Eporatio 20 000 ui/1 ml, solution injectable en seringue préremplie
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable
Voies d'administration
Voie intraveineuse, Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par l'époétine thêta doit être initié sous la surveillance de médecins ayant l'expérience de la prise en charge des patients présentant les indications ci-dessus.
<i>Posologie </i>
<i>Traitement de l'anémie symptomatique associée à l'insuffisance rénale chronique. </i>
Les symptômes et les séquelles de l'anémie pouvant varier avec l'âge, le sexe et la gravité globale de la maladie, une évaluation au cas par cas de l'évolution clinique et de l'état du patient par un médecin est nécessaire. L'époétine thêta doit être administré par voie sous-cutanée ou intraveineuse pour atteindre un taux d'hémoglobine inférieur ou égal à 12 g/dL (7,45 mmol/L).
En raison de la variabilité intra-patient, le taux d'hémoglobine observé peut parfois être supérieur ou inférieur à celui souhaité chez un patient donné. La variabilité du taux d'hémoglobine doit être prise en charge par une adaptation posologique destinée à maintenir le taux d'hémoglobine cible, compris entre 10 g/dL (6,21 mmol/L) et 12 g/dL (7,45 mmol/L). Un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dL (7,45 mmol/L) doit être évité sur une période prolongée; les recommandations relatives à l'adaptation posologique appropriée lorsque le taux d'hémoglobine observé est supérieur à 12 g/dL (7,45 mmol/L) sont décrites ci-dessous.
Toute augmentation du taux d'hémoglobine de plus de 2 g/dL (1,24 mmol/L) sur une période de quatre semaines doit être évitée. Si l'augmentation du taux d'hémoglobine est supérieure à 2 g/dL (1,24 mmol/L) en 4 semaines ou si le taux d'hémoglobine dépasse 12 g/dL (7,45 mmol/L), la dose doit être réduite de 25 à 50%. Il est recommandé de surveiller le taux d'hémoglobine toutes les deux semaines jusqu'à la stabilisation des taux, puis périodiquement ensuite. Si le taux d'hémoglobine continue d'augmenter, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que le taux d'hémoglobine redescende, puis le traitement doit être repris à une dose réduite d'environ 25% par rapport à la dose précédemment administrée.
En présence d'une hypertension ou de pathologies cardiovasculaires, vasculaires cérébrales, ou vasculaires périphériques préexistantes, l'augmentation de l'hémoglobine ainsi que la valeur de l'hémoglobine à atteindre doivent être déterminées individuellement selon le tableau clinique.
Le traitement par l'époétine thêta est divisé en deux phases.
Phase de correction
Administration sous-cutanée : La posologie initiale est de 20 UI/kg de poids corporel 3 fois par semaine. La dose peut être augmentée après 4 semaines à 40 UI/kg, 3 fois par semaine, si l'augmentation du taux d'hémoglobine n'est pas satisfaisante (< 1 g/dL [0,62 mmol/L] au bout de 4 semaines). Des augmentations supplémentaires de 25% de la dose précédente peuvent être envisagées tous les mois jusqu'à l'obtention de la valeur ciblée d'hémoglobine.
Administration intraveineuse : La posologie initiale est de 40 UI/kg de poids corporel 3 fois par semaine. La dose peut être augmentée après 4 semaines à 80 UI/kg, 3 fois par semaine, et, par de nouvelles augmentations de 25% de la dose précédente à un mois d'intervalle, si nécessaire.
Pour les deux voies d'administration, la dose maximale ne doit pas dépasser 700 UI/kg de poids corporel par semaine.
Phase d'entretien
La posologie doit être adaptée pour maintenir, si nécessaire, le taux individuel cible d'hémoglobine entre 10 g/dL (6,21 mmol/L) et 12 g/dL (7,45 mmol/L), avec un taux maximum de 12 g/dL (7,45 mmol/L). Si une adaptation de la posologie est nécessaire pour maintenir le taux d'hémoglobine désiré, il est recommandé d'effectuer des adaptations posologiques par paliers d'environ 25% de la dose.
Administration sous-cutanée : La dose hebdomadaire peut être administrée en une injection par semaine ou en 3 injections par semaine.
Administration intraveineuse : Les patients stables avec une administration trois fois par semaine peuvent passer à une fréquence de deux fois par semaine.
Si la fréquence d'administration est modifiée, le taux d'hémoglobine doit être étroitement surveillé et des adaptations posologiques peuvent être nécessaires.
La dose maximale ne doit pas excéder 700 UI/kg de poids corporel par semaine.
Si l'époétine thêta est substituée à une autre époétine, le taux d'hémoglobine doit être étroitement surveillé et la même voie d'administration doit être utilisée.
Les patients doivent être étroitement surveillés afin de s'assurer qu'ils reçoivent la dose efficace approuvée la plus faible d'époétine thêta permettant de maîtriser de façon appropriée les symptômes de l'anémie tout en maintenant le taux d'hémoglobine à un niveau inférieur ou égal à 12 g/dL (7,45 mmol/L).
La prudence s'impose en cas d'escalade de dose d'époétine thêta chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique. Chez les patients présentant une réponse faible à l'époétine thêta en matière d'hémoglobinémie, d'autres facteurs expliquant la faible réponse devront être envisagés (voir rubriques 4.4 et 5.1).
<i>Anémie symptomatique associée aux chimiothérapies administrées dans le cadre de cancers non </i><i>myéloïdes. </i>
L'époétine thêta doit être administrée par voie sous-cutanée chez les patients anémiques (par exemple, taux d'hémoglobine ≤ 10 g/dL [6,21 mmol/L]). Les symptômes et séquelles de l'anémie peuvent varier avec l'âge, le sexe et la gravité globale de la maladie ; une évaluation soigneuse de l'évolution clinique et de l'état général du patient par un médecin est nécessaire.
En raison de la variabilité intra-patient, le taux d'hémoglobine observé peut parfois être supérieur ou inférieur à celui souhaité chez un patient donné. La variabilité du taux d'hémoglobine doit être prise en charge par une adaptation posologique destinée à maintenir le taux d'hémoglobine cible, compris entre 10 g/dL (6,21 mmol/L) et 12 g/dL (7,45 mmol/L). Un taux d'hémoglobine supérieur à 12 g/dL (7,45 mmol/L) doit être évité; les recommandations relatives à l'adaptation posologique appropriée lorsque le taux d'hémoglobine observé est supérieur à 12 g/dL (7,45 mmol/L) sont décrites ci-dessous.
La dose initiale recommandée est de 20 000 UI, indépendamment du poids corporel, administrée une fois par semaine. Si, au bout de 4 semaines de traitement, le taux d'hémoglobine a augmenté d'au moins 1 g/dL (0,62 mmol/L), la dose en cours doit être maintenue. Si le taux d'hémoglobine n'a pas augmenté d'au moins 1 g/dL (0,62 mmol/L), il convient d'envisager de doubler la dose à 40 000 UI par semaine. Si, au bout de 4 semaines supplémentaires de traitement, l'augmentation du taux d'hémoglobine reste insuffisante, une augmentation de la dose à 60 000 UI par semaine doit être envisagée.
La dose maximale ne doit pas dépasser 60 000 UI par semaine.
Si, au bout de 12 semaines de traitement, le taux d'hémoglobine n'a pas augmenté d'au moins 1 g/dL (0,62 mmol/L), une réponse est improbable et le traitement doit être arrêté.
Si la concentration d'hémoglobine augmente de plus de 2 g/dL (1,24 mmol/L) en 4 semaines ou si le taux d'hémoglobine dépasse 12 g/dL (7,45 mmol/L), la dose doit être réduite de 25 à 50%. Le traitement par l'époétine thêta doit être suspendu temporairement si le taux d'hémoglobine dépasse 13 g/dL (8,07 mmol/L). Le traitement doit être réinstauré à une dose inférieure d'environ 25% de la dose antérieure dès que le taux d'hémoglobine devient inférieur ou égal à 12 g/dL (7,45 mmol/L).
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à 4 semaines après la fin de la chimiothérapie.
Les patients doivent être étroitement surveillés pour s'assurer qu'ils reçoivent la dose approuvée la plus faible d'époétine thêta permettant de maîtriser de façon appropriée les symptômes de l'anémie.
<i>Populations particulières </i>
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité d'Eporatio chez les enfants et les adolescents jusqu'à l'âge de 17 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<i>Mode d'administration </i>
La solution peut être administrée par voie sous-cutanée ou intraveineuse. La voie sous-cutanée est préférable chez les patients non hémodialysés, pour préserver les veines périphériques. Si l'époétine thêta est substituée à une autre époétine, la même voie d'administration doit être utilisée. Chez les patients cancéreux atteints de tumeurs malignes non myéloïdes et traités par chimiothérapie, l'époétine thêta doit être administrée uniquement par voie sous-cutanée.
L'injection sous-cutanée d'époétine thêta peut être effectuée dans l'abdomen, le bras ou la cuisse.
Pour éviter toute gêne sur les sites d'injection, il est conseillé de permuter les sites à chaque injection et d'injecter le produit lentement.
Pour les instructions concernant la manipulation du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Contre-indications
Hypertension artérielle non contrôlée
Syndrome de Lyell
Syndrome de Stevens-Johnson
Source : ANSM
Fertilité, grossesse et allaitement
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de l'époétine thêta chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal avec d'autres époétines n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs sur la reproduction (voir rubrique 5.3.). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'Eporatio pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si l'époétine thêta/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel mais les données ne montrent pas d'absorption ou d'activité pharmacologique de l'érythropoïétine chez le nouveau-né allaité. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Eporatio en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
L'érythropoïétine humaine est une hormone glycoprotéique endogène qui constitue le principal régulateur de l'érythropoïèse, par l'intermédiaire d'une interaction spécifique avec le récepteur d'érythropoïétine sur les cellules progénitrices érythroïdes de la moelle osseuse. Elle agit comme un facteur de stimulation de la mitose et une hormone de différenciation. La production de l'érythropoïétine est principalement assurée et régulée par les reins en réponse à l'oxygénation tissulaire. Elle est insuffisante chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique et constitue leur principale cause d'anémie. Chez les patients cancéreux sous chimiothérapie, l'étiologie de l'anémie est multifactorielle. Chez ces patients, le déficit en érythropoïétine et la diminution de la réponse des cellules progénitrices érythroïdes à l'érythropoïétine endogène contribuent significativement à l'anémie.
L'époétine thêta a une séquence d'acides aminés identique à celle de l'érythropoïétine humaine endogène et une composition en hydrates de carbone (glycosylation) similaire.
Efficacité préclinique
L'efficacité biologique de l'époétine thêta a été démontrée dans divers modèles animaux in vivo (souris, rat, chien), après administration intraveineuse et sous-cutanée. Après administration d'époétine thêta, une augmentation du nombre d'hématies, de l'hémoglobine et des réticulocytes est observée.
Efficacité et sécurité cliniques
Anémie symptomatique associée à l'insuffisance rénale chronique
Les données des études réalisées pendant la phase de correction chez 284 patients en insuffisance rénale chronique montrent que les taux de réponse de l'hémoglobinémie (réponse définie comme une
hémoglobinémie supérieure à 11 g/dL lors de deux mesures consécutives) des patients du groupe époétine thêta (respectivement 88,4% et 89,4% dans les études effectuées chez les patients sous dialyse et non encore sous dialyse) étaient comparables à ceux de l'époétine bêta (respectivement 86,2% et 81,0%). Le délai médian avant la réponse était comparable dans les groupes de traitement, avec un délai à 56 jours chez les patients hémodialysés et 49 jours chez les patients non encore sous dialyse.
Deux études contrôlées randomisées ont été réalisées chez 270 patients hémodialysés et 288 patients non encore sous dialyse, recevant un traitement stable par époétine bêta. Les patients ont été randomisés pour poursuivre leur traitement en cours ou passer à l'époétine thêta (à la même dose que l'époétine bêta) pour le maintien de leur hémoglobinémie. Pendant la période d'évaluation (semaines 15 à 26), l'hémoglobinémie moyenne et médiane mesurées chez les patients ayant reçu l'époétine thêta ont été pratiquement identiques à l'hémoglobinémie initiale. Dans ces deux études, 180 patients hémodialysés et 193 patients non encore sous dialyse sont passés d'un traitement d'entretien par époétine bêta à un traitement d'entretien par époétine thêta pendant six mois, au terme desquels leur hémoglobinémie est restée stable et le profil de tolérance a été comparable à celui de l'époétine bêta. Dans les études cliniques, les patients non encore sous dialyse (administration sous-cutanée) ont arrêté plus fréquemment l'étude que les patients hémodialysés (administration intraveineuse) qui devaient terminer l'étude avant de démarrer la dialyse.
Dans deux études à long terme, l'efficacité de l'époétine thêta a été évaluée chez 124 patients hémodialysés et 289 patients non encore sous dialyse. Les taux d'hémoglobine sont restés dans la plage cible et l'époétine thêta a été bien tolérée pendant une période atteignant 15 mois.
Dans les études cliniques, des patients pré-dialysés ont été traités une fois par semaine par l'époétine thêta : 174 patients dans l'étude de phase d'entretien et 111 patients dans l'étude à long terme.
Des analyses post-hoc groupées des études cliniques sur les époétines ont été réalisées chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (dialysés, non dialysés, diabétiques et non diabétiques). Il a été observé que le plus souvent, les estimations du risque de mortalité toutes causes confondues et d'événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires associées à des doses cumulées d'époétine plus élevées étaient accrues, indépendamment du statut vis-à-vis du diabète ou de la dialyse (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Anémie symptomatique associée aux chimiothérapies administrées dans le cadre de cancers non myéloïdes.
Deux études prospectives, randomisées, menées en double insu et contrôlées contre placebo, ont inclus 409 patients cancéreux sous chimiothérapie. La première étude a été réalisée chez 186 patients anémiques souffrant de cancers non myéloïdes (55 % atteints de cancers hématologiques et 45 % ayant des tumeurs solides) recevant une chimiothérapie non à base de platine. La deuxième étude a été menée chez 223 patients présentant différentes tumeurs solides et recevant une chimiothérapie à base de platine. Dans les deux études, le traitement par époétine thêta a permis d'obtenir une réponse significative (p < 0,001), définie comme une augmentation de l'hémoglobinémie ≥ 2 g/dL sans transfusion, et une diminution significative des besoins transfusionnels (p < 0,05) par rapport au placebo.
Effets sur la progression tumorale
L'érythropoïétine est un facteur de croissance qui stimule essentiellement la production des érythrocytes. Des récepteurs à l'érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules tumorales.
La survie et la progression tumorale ont été évaluées dans cinq grandes études contrôlées impliquant 2833 patients au total. Parmi ces études quatre étaient en double aveugle contrôlées versus placebo et une étude était en ouvert. Deux de ces études ont recruté des patients traités par chimiothérapie. Le taux d'hémoglobine cible était >13 g/dL dans deux des études, et de 12 à 14 g/dL dans les trois autres études. Dans l'étude en ouvert, il n'y a pas eu de différence sur la survie globale entre les patients traités avec l'érythropoïétine humaine recombinante et le groupe contrôle. Dans les quatre études
contrôlées versus placebo, le risque relatif pour la survie globale était compris entre 1,25 et 2,47 en faveur du groupe contrôle. Ces études ont montré une surmortalité inexpliquée, statistiquement significative par rapport au groupe contrôle chez les patients ayant une anémie associée à différents cancers fréquents et traités par une érythropoïétine humaine recombinante. Le résultat sur la survie globale dans ces études n'a pas pu être expliqué de façon satisfaisante par les différences d'incidence des thromboses et autres complications liées entre les patients ayant reçu une érythropoïétine humaine recombinante et ceux du groupe contrôle.
Les données issues de trois études cliniques contrôlées contre placebo effectuées chez 586 patients cancéreux anémiques n'ont pas montré d'effet négatif de l'époétine thêta sur la survie. Pendant ces études, la mortalité a été plus faible dans le groupe sous époétine thêta (6,9 %) comparativement au groupe sous placebo (10,3 %).
Une revue systématique a été réalisée impliquant plus de 9000 patients cancéreux ayant participé à 57 essais cliniques. Une méta-analyse des données de la survie globale a généré un risque relatif estimé de 1,08 en faveur du groupe contrôle (IC 95 % : 0,99 - 1,18 ; 42 études et 8167 patients). Une augmentation du risque relatif d'événements thromboemboliques (RR 1,67, IC 95 % : 1,35 - 2,06, 35 études et 6769 patients) a été observée chez les patients traités par une érythropoïétine humaine recombinante. Par conséquent, de nombreuses données semblent suggérer l'existence d'un risque significatif lié à l'administration d'érythropoïétine humaine recombinante chez les patients cancéreux. Toutefois, il n'est actuellement pas possible d'établir l'importance de ce risque en cas d'administration d'érythropoïétine humaine recombinante chez les patients cancéreux sous chimiothérapie pour atteindre des taux d'hémoglobine inférieurs à 13 g/dl, en raison du trop faible nombre de patients ayant ces caractéristiques dans les données analysées.
Une analyse des données individuelles a également été réalisée sur plus de 13 900 patients cancéreux (sous chimiothérapie, radiothérapie, chimio-radiothérapie ou non traités) participant à 53 essais cliniques contrôlés portant sur plusieurs époétines. La méta-analyse des données de survie globale a donné un rapport de risque estimé ponctuellement à 1,06 en faveur des sujets témoins (IC 95 % : 1,00–1,12 ; 53 essais et 13 933 patients) et, chez les patients cancéreux sous chimiothérapie, le rapport de risque de la survie globale a été de 1,04 (IC 95 % : 0,97–1,11 ; 38 essais et 10 441 patients). Les méta-analyses indiquent également de façon cohérente un risque relatif significativement accru d'accident thromboembolique chez les patients cancéreux recevant une érythropoïétine humaine recombinante (voir rubrique 4.4).
Source : EMA
Effets indésirables
arthralgie
crise hypertensive
céphalée
hypertension
réaction cutanée
thrombose au site d'injection
état pseudogrippal
Source : ANSM
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Source : BDPM
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