé une diminution significative des conséquences de l'anémie (par exemple : fatigue, baisse d'énergie et réduction de l'activité) mesurées par les instruments et échelles suivantes : Echelle générale d'évaluation fonctionnelle du traitement de l'anémie du cancer FACT-an, échelle de fatigue FACT-an, et échelle analogue linéaire du cancer (CLAS). Deux autres études, randomisées, contrôlées versus placebo, d'effectif plus réduit n'ont pas permis de montrer une amélioration significative des paramètres de qualité de vie sur les échelles EORTC-QLQ-C30 et CLAS respectivement.

La survie et la progression tumorale ont été étudiées dans cinq larges études contrôlées incluant un total de 2833 patients dont quatre étaient des études contrôlées contre placebo en double aveugle et une était une étude ouverte. Les études ont soit recruté des patients qui étaient traités par chimiothérapie (deux études) soit utilisé des populations de patients chez lesquelles les ASE n'étaient pas indiqués : anémie chez des patients atteint d'un cancer ne recevant pas de chimiothérapie, et patients avec des cancers de la tête et du cou recevant une radiothérapie. La concentration d'hémoglobine cible désirée dans deux études était >13 g/dL ; dans les trois autres études elle était comprise entre 12 et 14 g/dL. Dans l'étude ouverte il n'y a pas eu de différence de la survie globale entre les patients traités par l'érythropoïétine recombinante humaine et les groupes contrôles. Dans les quatre études contrôlées contre placebo les rapports de risques pour la survie globale ont été compris entre 1,25 et 2,47 en faveur des groupes contrôles. Ces études ont montré de façon cohérente un excès de mortalité inexpliqué, statistiquement significatif, chez les patients qui avaient une anémie associée à différents types de cancers fréquents qui recevaient une érythropoïétine recombinante humaine par comparaison aux groupes contrôles. Les résultats de survie globale dans les études ne pouvaient pas être expliqués de façon satisfaisante par les différences d'incidence de thromboses et complications associées entre ceux recevant une érythropoïétine recombinante humaine et ceux du groupe contrôle.

Une analyse des données individuelles a également été réalisée sur plus de 13 900 patients atteints d'un cancer (traités par chimio, radio, radio et chimiothérapie ou non traités) participant à 53 études contrôlées conduites avec plusieurs époétines. La méta-analyse des données de survie globale a montré un risque relatif estimé à 1,06 en faveur du groupe contrôle (IC 95 % : 1,00, 1,12 ; 53 études et 13 933 patients) et pour les patients atteints d'un cancer traités par chimiothérapie, le risque relatif pour la survie globale a été de 1,04 (IC 95 % : 0,97, 1,11 ; 38 études et 10 441 patients). Les méta-analyses ont également montré une augmentation significative constante du risque relatif d'évènements thromboemboliques chez les patients atteints d'un cancer recevant une érythropoïétine recombinante humaine (voir rubrique 4.4).

Une étude en ouvert, multicentrique et randomisée a été conduite chez 2098 femmes anémiques atteintes d'un cancer du sein métastatique, en première ou seconde ligne de traitement par une chimiothérapie. Il s'agissait d'une étude de non-infériorité conçue afin d'exclure une augmentation du risque de 15 % de progression tumorale ou de décès chez les patients traités par de l'époétine alfa et des traitements standards en comparaison aux patients recevant des traitements standards seuls. À la date de « cut-off » des données cliniques, la survie sans progression médiane selon l'évaluation de la progression de la maladie par l'investigateur, était de 7,4 mois dans chaque bras (HR 1,09, IC à 95 % : 0,99-1,20) indiquant que l'objectif de l'étude n'était pas atteint. Le nombre de patients ayant reçu des transfusions de culots de globules rouges était significativement moins élevé dans le bras traité par de l'époétine alfa et des traitements standards (5,8 % versus 11,4%) ; cependant, le nombre de patients ayant présenté des évènements thrombotiques vasculaires était significativement plus élevé dans le bras traité par de l'époétine alpha et des traitements standards (2,8 % versus 1,4 %). Lors de l'analyse finale, 1 653 décès ont été rapportés. La survie globale médiane dans le bras associant époétine alfa à des traitements standards était de 17,8 mois contre 18,0 mois dans le bras recevant des traitements standards seuls (HR 1,07, IC à 95 % : 0,97-1,18). Le délai jusqu'à progression (time to progression, TTP) médian, en fonction de la progression de la maladie (PM) telle que déterminée par l'investigateur, était de 7,5 mois dans le bras traité par de l'époétine alfa et des traitements standards et de 7,5 mois dans le bras recevant des traitements standards (HR 1,099, IC à 95 % : 0,998-1,210). Le TTP médian, en fonction de la PM telle que déterminée par le comité d'examen indépendant (Independent Review Committee, IRC), était de 8,0 mois dans le bras associant époétine alfa à des traitements standards et de 8,3 mois dans le bras recevant des traitements standards (HR 1,033, IC à 95 % : 0,924-1,156).

Programme de transfusions autologues différées

L'effet de l'époétine alfa pour faciliter les dons de sang autologues chez les patients ayant un taux d'hématocrite faible (≤ 39 % en l'absence d'une anémie sous-jacente due à une carence martiale) et devant avoir une intervention chirurgicale orthopédique majeure a été évalué dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 204 patients et une étude en simple aveugle, contrôlée versus placebo chez 55 patients.

Dans l'étude en double aveugle, les patients étaient traités par voie intraveineuse par de l'époétine alfa à la dose de 600 UI/kg ou par un placebo une fois par jour tous les 3 à 4 jours pendant 3 semaines (total de 6 doses). En moyenne, les patients traités par époétine alfa ont été en mesure d'effectuer significativement plus de dons de sang (4,5 unités) comparativement aux patients sous placebo (3,0 unités).

Dans l'étude en simple aveugle, les patients ont été traités par voie intraveineuse par de l'époétine alfa à la dose de 300 UI/kg ou 600 UI/kg ou par un placebo une fois par jour tous les 3 à 4 jours pendant 3 semaines (total de 6 doses). Les patients traités par de l'époétine alfa ont également été en mesure d'effectuer significativement plus de dons de sang (époétine alfa 300 UI/kg = 4,4 unités ; époétine alfa 600 UI/kg = 4,7 unités) comparativement aux patients sous placebo (2,9 unités).

Le traitement par époétine alfa a diminué de 50 % le risque d'exposition à des transfusions de sang homologue comparativement aux patients ne recevant pas d'époétine alfa.

Intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée

L'effet de l'époétine alfa (300 UI/kg ou 100 UI/kg) sur l'exposition aux transfusions de sang homologue a été évalué dans un essai clinique en double aveugle, contrôlé versus placebo chez des patients adultes non carencés en fer devant avoir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée de la hanche ou du genou. L'époétine alfa a été administrée par voie sous-cutanée pendant 10 jours avant l'intervention chirurgicale, le jour de la chirurgie et pendant quatre jours après l'intervention chirurgicale. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur taux initial d'hémoglobine (≤ 10 g/dL, > 10 à ≤ 13 g/dL et > 13 g/dL).

L'époétine alfa à la dose de 300 UI/kg a significativement réduit le risque de transfusions de sang homologue chez les patients ayant un taux d'hémoglobine avant traitement compris entre > 10 et ≤ 13g/dL. 16% des patients sous époétine alfa à la dose de 300 UI/kg, 23 % des patients sous époétine alfa à la dose de 100 UI/kg et 45 % des patients sous placebo ont eu besoin d'une transfusion.

Un essai en ouvert, à groupes parallèles, conduit chez des sujets adultes non carencés en fer ayant un taux d'hémoglobine avant traitement compris entre ≥ 10 et ≤ 13 g/dL et devant avoir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée de la hanche ou du genou, a comparé le traitement par époétine alfa à la dose de 300 UI/kg administrée par voie sous-cutanée quotidiennement pendant 10 jours avant l'intervention chirurgicale, le jour de la chirurgie et pendant quatre jours après l'intervention, au traitement par époétine alfa à la dose de 600 UI/kg administrée par voie sous-cutanée une fois par semaine pendant 3 semaines avant l'intervention chirurgicale et le jour de la chirurgie.

De la période avant le traitement à la période avant la chirurgie, l'augmentation moyenne du taux d'hémoglobine dans le bras recevant l'époétine alfa à la dose de 600 UI/kg par semaine (1,44 g/dL) était deux fois plus élevée que celle observée dans le bras à la dose de 300 UI/kg par jour (0,73 g/dL). Les taux moyens d'hémoglobine étaient similaires pour les deux bras de traitement pendant toute la période post-opératoire.

La réponse érythropoïétique observée dans les deux bras de traitement a abouti à des taux similaires de transfusion (16 % dans le bras sous 600 UI/kg par semaine et 20 % dans le bras sous 300 UI/kg par jour).

Traitement des patients adultes atteints de SMD à risque faible ou intermédiaire 1

Une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a évalué l'efficacité et la sécurité de l'époétine alfa chez les sujets adultes anémiques atteint d'un SMD de risque faible ou intermédiaire 1

Les sujets ont été classés en fonction du taux d'érythropoïétine (EPO) sérique et du statut transfusionnel avant l'inclusion. Les principales caractéristiques de référence pour le palier < 200 mU/mL sont présentées dans le tableau ci-dessous.

<table> <tbody><tr> <td colspan="3"> Caractérstiques initiales des sujets avec un taux d'EPO sérique &lt; 200mU/mL à l'inclusion </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> </td> <td colspan="2"> Randomisé </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Epoétine alfa </td> <td> Placebo </td> </tr> <tr> <td> Total (N) </td> <td> 85 </td> <td> 45 </td> </tr> <tr> <td> Taux d'EPO sérique &lt; 200 mU/mL (N) </td> <td> 71 </td> <td> 39 </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Hemoglobine (g/L) </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> N </td> <td> 71 </td> <td> 39 </td> </tr> <tr> <td> Moyenne </td> <td> 92,1 (8,57) </td> <td> 92,1 (8,51) </td> </tr> <tr> <td> Médiane </td> <td> 94,0 </td> <td> 96,0 </td> </tr> <tr> <td> Intervalle </td> <td> (71, 109) </td> <td> (69, 105) </td> </tr> <tr> <td> Moyenne (IC à 95%) </td> <td> (90,1 ; 94.1) </td> <td> (89,3 ; 94.9) </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Transfusions antérieures </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> N </td> <td> 71 </td> <td> 39 </td> </tr> <tr> <td> Oui </td> <td> 31 (43,7 %) </td> <td> 17 (43,6 %) </td> </tr> <tr> <td> ≤ 2 unités CGR </td> <td> 16 (51,6 %) </td> <td> 9 (52,9 %) </td> </tr> <tr> <td> &gt; 2 et ≤ 4 unités CGR </td> <td> 14 (45,2 %) </td> <td> 8 (47,1 %) </td> </tr> <tr> <td> &gt; 4 unités CGR </td> <td> 1 ( 3,2 %) </td> <td> 0 </td> </tr> <tr> <td> Non </td> <td> 40 (56,3 %) </td> <td> 22 (56,4 %) </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td colspan="3"> Le taux d'EPO sérique n'était pas disponible pour 1 sujet. Dans le palier ≥ 200 mU/mL il y avait respectivement 13 sujets dans le groupe époétine alfa et 6 sujets dans le groupe placebo. </td> </tr> </tbody></table>

La réponse érythroïde a été définie selon les critères de l'International Working Group (IWG) de 2006 comme une augmentation de l'hémoglobine ≥ 1,5 g/dL par rapport à l'état initial ou une réduction des unités CGR transfusées, en nombre absolu, d'au moins 4 unités toutes les 8 semaines par rapport aux 8 semaines précédant l'état initial, et une durée de réponse d'au moins 8 semaines.

Une réponse érythroïde au cours des 24 premières semaines de l'étude a été démontrée pour 27/85 (31,8 %) sujets du groupe recevant l'époétine alfa comparativement à 2/45 (4,4 %) sujets du groupe placebo (p < 0,001). Tous les sujets qui ont répondu étaient dans le groupe présentant un taux d'EPO sérique < 200 mU/mL au moment de l'inclusion. Dans ce groupe, 20/40 (50 %) sujets sans transfusions préalables ont montré une réponse érythroïde au cours des 24 premières semaines, comparativement à 7/31 (22,6 %) sujets ayant reçu des transfusions antérieures (deux sujets ayant reçu une transfusion antérieure ont atteint l'objectif principal basé sur la réduction du nombre d'unités CGR transfusées, en nombre absolu, d'au moins 4 unités toutes les 8 semaines par rapport aux 8 semaines précédant l'état initial).

Le délai médian entre l'état initial et la première transfusion était statistiquement plus long dans le groupe époétine alfa comparé au groupe placebo (49 vs 37 jours, p = 0,046). Après 4 semaines de traitement, le délai avant première transfusion était encore plus augmenté dans le groupe de l'époétine alfa (142 vs 50 jours, p = 0,007). Le pourcentage de sujets transfusés dans le groupe recevant l'epoetin alfa est passé de 51,8 % dans les 8 semaines précédant l'état initial à 24,7 % entre les semaines 16 et 24, comparativement au groupe placebo qui a connu une augmentation du taux de transfusion de 48,9 % à 54,1 % sur les mêmes périodes.

Population pédiatrique

Insuffisance rénale chronique

L'époétine alfa a été évaluée dans une étude clinique de recherche de doses en ouvert, non randomisée, d'une durée de 52 semaines, chez des patients pédiatriques IRC en hémodialyse. L'âge médian des patients recrutés dans l'étude était de 11,6 ans (intervalle de 0,5 à 20,1 ans).

L'époétine alfa a été administrée à une dose de 75 UI/kg/semaine par voie intraveineuse fractionnées en 2 ou 3 doses, après la dialyse, avec une augmentation de 75 UI/kg/semaine à intervalles de 4 semaines (jusqu'à un maximum de 300 UI/kg/semaine), pour atteindre une augmentation de l'hémoglobine d'1 g/dL/mois. L'intervalle de concentrations d'hémoglobine désiré était de 9,6 à 11,2 g/dL. 81 % des patients ont atteint la concentration cible d'hémoglobine. Le délai médian pour atteindre cette cible était de 11 semaines et la dose médiane au taux cible était de 150 UI/kg/semaine. Parmi les patients ayant atteint le taux cible, 90 % recevaient le traitement 3 fois par semaine.

Après 52 semaines, 57 % des patients restaient dans l'étude et recevaient une dose médiane de 200 UI/kg/semaine.

Les données cliniques concernant l'administration chez les enfants par voie sous-cutanée sont limitées. Dans 5 études non contrôlées, en ouvert, de faible effectif (nombre de patients allant de 9 à 22, total N = 72), l'époétine alfa a été administrée par voie sous-cutanée chez des enfants à des posologies initiales comprises entre 100 UI/kg/semaine et 150 UI/kg/semaine, avec la possibilité d'augmenter la posologie jusqu'à 300 UI/kg/semaine. Dans ces études, la plupart des patients étaient en prédialyse (N = 44), 27 patients étaient en dialyse péritonéale et 2 patients étaient en hémodialyse. L'âge des patients allait de 4 mois à 17 ans. De façon générale, ces études ont des limites méthodologiques mais le traitement a été associé à une tendance positive au regard des taux d'hémoglobine plus élevés. Aucun effet indésirable inattendu n'a été signalé (voir rubrique 4.2).

Anémie induite par la chimiothérapie

L'époétine alfa à la dose de 600 UI/kg (administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée, une fois par semaine) a été évaluée chez des enfants anémiés recevant une chimiothérapie myélosuppressive pour le traitement de diverses tumeurs non-myéloïdes infantiles dans une étude randomisée, en double-aveugle, contre placebo de 16 semaines et dans une étude randomisée, contrôlée, en ouvert, de 20 semaines.

Dans l'étude de 16 semaines (n = 222), aucun effet statistiquement significatif n'a été observé concernant les scores du PedsQL Inventory (« Paediatric Quality of Life Inventory») ou du PedsQL Cancer Module, déclarés par le patient ou par le parent, chez les patients traités par époétine alfa en comparaison au groupe ayant reçu le placebo (critère d'efficacité principal). De plus, aucune différence statistique n'a été observée pour la proportion de patients ayant nécessité des transfusions de concentrés de globules rouges entre le groupe époétine alfa et le groupe placebo.

Dans l'étude de 20 semaines (n = 225), aucune différence significative n'a été observée pour le critère d'efficacité principal, c'est-à-dire, pour la proportion de patients qui ont nécessité une transfusion de globules rouges après le jour 28 (62 % des patients traités par époétine alfa versus 69 % des patients traités par le traitement standard).