Entyvio 300 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre pour solution à diluer pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être instauré et supervisé par des professionnels de santé, expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la rectocolite hémorragique, la maladie de Crohn ou la pochite (voir rubrique 4.4). La notice doit être fournie aux patients.
Posologie
<i>Rectocolite hémorragique </i>
Le schéma posologique recommandé pour le vedolizumab par voie intraveineuse est de 300 mg administrés par perfusion intraveineuse à 0, 2 et 6 semaines, puis toutes les 8 semaines.
Le traitement devra être interrompu si aucun bénéfice thérapeutique n'est observé à la 10<sup>ème </sup>semaine (voir rubrique 5.1).
Les patients présentant une diminution de leur réponse au traitement peuvent bénéficier d'une augmentation de la fréquence d'administration en passant à 300 mg de vedolizumab par voie intraveineuse toutes les 4 semaines.
Chez les patients ayant répondu au traitement par vedolizumab, les corticostéroïdes peuvent être réduits et/ou arrêtés, conformément aux normes de soins standards.
<i>Réadministration du traitement </i>
Si le traitement est interrompu et qu'il est nécessaire de le reprendre avec du vedolizumab par voie intraveineuse, une administration toutes les 4 semaines peut être envisagée (voir rubrique 5.1). La période d'interruption du traitement dans les essais cliniques s'est prolongée jusqu'à 1 an. Une efficacité a été obtenue lors de la réadministration du vedolizumab, sans augmentation manifeste des effets indésirables ou des réactions liées à la perfusion (voir rubrique 4.8).
<i>Maladie de Crohn </i>
Le schéma posologique recommandé pour le vedolizumab par voie intraveineuse est de 300 mg administrés par perfusion intraveineuse à 0, 2 et 6 semaines, puis toutes les 8 semaines.
Les patients atteints de maladie de Crohn chez lesquels aucune réponse n'a été observée peuvent bénéficier d'une administration de vedolizumab par voie intraveineuse à la 10<sup>ème </sup>semaine (voir rubrique 4.4). À partir de la 14<sup>ème </sup>semaine, le traitement devra être poursuivi toutes les 8 semaines chez les patients répondeurs. Le traitement devra être interrompu si aucun bénéfice thérapeutique n'est observé à la 14<sup>ème </sup>semaine (voir rubrique 5.1).
Certains patients présentant une diminution de leur réponse au traitement peuvent bénéficier d'une augmentation de la fréquence d'administration en passant à 300 mg de vedolizumab par voie intraveineuse toutes les 4 semaines.
Chez les patients ayant répondu au traitement par vedolizumab, les corticostéroïdes peuvent être réduits et/ou arrêtés, conformément aux normes de soins standards.
<i>Réadministration du traitement </i>
Si le traitement est interrompu et qu'il est nécessaire de le reprendre avec du vedolizumab par voie intraveineuse, une administration toutes les 4 semaines peut être envisagée (voir rubrique 5.1). La période d'interruption du traitement dans les essais cliniques s'est prolongée jusqu'à 1 an. Une efficacité a été obtenue lors de la réadministration du vedolizumab, sans augmentation manifeste des effets indésirables ou des réactions liées à la perfusion (voir rubrique 4.8).
<i>Pochite </i>
Le schéma posologique recommandé pour le vedolizumab par voie intraveineuse est de 300 mg administrés par perfusion intraveineuse à 0, 2 et 6 semaines, puis toutes les 8 semaines.
Le traitement par vedolizumab doit être instauré en parallèle d'une antibiothérapie de référence (par exemple ciprofloxacine pendant quatre semaines) (voir rubrique 5.1).
L'arrêt du traitement doit être envisagé en l'absence de bénéfice thérapeutique après 14 semaines de traitement par vedolizumab.
<i>Réadministration du traitement </i>
Il n'y a pas de données concernant la réadministration du traitement chez les patients atteints de pochite.
Populations particulières
<i>Patients âgés </i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. Les analyses pharmacocinétiques de population n'ont fait apparaître aucun effet de l'âge (voir rubrique 5.2).
<i>Patients insuffisants rénaux ou hépatiques </i>
Le vedolizumab n'a pas été étudié chez ces patients. Aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité du vedolizumab chez les enfants âgés de 0 à 17 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Entyvio 300 mg poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion est destiné à un usage intraveineux uniquement. Il doit être reconstitué puis dilué avant d'être administré par voie intraveineuse.
Entyvio 300 mg poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion est administré en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes. Une surveillance des patients s'impose durant et après la perfusion (voir rubrique 4.4).
Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Contre-indications
Infection
Infection opportuniste
Infection à cytomégalovirus
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
Listériose
Sepsis
Tuberculose active
Vaccination par vaccins vivants
Source : ANSM
Interactions
anticorps monoclonaux (hors anti-TNF alpha) <> vaccins vivants atténuésAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle.
Conduite à tenir
Association déconseillée avec :
- atézolizumab, bélimumab, blinatumomab, canakinumab, durvalumab, guselkumab, inotuzumab, ixékizumab, obinutuzumab, ocrélizumab, ofatumumab, rituximab, tocilizumab, ustékinumab
A prendre en compte avec :
- alemtuzumab, bevacizumab, brentuximab, cetuximab, daratumumab, dénosumab, ibritumomab, ipilimumab, natalizumab, nivolumab, panitumumab, pembrolizumab, ramucirumab, sécukinumab, siltuximab, védolizumab
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et poursuivre son utilisation au minimum 18 semaines après le dernier traitement.
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation du vedolizumab chez la femme enceinte.
Dans une étude observationnelle prospective de petite envergure, le taux d'anomalies congénitales majeures était de 7,4 % chez 99 femmes traitées par vedolizumab souffrant d'une rectocolite hémorragique ou d'une maladie de Crohn, et de 5,6 % chez 76 femmes traitées avec d'autres agents biologiques souffrant d'une rectocolite hémorragique ou d'une maladie de Crohn (risque relatif (RR) ajusté de 1,07, intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,33 ; 3,52).
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du vedolizumab pendant la grossesse, à moins que les bénéfices l'emportent clairement sur un risque potentiel pour la mère et le fœtus.
Allaitement
Le vedolizumab a été détecté dans le lait maternel. L'effet du vedolizumab sur les nourrissons allaités et les effets sur la production de lait, sont inconnus. Dans une étude sur la lactation (lait uniquement) évaluant la concentration de vedolizumab dans le lait de femmes allaitantes souffrant d'une rectocolite hémorragique ou d'une maladie de Crohn et traitées par vedolizumab, la concentration de vedolizumab dans le lait maternel humain représentait environ 0,4 % à 2,2 % de la concentration sérique maternelle relevée dans les études historiques sur le vedolizumab. La dose journalière moyenne estimée de vedolizumab ingérée par le nourrisson était de 0,02 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 21 % de la dose journalière maternelle moyenne ajustée au poids corporel.
L'utilisation du vedolizumab chez la femme qui allaite doit prendre en compte le bénéfice du traitement pour la mère et le risque potentiel pour l'enfant.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur les effets du vedolizumab sur la fertilité humaine. Les effets sur la fertilité chez l'homme et chez la femme n'ont pas fait l'objet d'évaluations formelles dans les études chez l'animal (voir rubrique 5.3).
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et poursuivre son utilisation au minimum 18 semaines après le dernier traitement.
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation du vedolizumab chez la femme enceinte.
Dans une étude observationnelle prospective de petite envergure, le taux d'anomalies congénitales majeures était de 7,4 % chez 99 femmes traitées par vedolizumab souffrant d'une rectocolite hémorragique ou d'une maladie de Crohn, et de 5,6 % chez 76 femmes traitées avec d'autres agents biologiques souffrant d'une rectocolite hémorragique ou d'une maladie de Crohn (risque relatif (RR) ajusté de 1,07, intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,33 ; 3,52).
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation du vedolizumab pendant la grossesse, à moins que les bénéfices l'emportent clairement sur un risque potentiel pour la mère et le fœtus.
Allaitement
Le vedolizumab a été détecté dans le lait maternel. L'effet du vedolizumab sur les nourrissons allaités et les effets sur la production de lait, sont inconnus. Dans une étude sur la lactation (lait uniquement) évaluant la concentration de vedolizumab dans le lait de femmes allaitantes souffrant d'une rectocolite hémorragique ou d'une maladie de Crohn et traitées par vedolizumab, la concentration de vedolizumab dans le lait maternel humain représentait environ 0,4 % à 2,2 % de la concentration sérique maternelle relevée dans les études historiques sur le vedolizumab. La dose journalière moyenne estimée de vedolizumab ingérée par le nourrisson était de 0,02 mg/kg/jour, ce qui correspond à environ 21 % de la dose journalière maternelle moyenne ajustée au poids corporel.
L'utilisation du vedolizumab chez la femme qui allaite doit prendre en compte le bénéfice du traitement pour la mère et le risque potentiel pour l'enfant.
Fertilité
Il n'existe pas de données sur les effets du vedolizumab sur la fertilité humaine. Les effets sur la fertilité chez l'homme et chez la femme n'ont pas fait l'objet d'évaluations formelles dans les études chez l'animal (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, anticorps monoclonaux, Code ATC : L04AG05.
Mécanisme d'action
Le vedolizumab est un immunosuppresseur biologique sélectif de l'intestin. Il s'agit d'un anticorps monoclonal humanisé qui se lie spécifiquement à l'intégrine α4β7, exprimée préférentiellement sur les lymphocytes T auxiliaires soumis à l'écotaxie intestinale. En se liant à l'intégrine α4β7 de certains lymphocytes, le vedolizumab inhibe l'adhésion de ces cellules à la molécule-1 d'adhérence cellulaire d'adressine de muqueuse (MAdCAM-1), mais pas à la molécule-1 d'adhésion des cellules vasculaires (VCAM-1). La MAdCAM-1 est principalement exprimée sur les cellules endothéliales intestinales et joue un rôle primordial dans l'écotaxie des lymphocytes T vers les tissus du tractus gastro-intestinal. Le vedolizumab ne se lie pas aux intégrines α4β1 et αEβ7 ni n'en inhibe la fonction.
L'intégrine α4β7 est exprimée sur un sous-groupe de lymphocytes T auxiliaires à mémoire qui migrent préférentiellement dans le tractus gastro-intestinal (GI) et causent l'inflammation caractéristique de la rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn, toutes deux étant des maladies inflammatoires chroniques à médiation immunologique du tractus GI. Le vedolizumab réduit l'inflammation gastro-intestinale chez les patients atteints de rectocolite hémorragique, de maladie de Crohn et de pochite. Chez les primates non humains, l'inhibition de l'interaction de l'intégrine α4β7 et de la MAdCAM-1 avec le vedolizumab empêche les lymphocytes T auxiliaires à mémoire soumis à l'écotaxie intestinale de migrer à travers l'endothélium vasculaire vers les tissus parenchymateux et induit une multiplication par 3 réversible de ces cellules dans le sang périphérique. Le précurseur
murin du vedolizumab a atténué l'inflammation gastro-intestinale chez le pinché à crête blanche (Saguinus oedipus) atteint de colite, un modèle de rectocolite hémorragique.
Chez les sujets sains, les patients atteints de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn, le vedolizumab n'augmente pas le taux de polynucléaires neutrophiles, basophiles ou éosinophiles, de lymphocytes auxiliaires B et de lymphocytes T cytotoxiques, le nombre total de lymphocytes T auxiliaires à mémoire, de monocytes ou de cellules tueuses naturelles dans le sang périphérique, aucune leucocytose n'étant observée.
Le vedolizumab n'a pas modifié la surveillance immunitaire et l'inflammation du système nerveux central dans l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale chez les primates non humains, un modèle de sclérose en plaques. Le vedolizumab n'a pas modifié les réponses immunitaires à la provocation antigénique dans le derme et le muscle (voir rubrique 4.4). À l'inverse, le vedolizumab a inhibé une réponse immunitaire à une provocation antigénique gastro-intestinale chez les volontaires sains (voir rubrique 4.4).
Immunogénicité
Des anticorps anti-vedolizumab, pour la plupart neutralisants, pourraient se développer durant le traitement par vedolizumab. La formation d'anticorps anti-vedolizumab est associée à une augmentation de la clairance du vedolizumab et à une diminution des taux de rémission clinique.
Des réactions liées à la perfusion et survenues après la perfusion de vedolizumab ont été observées chez des sujets présentant des anticorps anti-vedolizumab.
Effets pharmacodynamiques
Dans les essais cliniques portant sur le vedolizumab par voie intraveineuse à des doses comprises entre 0,2 et 10 mg/kg, une saturation > 95 % des récepteurs α4β7 sur des sous-groupes de lymphocytes circulants impliqués dans la surveillance immunitaire intestinale a été observée chez les patients.
Le vedolizumab n'a pas modifié le trafic de CD4+ et CD8+ dans le SNC, comme l'atteste l'absence de changement dans le rapport CD4+/CD8+ du liquide céphalorachidien avant et après l'administration de vedolizumab chez les volontaires sains. Ces données sont cohérentes avec les recherches sur les primates non humains qui n'ont pas décelé d'effets sur la surveillance immunitaire du SNC.
Efficacité et sécurité cliniques
Rectocolite hémorragique
L'efficacité et la tolérance du vedolizumab par voie intraveineuse dans le traitement des patients adultes atteints d'une rectocolite hémorragique active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 avec sous-score endoscopique ≥ 2) ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant les critères d'efficacité à la semaine 6 et la semaine 52 (GEMINI 1). Les patients inclus étaient en échec d'au moins un traitement conventionnel, notamment les corticostéroïdes, les immunomodulateurs et/ou l'antagoniste du TNFα infliximab (incluant les non répondeurs primaires). Des doses stables concomitantes d'aminosalicylés, de corticostéroïdes et/ou d'immunomodulateurs administrées par voie orale ont été autorisées.
Pour l'évaluation des critères de la semaine 6, 374 patients ont été randomisés en double aveugle (3/2) afin de recevoir 300 mg de vedolizumab ou un placebo à la semaine 0 et la semaine 2. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients présentant une réponse clinique (définie comme une réduction du score Mayo total de ≥ 3 points et ≥ 30 % par rapport au score initial, accompagnée d'une baisse du sous-score d'hémorragie rectale de ≥1 point ou d'un sous-score absolu d'hémorragie rectale de ≤ 1 point) à la semaine 6. Le Tableau 2 montre les résultats de l'évaluation du critère principal et des critères secondaires.
Tableau 2. Résultats relatifs à l'efficacité à la Semaine 6 de l'étude
GEMINI 1
Placebo Vedolizumab IV
Critère d'évaluation n = 149 n = 225
Réponse clinique 26 % 47 %*
Rémission clinique§ 5 % 17 %†
Cicatrisation de la muqueuse¶ 25 % 41 %‡
*p < 0,0001
†p ≤ 0,001
‡p < 0,05
§Rémission clinique : score Mayo total ≤ 2 points et aucun sous-score individuel > 1 point
¶Cicatrisation de la muqueuse : sous-score Mayo endoscopique ≤ 1 point
L'effet du vedolizumab sur la réponse clinique, la rémission et la cicatrisation de la muqueuse a été observé chez des patients n'ayant jamais été exposés à un antagoniste du TNFα et chez ceux ayant connu un échec à un traitement antérieur par antagoniste du TNFα.
Dans l'étude GEMINI 1, 2 groupes de patients ont reçu du vedolizumab à la semaine 0 et la
semaine 2 : les patients de la cohorte 1 étaient randomisés pour recevoir soit 300 mg de vedolizumab soit un placebo en double aveugle et les patients du groupe 2 étaient traités par 300 mg de vedolizumab en ouvert. Pour évaluer l'efficacité à la semaine 52, 373 patients des groupes 1 et 2 ayant été traités par vedolizumab et ayant obtenu une réponse clinique à la semaine 6 ont été randomisés en double aveugle (1/1/1) afin de recevoir l'un des schémas suivants à partir de la semaine 6 : 300 mg de vedolizumab toutes les 8 semaines, 300 mg de vedolizumab toutes les 4 semaines, ou placebo toutes les 4 semaines. À partir de la semaine 6, les patients qui avaient obtenu une réponse clinique et recevaient des corticostéroïdes ont progressivement réduit leur traitement par corticostéroïdes. Le critère d‘évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 52. Le Tableau 3 montre les résultats de l'évaluation du critère principal et des critères secondaires.
Les analyses exploratoires fournissent des données supplémentaires sur les principales sous-populations étudiées. Environ un tiers des patients sont en échec d'un traitement antérieur par
antagoniste du TNFα. Parmi ces patients, 37 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les
8 semaines, 35 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les 4 semaines et 5 % de ceux recevant un placebo étaient en rémission clinique à la semaine 52. Des améliorations de la réponse clinique durable (47 %, 43 %, 16 %), de la cicatrisation de la muqueuse (42 %, 48 %, 8 %), de la rémission clinique durable (21 %, 13 %, 3 %) et de la rémission clinique sans corticostéroïdes (23 %, 32 %, 4 %) ont été observées dans la population en échec d'un traitement antérieur par antagoniste TNFα et traitée respectivement par du vedolizumab toutes les 8 semaines, du vedolizumab toutes les 4 semaines ou un placebo.
Les patients n'ayant pas répondu à la semaine 6 sont restés dans l'étude et ont reçu du vedolizumab toutes les 4 semaines. Une réponse clinique évaluée par les scores Mayo partiels a été obtenue à la semaine 10 et la semaine 14 chez une proportion plus élevée de patients sous vedolizumab (respectivement 32 % et 39 %) que de patients sous placebo (respectivement 15 % et 21 %).
Les patients ayant échappé au vedolizumab avec un traitement toutes les 8 semaines ont pu participer à une étude d'extension en ouvert et recevoir du vedolizumab toutes les 4 semaines. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 25 % des patients à la semaine 28 et la semaine 52.
Les patients qui avaient obtenu une réponse clinique après avoir reçu du vedolizumab aux semaines 0 et 2, puis qui avaient été randomisés pour recevoir le placebo (pour les semaines 6 à 52) et ne présentaient plus de réponse, pouvaient participer à l'étude d'extension en ouvert et recevoir du vedolizumab toutes les 4 semaines. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 45 % des patients à la Semaine 28 et chez 36 % des patients à la Semaine 52.
Dans cette étude d'extension en ouvert, les bénéfices du traitement par vedolizumab, évalués par le score Mayo partiel, une rémission clinique et une réponse clinique ont été observés jusqu'à
196 semaines.
La qualité de vie liée à l'état de santé (QVLS) a été évaluée par le questionnaire IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), une échelle spécifique à la maladie, et par les questionnaires SF-36 et EQ-5D, qui sont des mesures génériques. L'analyse exploratoire montre que des améliorations cliniquement significatives ont été observées pour les groupes vedolizumab, les améliorations étant significativement supérieures à celles du groupe placebo à la semaine 6 et la semaine 52 pour les scores EQ-5D et EQ-5D EVA, toutes les sous-échelles du questionnaire IBDQ (symptômes intestinaux, symptômes systémiques, troubles émotionnels et fonction sociale) et toutes les sous-échelles du questionnaire SF-36, y compris le résumé de la composante physique (PCS) et le résumé de la composante mentale (MCS).
Maladie de Crohn
L'efficacité et la tolérance du vedolizumab par voie intraveineuse dans le traitement de patients adultes atteints de maladie de Crohn active modérée ou sévère (score CDAI [Crohn's Disease Activity Index, index d'activité de la maladie de Crohn] de 220 à 450) ont été évaluées dans 2 études (GEMINI 2 et 3). Les patients inclus étaient en échec d'au moins un traitement conventionnel, incluant les corticostéroïdes, les immunomodulateurs et/ou les antagonistes du TNFα (y compris les non répondeurs primaires). Des doses stables concomitantes de corticostéroïdes, d'immunomodulateurs et d'antibiotiques par voie orale ont été autorisées.
L'étude GEMINI 2 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant les critères d'efficacité à la semaine 6 et la semaine 52. Les patients (n = 368) ont été randomisés en double aveugle (3/2) afin de recevoir 2 doses de 300 mg de vedolizumab ou un placebo à la semaine 0 et la semaine 2. Les 2 critères principaux d'évaluation étaient la proportion de patients en rémission clinique (définie comme un score CDAI ≤ 150 points) à la semaine 6 et la proportion de patients présentant une réponse clinique (définie comme une baisse ≥ 100 points du score CDAI par rapport à la situation initiale) à la semaine 6 (voir Tableau 4).
L'étude GEMINI 2 comportait 2 groupes de patients ayant reçu du vedolizumab aux semaines 0 et 2 : les patients du groupe 1 étaient randomisés pour recevoir, en double aveugle, soit 300 mg de vedolizumab soit un placebo ; les patients du groupe 2 étaient traités par 300 mg de vedolizumab en ouvert. Pour évaluer l'efficacité à la semaine 52, 461 patients des groupes 1 et 2 traités par vedolizumab et ayant obtenu une réponse clinique (définie comme une baisse ≥ 70 points du score CDAI par rapport à la situation initiale) à la semaine 6, ont été randomisés en double aveugle (1/1/1) afin de recevoir l'un des schémas suivants à partir de la semaine 6 : 300 mg de vedolizumab toutes les 8 semaines, 300 mg de vedolizumab toutes les 4 semaines ou placebo toutes les 4 semaines. Les patients présentant une réponse clinique à la semaine 6 ont réduit progressivement leur traitement par corticostéroïdes. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 52 (voir Tableau 5).
L'étude GEMINI 3 était une seconde étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo ayant évalué l'efficacité à la semaine 6 et la semaine 10 dans le sous-groupe de patients en échec d'au moins 1 traitement conventionnel et en échec d'un traitement par antagoniste du TNFα (incluant les non répondeurs primaires) ainsi que dans la population générale, qui comprenait également des patients un échec d'au moins 1 traitement conventionnel et naïfs de tout traitement par antagoniste du TNFα. Les patients (n = 416), qui comptaient environ 75 % de patients en échec du traitement par antagoniste du TNFα, ont été randomisés en double aveugle (1/1) pour recevoir soit 300 mg de vedolizumab soit un placebo aux semaines 0, 2 et 6. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 6 dans la sous-population de patients en échec du traitement par antagoniste du TNFα. Comme noté dans le Tableau 4, bien que le critère d'évaluation principal n'ait pas été satisfait, les analyses exploratoires montrent que des résultats cliniquement significatifs ont été observés.
Tableau 4. Résultats d'efficacité pour les études GEMINI 2 et 3 à la semaine 6 et
la semaine 10
Critère d'évaluation
de l'étude Placebo Vedolizumab IV
Étude GEMINI 2
Rémission clinique, semaine 6
Au total
Échec aux antagonistes du TNFα
Naïf de traitement par antagonistes du
TNFα
7 % (n = 148) 15 %* (n = 220)
4 % (n = 70) 11 % (n = 105)
9 % (n = 76) 17 % (n = 109)
Amélioration de la réponse clinique,
semaine 6
Au total
Échec aux antagonistes du TNFα
Naïf de traitement par antagonistes du
TNFα
26 % (n = 148) 31 %† (n = 220)
23 % (n = 70) 24 % (n = 105)
30 % (n = 76) 42 % (n = 109)
Évolution du taux de CRP de la situation
initiale à la semaine 6, médiane (µg/mL)
Au total‡ -0,5 (n = 147) -0,9 (n = 220)
Étude GEMINI 3
Rémission clinique, semaine 6
Au total‡ 12 % (n = 207) 19 % (n = 209)
Échec aux antagonistes du TNFα¶ 12 % (n = 157) 15 %§ (n = 158)
Naïf de traitement par antagonistes du 12 % (n = 50) 31 % (n = 51)
TNFα
Rémission clinique, semaine 10
Au total
Échec aux antagonistes du TNFα¶,‡
Naïf de traitement par antagonistes du
TNFα
13 % (n = 207) 29 % (n = 209)
12 % (n = 157) 27 % (n = 158)
16 % (n = 50) 35 % (n = 51)
Rémission clinique continue#¶
Au total
Échec aux antagonistes du TNFα¶,‡
Naïf de traitement par antagonistes du
TNFα
8 % (n = 207) 15 % (n = 209)
8 % (n = 157) 12 % (n = 158)
8 % (n = 50) 26 % (n = 51)
Amélioration de la réponse clinique,
semaine 6
Au total^
Échecs aux antagonistes du TNFα‡
Naïf de traitement par antagonistes du
TNFα^
23 % (n = 207) 39 % (n = 209)
22 % (n = 157) 39 % (n = 158)
24 % (n = 50) 39 % (n = 51)
*p < 0,05
†non statistiquement significatif
‡critère secondaire à considérer comme exploratoire par la procédure de tests statistiques
pré-établie
§non statistiquement significatif, les autres critères d‘évaluation n'ont par conséquent pas été
testés statistiquement
¶n = 157 pour le placebo et n = 158 pour le vedolizumab
#Rémission clinique continue : rémission clinique aux semaines 6 et 10
^Critère de jugement exploratoire
Tableau 5. Résultats d'efficacité pour GEMINI 2 à la semaine 52
Vedolizumab IV Vedolizumab IV Placebo toutes les 8 semaines toutes les 4 semaines
n = 153* n = 154 n = 154
Rémission clinique 22 % 39 %† 36 %‡ Amélioration de la réponse clinique 30 % 44 %‡ 45 %‡ Rémission clinique sans ‡ ‡corticostéroïdes§ 16 % 32 % 29 %
Rémission clinique durable¶ 14 % 21 % 16 %
*Le groupe placebo comprend les patients ayant reçu du vedolizumab à la semaine 0 et la semaine 2 et randomisés ensuite pour recevoir le placebo de la semaine 6 à la semaine 52.
†p < 0,001
‡p < 0,05
§Rémission clinique sans corticostéroïdes : patients utilisant des corticostéroïdes par voie orale à l'inclusion, ayant arrêté les corticostéroïdes à partir de la semaine 6, et en rémission clinique à la semaine 52. Les patients étaient au nombre de n = 82 pour le placebo, n = 82 pour le vedolizumab toutes les 8 semaines et
n = 80 pour le vedolizumab toutes les 4 semaines
¶Rémission clinique durable : Rémission clinique à ≥ 80 % des visites de l'étude y compris la visite finale (semaine 52)
Des analyses exploratoires ont évalué les effets de l'utilisation concomitante des corticostéroïdes et des immunomodulateurs sur l'induction d'une rémission par vedolizumab. Un traitement en association, notamment avec des corticostéroïdes, a semblé être plus efficace pour l'induction d'une rémission dans la maladie de Crohn que le vedolizumab seul ou avec des immunomodulateurs, pour lesquels la différence de taux de rémission avec le placebo était plus faible. Le taux de rémission clinique dans l'étude GEMINI 2 à la semaine 6 était de 10 % (différence par rapport au placebo 2 %, IC à 95 % : -6, 10) lorsqu'il était administré sans corticostéroïdes, contre 20 % (différence par rapport au placebo 14 %, IC à 95 % : -1, 29) lorsqu'il était co-administré avec des corticostéroïdes. Dans l'étude GEMINI 3 aux semaines 6 et 10, les taux respectifs de rémission clinique étaient de 18 % (différence par rapport au placebo 3 %, IC à 95 % : -7, 13) et de 22 % (différence par rapport au placebo de 8 %, IC à 95 % : -3, 19) lorsqu'il était administré sans corticostéroïdes, contre 20 % (différence par rapport au placebo 11 %, IC à 95 % : 2, 20) et 35 % (différence par rapport au placebo de 23 %, IC à 95 % : 12, 33) respectivement lorsqu'il était co-administré avec des corticostéroïdes. Ces effets ont été observés indépendamment d'une administration concomitante d'immunomodulateurs.
Des analyses exploratoires fournissent des données supplémentaires sur les principales sous-populations étudiées. Dans l'étude GEMINI 2, environ la moitié des patients avaient connu un échec à un traitement par antagoniste du TNFα. Parmi ces patients, 28 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les 8 semaines, 27 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les 4 semaines et 13 % de ceux recevant un placebo ont obtenu une rémission clinique à la semaine 52. Une meilleure réponse clinique a été obtenue chez respectivement 29 %, 38 % et 21 % des patients, et une rémission clinique sans corticostéroïdes a été obtenue chez respectivement 24 %, 16 % et 0 % des patients.
Les patients n'ayant pas répondu à la semaine 6 dans l'étude GEMINI 2 sont restés dans l'étude et ont reçu du vedolizumab toutes les 4 semaines. Une meilleure réponse clinique a été observée à la semaine 10 et la semaine 14 chez plus de patients sous vedolizumab, respectivement 16 % et 22 %, que de patients sous placebo, respectivement 7 % et 12 %. Il n'y a eu aucune différence cliniquement significative en termes de rémission clinique entre les groupes de traitement à ces périodes d'évaluation. Les analyses de la rémission clinique à la semaine 52 chez les patients non répondeurs à la semaine 6 mais ayant obtenu une réponse à la semaine 10 ou à la semaine 14, indiquent que les patients atteints de la maladie de Crohn non répondeurs pourraient bénéficier d'une dose de vedolizumab à la semaine 10.
Les patients ayant échappé au vedolizumab avec un traitement toutes les 8 semaines dans l'étude GEMINI 2 ont été autorisés à participer à une étude d'extension en ouvert et ont reçu du vedolizumab
toutes les 4 semaines. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 23 % des patients à la semaine 28 et chez 32 % des patients à la semaine 52.
Les patients qui avaient répondu au vedolizumab aux semaines 0 et 2, puis qui avaient été randomisés pour recevoir le placebo (pour les semaines 6 à 52) et ne présentaient plus de réponse, ont été autorisés à participer à l'étude d'extension en ouvert et à recevoir du vedolizumab toutes les 4 semaines. Une rémission clinique a été obtenue chez 46 % de ces patients à la Semaine 28 et chez 41 % de ces patients à la Semaine 52.
Dans cette étude d'extension en ouvert, une rémission clinique et une réponse clinique ont été observées chez les patients jusqu'à 196 semaines.
L'analyse exploratoire a montré que des améliorations cliniquement significatives ont été observées pour les groupes vedolizumab toutes les 4 semaines et toutes les 8 semaines dans l'étude GEMINI 2, les améliorations étant significativement supérieures à celles du groupe placebo entre la situation initiale et la semaine 52 pour les scores EQ-5D et EQ-5D EVA, le score IBDQ total et les sous-échelles de symptômes intestinaux et symptômes systémiques du questionnaire IBDQ.
Pochite
L'efficacité et la tolérance du vedolizumab par voie intraveineuse dans le traitement des patients adultes atteints de pochite chronique ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant l'efficacité à la semaine 14 et à la semaine 34 (EARNEST). Les patients inclus avaient subi une coloproctectomie avec anastomose iléo-anale (AIA) pour une rectocolite hémorragique au moins un an avant la randomisation et avaient développé une pochite chronique active (définie comme antibio-dépendante (récurrente) ou antibio-réfractaire), avec un score mPDAI (modified Pouchitis Disease Activity Index, indice modifié d'activité de la pochite) à l'inclusion ≥ 5 et un sous-score endoscopique ≥ 2. Tous les patients ont reçu une antibiothérapie concomitante par ciprofloxacine 500 mg deux fois par jour du début du traitement jusqu'à la semaine 4. Les patients ont reçu des cycles d'antibiotiques supplémentaires pendant l'étude si nécessaire, notamment en cas de poussées de pochite.
Les patients (n = 102) ont été randomisés (1/1) pour recevoir du vedolizumab 300 mg par voie intraveineuse ou un placebo par voie intraveineuse à 0, 2 et 6 semaines, puis toutes les 8 semaines, jusqu'à la semaine 30. Le critère d'évaluation principal était la rémission clinique à la semaine 14 (définie comme un score mPDAI < 5 et une réduction du score mPDAI total ≥ 2 points par rapport à l'inclusion). Le tableau 6 montre les résultats des critères d'évaluation primaires et secondaires à la semaine 14, et le tableau 7 montre les résultats des critères d'évaluation secondaires à la semaine 34.
Tableau 6. Résultats d'efficacité de l'étude EARNEST à la semaine 14
Différence Vedolizumab-Placebo Vedolizumab IV Placebo [IC 95%]
Critère d'évaluation n = 51 n = 51 (points de pourcentage)
Rémission clinique* 9,8 % 31,4 %† 21,6 [4,9 ; 37,5] Rémission PDAI‡ 9,8 % 35,3 % 25,5 [8,0 ; 41,4]
Réponse clinique§ 33,3 % 62,7 % 29,4 [8,0 ; 47,6]
*La rémission clinique est définie comme un score mPDAI < 5 et une réduction du score mPDAI total ≥ 2 points par rapport à l'inclusion
†p < 0,05
‡La rémission PDAI est définie comme un score PDAI < 7 et une réduction du score PDAI ≥ 3 points par rapport à l'inclusion
§La réponse clinique est définie comme une réduction du score mPDAI ≥ 2 points par rapport à l'inclusion
Tableau 7. Résultats d'efficacité de l'étude EARNEST à la semaine 34
Différence Vedolizumab-Placebo Vedolizumab IV Placebo [IC 95 %]
Critère d'évaluation n = 51 n = 51 (points de pourcentage)
Rémission clinique* 17,6 % 35,3 % 17,6 [0,3 ; 35,1] Rémission PDAI‡ 17,6 % 37,3 % 19,6 [1,9 ; 37,0]
Réponse clinique § 29,4 % 51,0 % 21,6 [1,9 ; 39,8]
* La rémission clinique est définie comme un score mPDAI < 5 et une réduction du score mPDAI total ≥ 2 points par rapport à l'inclusion
‡ La rémission PDAI est définie comme un score PDAI < 7 et une réduction du score PDAI ≥ 3 points par rapport à l'inclusion
§ La réponse clinique est définie comme une réduction du score mPDAI ≥ 2 points par rapport à l'inclusion
Environ deux-tiers des patients avaient préalablement été traités (pour la rectocolite hémorragique et la pochite) par antagoniste du TNFα (33 dans le groupe vedolizumab et 31 dans le groupe placebo). Parmi ces patients, 33,3 % du groupe vedolizumab ont obtenu une rémission clinique à la semaine 14 contre 9,7 % du groupe placebo.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le vedolizumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la rectocolite hémorragique, la maladie de Crohn et la pochite (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Le vedolizumab est un immunosuppresseur biologique sélectif de l'intestin. Il s'agit d'un anticorps monoclonal humanisé qui se lie spécifiquement à l'intégrine α4β7, exprimée préférentiellement sur les lymphocytes T auxiliaires soumis à l'écotaxie intestinale. En se liant à l'intégrine α4β7 de certains lymphocytes, le vedolizumab inhibe l'adhésion de ces cellules à la molécule-1 d'adhérence cellulaire d'adressine de muqueuse (MAdCAM-1), mais pas à la molécule-1 d'adhésion des cellules vasculaires (VCAM-1). La MAdCAM-1 est principalement exprimée sur les cellules endothéliales intestinales et joue un rôle primordial dans l'écotaxie des lymphocytes T vers les tissus du tractus gastro-intestinal. Le vedolizumab ne se lie pas aux intégrines α4β1 et αEβ7 ni n'en inhibe la fonction.
L'intégrine α4β7 est exprimée sur un sous-groupe de lymphocytes T auxiliaires à mémoire qui migrent préférentiellement dans le tractus gastro-intestinal (GI) et causent l'inflammation caractéristique de la rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn, toutes deux étant des maladies inflammatoires chroniques à médiation immunologique du tractus GI. Le vedolizumab réduit l'inflammation gastro-intestinale chez les patients atteints de rectocolite hémorragique, de maladie de Crohn et de pochite. Chez les primates non humains, l'inhibition de l'interaction de l'intégrine α4β7 et de la MAdCAM-1 avec le vedolizumab empêche les lymphocytes T auxiliaires à mémoire soumis à l'écotaxie intestinale de migrer à travers l'endothélium vasculaire vers les tissus parenchymateux et induit une multiplication par 3 réversible de ces cellules dans le sang périphérique. Le précurseur
murin du vedolizumab a atténué l'inflammation gastro-intestinale chez le pinché à crête blanche (Saguinus oedipus) atteint de colite, un modèle de rectocolite hémorragique.
Chez les sujets sains, les patients atteints de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn, le vedolizumab n'augmente pas le taux de polynucléaires neutrophiles, basophiles ou éosinophiles, de lymphocytes auxiliaires B et de lymphocytes T cytotoxiques, le nombre total de lymphocytes T auxiliaires à mémoire, de monocytes ou de cellules tueuses naturelles dans le sang périphérique, aucune leucocytose n'étant observée.
Le vedolizumab n'a pas modifié la surveillance immunitaire et l'inflammation du système nerveux central dans l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale chez les primates non humains, un modèle de sclérose en plaques. Le vedolizumab n'a pas modifié les réponses immunitaires à la provocation antigénique dans le derme et le muscle (voir rubrique 4.4). À l'inverse, le vedolizumab a inhibé une réponse immunitaire à une provocation antigénique gastro-intestinale chez les volontaires sains (voir rubrique 4.4).
Immunogénicité
Des anticorps anti-vedolizumab, pour la plupart neutralisants, pourraient se développer durant le traitement par vedolizumab. La formation d'anticorps anti-vedolizumab est associée à une augmentation de la clairance du vedolizumab et à une diminution des taux de rémission clinique.
Des réactions liées à la perfusion et survenues après la perfusion de vedolizumab ont été observées chez des sujets présentant des anticorps anti-vedolizumab.
Effets pharmacodynamiques
Dans les essais cliniques portant sur le vedolizumab par voie intraveineuse à des doses comprises entre 0,2 et 10 mg/kg, une saturation > 95 % des récepteurs α4β7 sur des sous-groupes de lymphocytes circulants impliqués dans la surveillance immunitaire intestinale a été observée chez les patients.
Le vedolizumab n'a pas modifié le trafic de CD4+ et CD8+ dans le SNC, comme l'atteste l'absence de changement dans le rapport CD4+/CD8+ du liquide céphalorachidien avant et après l'administration de vedolizumab chez les volontaires sains. Ces données sont cohérentes avec les recherches sur les primates non humains qui n'ont pas décelé d'effets sur la surveillance immunitaire du SNC.
Efficacité et sécurité cliniques
Rectocolite hémorragique
L'efficacité et la tolérance du vedolizumab par voie intraveineuse dans le traitement des patients adultes atteints d'une rectocolite hémorragique active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 avec sous-score endoscopique ≥ 2) ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant les critères d'efficacité à la semaine 6 et la semaine 52 (GEMINI 1). Les patients inclus étaient en échec d'au moins un traitement conventionnel, notamment les corticostéroïdes, les immunomodulateurs et/ou l'antagoniste du TNFα infliximab (incluant les non répondeurs primaires). Des doses stables concomitantes d'aminosalicylés, de corticostéroïdes et/ou d'immunomodulateurs administrées par voie orale ont été autorisées.
Pour l'évaluation des critères de la semaine 6, 374 patients ont été randomisés en double aveugle (3/2) afin de recevoir 300 mg de vedolizumab ou un placebo à la semaine 0 et la semaine 2. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients présentant une réponse clinique (définie comme une réduction du score Mayo total de ≥ 3 points et ≥ 30 % par rapport au score initial, accompagnée d'une baisse du sous-score d'hémorragie rectale de ≥1 point ou d'un sous-score absolu d'hémorragie rectale de ≤ 1 point) à la semaine 6. Le Tableau 2 montre les résultats de l'évaluation du critère principal et des critères secondaires.
Tableau 2. Résultats relatifs à l'efficacité à la Semaine 6 de l'étude
GEMINI 1
Placebo Vedolizumab IV
Critère d'évaluation n = 149 n = 225
Réponse clinique 26 % 47 %*
Rémission clinique§ 5 % 17 %†
Cicatrisation de la muqueuse¶ 25 % 41 %‡
*p < 0,0001
†p ≤ 0,001
‡p < 0,05
§Rémission clinique : score Mayo total ≤ 2 points et aucun sous-score individuel > 1 point
¶Cicatrisation de la muqueuse : sous-score Mayo endoscopique ≤ 1 point
L'effet du vedolizumab sur la réponse clinique, la rémission et la cicatrisation de la muqueuse a été observé chez des patients n'ayant jamais été exposés à un antagoniste du TNFα et chez ceux ayant connu un échec à un traitement antérieur par antagoniste du TNFα.
Dans l'étude GEMINI 1, 2 groupes de patients ont reçu du vedolizumab à la semaine 0 et la
semaine 2 : les patients de la cohorte 1 étaient randomisés pour recevoir soit 300 mg de vedolizumab soit un placebo en double aveugle et les patients du groupe 2 étaient traités par 300 mg de vedolizumab en ouvert. Pour évaluer l'efficacité à la semaine 52, 373 patients des groupes 1 et 2 ayant été traités par vedolizumab et ayant obtenu une réponse clinique à la semaine 6 ont été randomisés en double aveugle (1/1/1) afin de recevoir l'un des schémas suivants à partir de la semaine 6 : 300 mg de vedolizumab toutes les 8 semaines, 300 mg de vedolizumab toutes les 4 semaines, ou placebo toutes les 4 semaines. À partir de la semaine 6, les patients qui avaient obtenu une réponse clinique et recevaient des corticostéroïdes ont progressivement réduit leur traitement par corticostéroïdes. Le critère d‘évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 52. Le Tableau 3 montre les résultats de l'évaluation du critère principal et des critères secondaires.
| Tableau 3. Résultats relatifs à l'efficacité à la Semaine 52 de l'étude GEMINI 1 | ||||||||
| Critère d'évaluation | Placebo n = 126* |
Vedolizumab IV toutes les 8 semaines n = 122 |
Vedolizumab IV toutes les 4 semaines n = 125 |
|||||
| Rémission clinique | 16 % | 42 %† | 45 %† | |||||
| Réponse clinique durable¶ | 24 % | 57 %† | 52 %† | |||||
| Cicatrisation de la muqueuse | 20 % | 52 %† | 56 %† | |||||
| Rémission clinique durable# | 9 % | 20 %§ | 24 %‡ | |||||
| Rémission clinique sans | 14 % | 31 %§ | 45 %† | |||||
| corticostéroïdes♠ | ||||||||
| *Le groupe placebo comprend les patients ayant reçu du vedolizumab à la semaine 0 et la semaine 2 et | ||||||||
| randomisés pour recevoir le placebo de la semaine 6 à la semaine 52. | ||||||||
| †p < 0,0001 | ||||||||
| ‡p < 0,001 | ||||||||
| §p < 0,05 | ||||||||
| ¶Réponse clinique durable : réponse clinique aux semaines 6 et 52 | ||||||||
| #Rémission clinique durable : rémission clinique aux semaines 6 et 52 | ||||||||
| ♠Rémission clinique sans corticostéroïdes : patients utilisant des corticostéroïdes par voie orale à l'inclusion, | ||||||||
| ayant arrêté les corticostéroïdes à partir de la semaine 6 et en rémission clinique à la semaine 52. Les | ||||||||
| patients étaient au nombre de n = 72 pour le placebo, n = 70 pour le vedolizumab toutes les 8 semaines et | ||||||||
| n = 73 pour le vedolizumab toutes les 4 semaines | ||||||||
Les analyses exploratoires fournissent des données supplémentaires sur les principales sous-populations étudiées. Environ un tiers des patients sont en échec d'un traitement antérieur par
antagoniste du TNFα. Parmi ces patients, 37 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les
8 semaines, 35 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les 4 semaines et 5 % de ceux recevant un placebo étaient en rémission clinique à la semaine 52. Des améliorations de la réponse clinique durable (47 %, 43 %, 16 %), de la cicatrisation de la muqueuse (42 %, 48 %, 8 %), de la rémission clinique durable (21 %, 13 %, 3 %) et de la rémission clinique sans corticostéroïdes (23 %, 32 %, 4 %) ont été observées dans la population en échec d'un traitement antérieur par antagoniste TNFα et traitée respectivement par du vedolizumab toutes les 8 semaines, du vedolizumab toutes les 4 semaines ou un placebo.
Les patients n'ayant pas répondu à la semaine 6 sont restés dans l'étude et ont reçu du vedolizumab toutes les 4 semaines. Une réponse clinique évaluée par les scores Mayo partiels a été obtenue à la semaine 10 et la semaine 14 chez une proportion plus élevée de patients sous vedolizumab (respectivement 32 % et 39 %) que de patients sous placebo (respectivement 15 % et 21 %).
Les patients ayant échappé au vedolizumab avec un traitement toutes les 8 semaines ont pu participer à une étude d'extension en ouvert et recevoir du vedolizumab toutes les 4 semaines. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 25 % des patients à la semaine 28 et la semaine 52.
Les patients qui avaient obtenu une réponse clinique après avoir reçu du vedolizumab aux semaines 0 et 2, puis qui avaient été randomisés pour recevoir le placebo (pour les semaines 6 à 52) et ne présentaient plus de réponse, pouvaient participer à l'étude d'extension en ouvert et recevoir du vedolizumab toutes les 4 semaines. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 45 % des patients à la Semaine 28 et chez 36 % des patients à la Semaine 52.
Dans cette étude d'extension en ouvert, les bénéfices du traitement par vedolizumab, évalués par le score Mayo partiel, une rémission clinique et une réponse clinique ont été observés jusqu'à
196 semaines.
La qualité de vie liée à l'état de santé (QVLS) a été évaluée par le questionnaire IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), une échelle spécifique à la maladie, et par les questionnaires SF-36 et EQ-5D, qui sont des mesures génériques. L'analyse exploratoire montre que des améliorations cliniquement significatives ont été observées pour les groupes vedolizumab, les améliorations étant significativement supérieures à celles du groupe placebo à la semaine 6 et la semaine 52 pour les scores EQ-5D et EQ-5D EVA, toutes les sous-échelles du questionnaire IBDQ (symptômes intestinaux, symptômes systémiques, troubles émotionnels et fonction sociale) et toutes les sous-échelles du questionnaire SF-36, y compris le résumé de la composante physique (PCS) et le résumé de la composante mentale (MCS).
Maladie de Crohn
L'efficacité et la tolérance du vedolizumab par voie intraveineuse dans le traitement de patients adultes atteints de maladie de Crohn active modérée ou sévère (score CDAI [Crohn's Disease Activity Index, index d'activité de la maladie de Crohn] de 220 à 450) ont été évaluées dans 2 études (GEMINI 2 et 3). Les patients inclus étaient en échec d'au moins un traitement conventionnel, incluant les corticostéroïdes, les immunomodulateurs et/ou les antagonistes du TNFα (y compris les non répondeurs primaires). Des doses stables concomitantes de corticostéroïdes, d'immunomodulateurs et d'antibiotiques par voie orale ont été autorisées.
L'étude GEMINI 2 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant les critères d'efficacité à la semaine 6 et la semaine 52. Les patients (n = 368) ont été randomisés en double aveugle (3/2) afin de recevoir 2 doses de 300 mg de vedolizumab ou un placebo à la semaine 0 et la semaine 2. Les 2 critères principaux d'évaluation étaient la proportion de patients en rémission clinique (définie comme un score CDAI ≤ 150 points) à la semaine 6 et la proportion de patients présentant une réponse clinique (définie comme une baisse ≥ 100 points du score CDAI par rapport à la situation initiale) à la semaine 6 (voir Tableau 4).
L'étude GEMINI 2 comportait 2 groupes de patients ayant reçu du vedolizumab aux semaines 0 et 2 : les patients du groupe 1 étaient randomisés pour recevoir, en double aveugle, soit 300 mg de vedolizumab soit un placebo ; les patients du groupe 2 étaient traités par 300 mg de vedolizumab en ouvert. Pour évaluer l'efficacité à la semaine 52, 461 patients des groupes 1 et 2 traités par vedolizumab et ayant obtenu une réponse clinique (définie comme une baisse ≥ 70 points du score CDAI par rapport à la situation initiale) à la semaine 6, ont été randomisés en double aveugle (1/1/1) afin de recevoir l'un des schémas suivants à partir de la semaine 6 : 300 mg de vedolizumab toutes les 8 semaines, 300 mg de vedolizumab toutes les 4 semaines ou placebo toutes les 4 semaines. Les patients présentant une réponse clinique à la semaine 6 ont réduit progressivement leur traitement par corticostéroïdes. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 52 (voir Tableau 5).
L'étude GEMINI 3 était une seconde étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo ayant évalué l'efficacité à la semaine 6 et la semaine 10 dans le sous-groupe de patients en échec d'au moins 1 traitement conventionnel et en échec d'un traitement par antagoniste du TNFα (incluant les non répondeurs primaires) ainsi que dans la population générale, qui comprenait également des patients un échec d'au moins 1 traitement conventionnel et naïfs de tout traitement par antagoniste du TNFα. Les patients (n = 416), qui comptaient environ 75 % de patients en échec du traitement par antagoniste du TNFα, ont été randomisés en double aveugle (1/1) pour recevoir soit 300 mg de vedolizumab soit un placebo aux semaines 0, 2 et 6. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 6 dans la sous-population de patients en échec du traitement par antagoniste du TNFα. Comme noté dans le Tableau 4, bien que le critère d'évaluation principal n'ait pas été satisfait, les analyses exploratoires montrent que des résultats cliniquement significatifs ont été observés.
Tableau 4. Résultats d'efficacité pour les études GEMINI 2 et 3 à la semaine 6 et
la semaine 10
Critère d'évaluation
de l'étude Placebo Vedolizumab IV
Étude GEMINI 2
Rémission clinique, semaine 6
Au total
Échec aux antagonistes du TNFα
Naïf de traitement par antagonistes du
TNFα
7 % (n = 148) 15 %* (n = 220)
4 % (n = 70) 11 % (n = 105)
9 % (n = 76) 17 % (n = 109)
Amélioration de la réponse clinique,
semaine 6
Au total
Échec aux antagonistes du TNFα
Naïf de traitement par antagonistes du
TNFα
26 % (n = 148) 31 %† (n = 220)
23 % (n = 70) 24 % (n = 105)
30 % (n = 76) 42 % (n = 109)
Évolution du taux de CRP de la situation
initiale à la semaine 6, médiane (µg/mL)
Au total‡ -0,5 (n = 147) -0,9 (n = 220)
Étude GEMINI 3
Rémission clinique, semaine 6
Au total‡ 12 % (n = 207) 19 % (n = 209)
Échec aux antagonistes du TNFα¶ 12 % (n = 157) 15 %§ (n = 158)
Naïf de traitement par antagonistes du 12 % (n = 50) 31 % (n = 51)
TNFα
Rémission clinique, semaine 10
Au total
Échec aux antagonistes du TNFα¶,‡
Naïf de traitement par antagonistes du
TNFα
13 % (n = 207) 29 % (n = 209)
12 % (n = 157) 27 % (n = 158)
16 % (n = 50) 35 % (n = 51)
Rémission clinique continue#¶
Au total
Échec aux antagonistes du TNFα¶,‡
Naïf de traitement par antagonistes du
TNFα
8 % (n = 207) 15 % (n = 209)
8 % (n = 157) 12 % (n = 158)
8 % (n = 50) 26 % (n = 51)
Amélioration de la réponse clinique,
semaine 6
Au total^
Échecs aux antagonistes du TNFα‡
Naïf de traitement par antagonistes du
TNFα^
23 % (n = 207) 39 % (n = 209)
22 % (n = 157) 39 % (n = 158)
24 % (n = 50) 39 % (n = 51)
*p < 0,05
†non statistiquement significatif
‡critère secondaire à considérer comme exploratoire par la procédure de tests statistiques
pré-établie
§non statistiquement significatif, les autres critères d‘évaluation n'ont par conséquent pas été
testés statistiquement
¶n = 157 pour le placebo et n = 158 pour le vedolizumab
#Rémission clinique continue : rémission clinique aux semaines 6 et 10
^Critère de jugement exploratoire
Tableau 5. Résultats d'efficacité pour GEMINI 2 à la semaine 52
Vedolizumab IV Vedolizumab IV Placebo toutes les 8 semaines toutes les 4 semaines
n = 153* n = 154 n = 154
Rémission clinique 22 % 39 %† 36 %‡ Amélioration de la réponse clinique 30 % 44 %‡ 45 %‡ Rémission clinique sans ‡ ‡corticostéroïdes§ 16 % 32 % 29 %
Rémission clinique durable¶ 14 % 21 % 16 %
*Le groupe placebo comprend les patients ayant reçu du vedolizumab à la semaine 0 et la semaine 2 et randomisés ensuite pour recevoir le placebo de la semaine 6 à la semaine 52.
†p < 0,001
‡p < 0,05
§Rémission clinique sans corticostéroïdes : patients utilisant des corticostéroïdes par voie orale à l'inclusion, ayant arrêté les corticostéroïdes à partir de la semaine 6, et en rémission clinique à la semaine 52. Les patients étaient au nombre de n = 82 pour le placebo, n = 82 pour le vedolizumab toutes les 8 semaines et
n = 80 pour le vedolizumab toutes les 4 semaines
¶Rémission clinique durable : Rémission clinique à ≥ 80 % des visites de l'étude y compris la visite finale (semaine 52)
Des analyses exploratoires ont évalué les effets de l'utilisation concomitante des corticostéroïdes et des immunomodulateurs sur l'induction d'une rémission par vedolizumab. Un traitement en association, notamment avec des corticostéroïdes, a semblé être plus efficace pour l'induction d'une rémission dans la maladie de Crohn que le vedolizumab seul ou avec des immunomodulateurs, pour lesquels la différence de taux de rémission avec le placebo était plus faible. Le taux de rémission clinique dans l'étude GEMINI 2 à la semaine 6 était de 10 % (différence par rapport au placebo 2 %, IC à 95 % : -6, 10) lorsqu'il était administré sans corticostéroïdes, contre 20 % (différence par rapport au placebo 14 %, IC à 95 % : -1, 29) lorsqu'il était co-administré avec des corticostéroïdes. Dans l'étude GEMINI 3 aux semaines 6 et 10, les taux respectifs de rémission clinique étaient de 18 % (différence par rapport au placebo 3 %, IC à 95 % : -7, 13) et de 22 % (différence par rapport au placebo de 8 %, IC à 95 % : -3, 19) lorsqu'il était administré sans corticostéroïdes, contre 20 % (différence par rapport au placebo 11 %, IC à 95 % : 2, 20) et 35 % (différence par rapport au placebo de 23 %, IC à 95 % : 12, 33) respectivement lorsqu'il était co-administré avec des corticostéroïdes. Ces effets ont été observés indépendamment d'une administration concomitante d'immunomodulateurs.
Des analyses exploratoires fournissent des données supplémentaires sur les principales sous-populations étudiées. Dans l'étude GEMINI 2, environ la moitié des patients avaient connu un échec à un traitement par antagoniste du TNFα. Parmi ces patients, 28 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les 8 semaines, 27 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les 4 semaines et 13 % de ceux recevant un placebo ont obtenu une rémission clinique à la semaine 52. Une meilleure réponse clinique a été obtenue chez respectivement 29 %, 38 % et 21 % des patients, et une rémission clinique sans corticostéroïdes a été obtenue chez respectivement 24 %, 16 % et 0 % des patients.
Les patients n'ayant pas répondu à la semaine 6 dans l'étude GEMINI 2 sont restés dans l'étude et ont reçu du vedolizumab toutes les 4 semaines. Une meilleure réponse clinique a été observée à la semaine 10 et la semaine 14 chez plus de patients sous vedolizumab, respectivement 16 % et 22 %, que de patients sous placebo, respectivement 7 % et 12 %. Il n'y a eu aucune différence cliniquement significative en termes de rémission clinique entre les groupes de traitement à ces périodes d'évaluation. Les analyses de la rémission clinique à la semaine 52 chez les patients non répondeurs à la semaine 6 mais ayant obtenu une réponse à la semaine 10 ou à la semaine 14, indiquent que les patients atteints de la maladie de Crohn non répondeurs pourraient bénéficier d'une dose de vedolizumab à la semaine 10.
Les patients ayant échappé au vedolizumab avec un traitement toutes les 8 semaines dans l'étude GEMINI 2 ont été autorisés à participer à une étude d'extension en ouvert et ont reçu du vedolizumab
toutes les 4 semaines. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 23 % des patients à la semaine 28 et chez 32 % des patients à la semaine 52.
Les patients qui avaient répondu au vedolizumab aux semaines 0 et 2, puis qui avaient été randomisés pour recevoir le placebo (pour les semaines 6 à 52) et ne présentaient plus de réponse, ont été autorisés à participer à l'étude d'extension en ouvert et à recevoir du vedolizumab toutes les 4 semaines. Une rémission clinique a été obtenue chez 46 % de ces patients à la Semaine 28 et chez 41 % de ces patients à la Semaine 52.
Dans cette étude d'extension en ouvert, une rémission clinique et une réponse clinique ont été observées chez les patients jusqu'à 196 semaines.
L'analyse exploratoire a montré que des améliorations cliniquement significatives ont été observées pour les groupes vedolizumab toutes les 4 semaines et toutes les 8 semaines dans l'étude GEMINI 2, les améliorations étant significativement supérieures à celles du groupe placebo entre la situation initiale et la semaine 52 pour les scores EQ-5D et EQ-5D EVA, le score IBDQ total et les sous-échelles de symptômes intestinaux et symptômes systémiques du questionnaire IBDQ.
Pochite
L'efficacité et la tolérance du vedolizumab par voie intraveineuse dans le traitement des patients adultes atteints de pochite chronique ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant l'efficacité à la semaine 14 et à la semaine 34 (EARNEST). Les patients inclus avaient subi une coloproctectomie avec anastomose iléo-anale (AIA) pour une rectocolite hémorragique au moins un an avant la randomisation et avaient développé une pochite chronique active (définie comme antibio-dépendante (récurrente) ou antibio-réfractaire), avec un score mPDAI (modified Pouchitis Disease Activity Index, indice modifié d'activité de la pochite) à l'inclusion ≥ 5 et un sous-score endoscopique ≥ 2. Tous les patients ont reçu une antibiothérapie concomitante par ciprofloxacine 500 mg deux fois par jour du début du traitement jusqu'à la semaine 4. Les patients ont reçu des cycles d'antibiotiques supplémentaires pendant l'étude si nécessaire, notamment en cas de poussées de pochite.
Les patients (n = 102) ont été randomisés (1/1) pour recevoir du vedolizumab 300 mg par voie intraveineuse ou un placebo par voie intraveineuse à 0, 2 et 6 semaines, puis toutes les 8 semaines, jusqu'à la semaine 30. Le critère d'évaluation principal était la rémission clinique à la semaine 14 (définie comme un score mPDAI < 5 et une réduction du score mPDAI total ≥ 2 points par rapport à l'inclusion). Le tableau 6 montre les résultats des critères d'évaluation primaires et secondaires à la semaine 14, et le tableau 7 montre les résultats des critères d'évaluation secondaires à la semaine 34.
Tableau 6. Résultats d'efficacité de l'étude EARNEST à la semaine 14
Différence Vedolizumab-Placebo Vedolizumab IV Placebo [IC 95%]
Critère d'évaluation n = 51 n = 51 (points de pourcentage)
Rémission clinique* 9,8 % 31,4 %† 21,6 [4,9 ; 37,5] Rémission PDAI‡ 9,8 % 35,3 % 25,5 [8,0 ; 41,4]
Réponse clinique§ 33,3 % 62,7 % 29,4 [8,0 ; 47,6]
*La rémission clinique est définie comme un score mPDAI < 5 et une réduction du score mPDAI total ≥ 2 points par rapport à l'inclusion
†p < 0,05
‡La rémission PDAI est définie comme un score PDAI < 7 et une réduction du score PDAI ≥ 3 points par rapport à l'inclusion
§La réponse clinique est définie comme une réduction du score mPDAI ≥ 2 points par rapport à l'inclusion
Tableau 7. Résultats d'efficacité de l'étude EARNEST à la semaine 34
Différence Vedolizumab-Placebo Vedolizumab IV Placebo [IC 95 %]
Critère d'évaluation n = 51 n = 51 (points de pourcentage)
Rémission clinique* 17,6 % 35,3 % 17,6 [0,3 ; 35,1] Rémission PDAI‡ 17,6 % 37,3 % 19,6 [1,9 ; 37,0]
Réponse clinique § 29,4 % 51,0 % 21,6 [1,9 ; 39,8]
* La rémission clinique est définie comme un score mPDAI < 5 et une réduction du score mPDAI total ≥ 2 points par rapport à l'inclusion
‡ La rémission PDAI est définie comme un score PDAI < 7 et une réduction du score PDAI ≥ 3 points par rapport à l'inclusion
§ La réponse clinique est définie comme une réduction du score mPDAI ≥ 2 points par rapport à l'inclusion
Environ deux-tiers des patients avaient préalablement été traités (pour la rectocolite hémorragique et la pochite) par antagoniste du TNFα (33 dans le groupe vedolizumab et 31 dans le groupe placebo). Parmi ces patients, 33,3 % du groupe vedolizumab ont obtenu une rémission clinique à la semaine 14 contre 9,7 % du groupe placebo.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le vedolizumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la rectocolite hémorragique, la maladie de Crohn et la pochite (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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