Entyvio 108 mg, solution injectable en stylo prérempli

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, anticorps monoclonaux, Code ATC : L04AG05.
Mécanisme d'action
Le vedolizumab est un immunosuppresseur biologique sélectif de l'intestin. Il s'agit d'un anticorps monoclonal humanisé qui se lie spécifiquement à l'intégrine α₄β₇, exprimée préférentiellement sur les lymphocytes T auxiliaires soumis à l'écotaxie intestinale. En se liant à l'intégrine α₄β₇ de certains lymphocytes, le vedolizumab inhibe l'adhésion de ces cellules à la molécule-1 d'adhérence cellulaire d'adressine de muqueuse (MAdCAM-1), mais pas à la molécule-1 d'adhésion des cellules vasculaires (VCAM-1). La MAdCAM-1 est principalement exprimée sur les cellules endothéliales intestinales et joue un rôle primordial dans l'écotaxie des lymphocytes T vers les tissus du tractus gastro-intestinal. Le vedolizumab ne se lie pas aux intégrines α₄β₁ et α_Eβ₇ ni n'en inhibe la fonction.
L'intégrine α₄β₇ est exprimée sur un sous-groupe de lymphocytes T auxiliaires à mémoire qui migrent préférentiellement dans le tractus gastro-intestinal (GI) et causent l'inflammation caractéristique de la rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn, toutes deux étant des maladies inflammatoires chroniques à médiation immunologique du tractus GI. Le vedolizumab réduit l'inflammation gastro-intestinale chez les patients atteints de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn. Chez les primates non humains, l'inhibition de l'interaction de l'intégrine α₄β₇ et de la MAdCAM-1 avec le vedolizumab empêche les lymphocytes T auxiliaires à mémoire soumis à l'écotaxie intestinale de migrer à travers l'endothélium vasculaire vers les tissus parenchymateux et induit une multiplication par 3 réversible de ces cellules dans le sang périphérique. Le précurseur murin du vedolizumab a atténué l'inflammation gastro-intestinale chez le pinché à crête blanche (Saguinus oedipus) atteint de colite, un modèle de rectocolite hémorragique.
Chez les sujets sains, les patients atteints de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn, le vedolizumab n'augmente pas le taux de polynucléaires neutrophiles, basophiles ou éosinophiles, de lymphocytes auxiliaires B et de lymphocytes T cytotoxiques, le nombre total de lymphocytes T auxiliaires à mémoire, de monocytes ou de cellules tueuses naturelles dans le sang périphérique, aucune leucocytose n'étant observée.
Le vedolizumab n'a pas modifié la surveillance immunitaire et l'inflammation du système nerveux central dans l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale chez les primates non humains, un modèle de sclérose en plaques. Le vedolizumab n'a pas modifié les réponses immunitaires à la provocation antigénique dans le derme et le muscle (voir rubrique 4.4). À l'inverse, le vedolizumab a inhibé une réponse immunitaire à une provocation antigénique gastro-intestinale chez les volontaires sains (voir rubrique 4.4).
Immunogénicité
Des anticorps anti-vedolizumab, pour la plupart neutralisants, pourraient se développer durant le traitement par vedolizumab. La formation d'anticorps anti-vedolizumab est associée à une augmentation de la clairance du vedolizumab et à une diminution des taux de rémission clinique.
Effets pharmacodynamiques
Dans les essais cliniques portant sur le vedolizumab par voie intraveineuse à des doses comprises entre 0,2 et 10 mg/kg, une saturation > 95 % des récepteurs α₄β₇ sur des sous-groupes de lymphocytes circulants impliqués dans la surveillance immunitaire intestinale a été observée chez les patients.
Le vedolizumab n'a pas modifié le trafic de CD4⁺ et CD8⁺ dans le SNC, comme l'atteste l'absence de changement dans le rapport CD4⁺/CD8⁺ du liquide céphalorachidien avant et après l'administration de vedolizumab chez les volontaires sains. Ces données sont cohérentes avec les recherches sur les primates non humains qui n'ont pas décelé d'effets sur la surveillance immunitaire du SNC.
Efficacité et sécurité cliniques
Rectocolite hémorragique – vedolizumab pour administration par voie intraveineuse
L'efficacité et la tolérance du vedolizumab par voie intraveineuse dans le traitement des patients adultes atteints d'une rectocolite hémorragique active modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 avec sous-score endoscopique ≥ 2) ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant les critères d'efficacité à la semaine 6 et la semaine 52 (GEMINI 1). Les patients inclus étaient en échec d'au moins 1 traitement conventionnel, notamment les corticostéroïdes, les immunomodulateurs et/ou l'antagoniste du TNFα infliximab (incluant les non répondeurs primaires). Des doses stables concomitantes d'aminosalicylés, de corticostéroïdes et/ou d'immunomodulateurs administrées par voie orale ont été autorisées.
Pour l'évaluation des critères de la semaine 6, 374 patients ont été randomisés en double aveugle (3/2) afin de recevoir 300 mg de vedolizumab ou un placebo à la semaine 0 et la semaine 2. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients présentant une réponse clinique (définie comme une réduction du score Mayo total de ≥ 3 points et ≥ 30 % par rapport au score initial, accompagnée d'une baisse du sous-score d'hémorragie rectale de ≥1 point ou d'un sous-score absolu d'hémorragie rectale de ≤ 1 point) à la semaine 6. Le Tableau 2 montre les résultats de l'évaluation du critère principal et des critères secondaires.
Tableau 2. Résultats relatifs à l'efficacité à la Semaine 6 de l'étude
GEMINI 1
Placebo Vedolizumab
Critère d'évaluation n = 149 n = 225
Réponse clinique 26 % 47 %*
Rémission clinique^§ 5 % 17 %^†
Cicatrisation de la muqueuse^¶ 25 % 41 %^‡
*p < 0,0001
†p ≤ 0,001
‡p < 0,05
§Rémission clinique : score Mayo total ≤ 2 points et aucun sous-score individuel > 1 point
¶Cicatrisation de la muqueuse : sous-score Mayo endoscopique ≤ 1 point
L'effet du vedolizumab sur la réponse clinique, la rémission et la cicatrisation de la muqueuse a été observé chez des patients n'ayant jamais été exposés à un antagoniste du TNFα et chez ceux ayant connu un échec à un traitement antérieur par antagoniste du TNFα.
Dans l'étude GEMINI 1, 2 groupes de patients ont reçu du vedolizumab à la semaine 0 et la
semaine 2 : les patients de la cohorte 1 étaient randomisés pour recevoir soit 300 mg de vedolizumab soit un placebo en double aveugle et les patients du groupe 2 étaient traités par 300 mg de vedolizumab en ouvert. Pour évaluer l'efficacité à la semaine 52, 373 patients des groupes 1 et 2 ayant été traités par vedolizumab et ayant obtenu une réponse clinique à la semaine 6 ont été randomisés en
double aveugle (1/1/1) afin de recevoir l'un des schémas suivants à partir de la semaine 6 : 300 mg de vedolizumab toutes les 8 semaines, 300 mg de vedolizumab toutes les 4 semaines, ou placebo toutes les 4 semaines. À partir de la semaine 6, les patients qui avaient obtenu une réponse clinique et recevaient des corticostéroïdes ont progressivement réduit leur traitement par corticostéroïdes. Le critère d‘évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 52. Le Tableau 3 montre les résultats de l'évaluation du critère principal et des critères secondaires.

	Tableau 3. Résultats relatifs à l'efficacité à la Semaine 52 de l'étude GEMINI 1
Critère d'évaluation			Placebo n = 126*		Vedolizumab I V toutes les 8 semaines n = 122		Vedolizumab IV toutes les 4 semaines n = 125
	Rémission clinique		16 %		42 %†		45 %†
	Réponse clinique durable¶		24 %		57 %†		52 %†
	Cicatrisation de la muqueuse		20 %		52 %†		56 %†
	Rémission clinique durable#		9 %		20 %§		24 %‡
	Rémission clinique sans		14 %		31 %§		45 %†
	corticostéroïdes♠
	*Le groupe placebo comprend les patients ayant reçu du vedolizumab à la semaine 0 et la semaine 2 et
	randomisés pour recevoir le placebo de la semaine 6 à la semaine 52.
	†p < 0,0001
	‡p < 0,001
	§p < 0,05
	¶Réponse clinique durable : réponse clinique aux semaines 6 et 52
	#Rémission clinique durable : rémission clinique aux semaines 6 et 52
	♠Rémission clinique sans corticostéroïdes : patients utilisant des corticostéroïdes par voie orale à l'inclusion,
	ayant arrêté les corticostéroïdes à partir de la semaine 6 et en rémission clinique à la semaine 52. Les
	patients étaient au nombre de n = 72 pour le placebo, n = 70 pour le vedolizumab toutes les 8 semaines et
	n = 73 pour le vedolizumab toutes les 4 semaines

Les analyses exploratoires fournissent des données supplémentaires sur les principales sous-populations étudiées. Environ un tiers des patients sont en échec d'un traitement antérieur par antagoniste du TNFα. Parmi ces patients, 37 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les
8 semaines, 35 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les 4 semaines et 5 % de ceux recevant un placebo étaient en rémission clinique à la semaine 52. Des améliorations de la réponse clinique durable (47 %, 43 %, 16 %), de la cicatrisation de la muqueuse (42 %, 48 %, 8 %), de la rémission clinique durable (21 %, 13 %, 3 %) et de la rémission clinique sans corticostéroïdes (23 %, 32 %, 4 %) ont été observées dans la population en échec d'un traitement antérieur par antagoniste TNFα et traitée respectivement par du vedolizumab toutes les 8 semaines, du vedolizumab toutes les 4 semaines ou un placebo.
Les patients n'ayant pas répondu à la semaine 6 sont restés dans l'étude et ont reçu du vedolizumab toutes les 4 semaines. Une réponse clinique évaluée par les scores Mayo partiels a été obtenue à la semaine 10 et la semaine 14 chez une proportion plus élevée de patients sous vedolizumab (respectivement 32 % et 39 %) que de patients sous placebo (respectivement 15 % et 21 %).
Les patients ayant échappé au vedolizumab avec un traitement toutes les 8 semaines ont pu participer à une étude d'extension en ouvert et recevoir du vedolizumab toutes les 4 semaines. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 25 % des patients à la semaine 28 et la semaine 52.
Les patients qui avaient obtenu une réponse clinique après avoir reçu du vedolizumab aux semaines 0 et 2, puis qui avaient été randomisés pour recevoir le placebo (pour les semaines 6 à 52) et ne présentaient plus de réponse, pouvaient participer à l'étude d'extension en ouvert et recevoir du vedolizumab toutes les 4 semaines. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 45 % des patients à la Semaine 28 et chez 36 % des patients à la Semaine 52.
Dans cette étude d'extension en ouvert, les bénéfices du traitement par vedolizumab, évalués par le score Mayo partiel, une rémission clinique et une réponse clinique ont été observés jusqu'à
196 semaines.
La qualité de vie liée à l'état de santé (QVLS) a été évaluée par le questionnaire IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), une échelle spécifique à la maladie, et par les questionnaires SF-36 et EQ-5D, qui sont des mesures génériques. L'analyse exploratoire montre que des améliorations cliniquement significatives ont été observées pour les groupes vedolizumab, les améliorations étant significativement supérieures à celles du groupe placebo à la semaine 6 et la semaine 52 pour les scores EQ-5D et EQ-5D EVA, toutes les sous-échelles du questionnaire IBDQ (symptômes intestinaux, symptômes systémiques, troubles émotionnels et fonction sociale) et toutes les sous-échelles du questionnaire SF-36, y compris le résumé de la composante physique (PCS) et le résumé de la composante mentale (MCS).
Rectocolite hémorragique - vedolizumab pour administration par voie sous-cutanée
L'efficacité et la sécurité du vedolizumab par voie sous-cutanée dans le traitement de patients adultes atteints de rectocolite hémorragique active modérée à sévère (score Mayo compris entre 6 et 12 avec sous-score endoscopique ≥ 2) ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant les critères d'efficacité à la semaine 52 (VISIBLE 1). Dans VISIBLE 1, les patients inclus (n = 383) étaient en échec d'au moins un traitement conventionnel, incluant les corticostéroïdes, les immunomodulateurs et/ou les antagonistes du TNFα (y compris les non répondeurs primaires). Des doses stables concomitantes d'aminosalicylés, de corticostéroïdes et/ou d'immunomodulateurs administrées par voie orale ont été autorisées.
Les patients ayant obtenu une réponse clinique au traitement administré en ouvert par vedolizumab par voie intraveineuse à la semaine 6 étaient éligibles à la randomisation. Pour l'évaluation des critères d'évaluation de la semaine 52, 216 (56,4 %) patients ont été randomisés et traités en double aveugle (2/1/1) afin de recevoir l'un des schémas suivants : 108 mg de vedolizumab par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines, 300 mg de vedolizumab par voie intraveineuse toutes les 8 semaines, ou placebo.
Les données démographiques à l'inclusion étaient similaires dans les groupes vedolizumab et placebo. Le score Mayo à l'inclusion était compris entre 9 et 12 (rectocolite hémorragique sévère) pour environ 62 % des patients, et entre 6 et 8 (rectocolite hémorragique modérée) pour environ 38 % de la population globale à l'étude.
La rémission clinique, qui était le critère d'évaluation principal de l'étude, était définie comme un score Mayo total ≤ 2 points sans sous-score individuel > 1 point à 52 semaines chez les patients ayant obtenu une réponse clinique à la semaine 6 de traitement d'induction par vedolizumab par voie intraveineuse. La réponse clinique était définie comme une réduction du score Mayo total ≥ 3 points et ≥ 30 % par rapport à l'inclusion, s'accompagnant d'une diminution du sous-score de saignement rectal ≥ 1 point ou du sous-score de saignement rectal absolu ≤ 2 points, sans sous-score individuel
> 1 point.
Le tableau 4 présente les résultats évalués à partir des critères d'évaluation principal et secondaires.
Tableau 4. Résultats d'efficacité à la semaine 52 dans VISIBLE I
Critère d'évaluation_a ^Placebo
_b SC 108 mg
_{n = 56} toutes les
_Vedolizumab Vedolizumab I
2 semaines
n = 106
V
300 mg
toutes les
8 semaines
n = 54
Estimation^c de la
différence de
traitement
(IC à 95 %) Vedolizumab SC
vs. Placebo
Valeur de p^c
Rémission clinique^d 14,3 % 46,2 % 42,6 % 32,3 (19,7-45,0) p < 0,001
Cicatrisation de la
_muqueusee 21,4 % 56,6 % 53,7 % 35,7 (22,1-49,3) p < 0,001
Réponse clinique
_durablef 28,6 % 64,2 % 72,2 % 36,1 (21,2-50,9) p < 0,001
Rémission clinique p = 0,076
_durableg 5,4 % 15,1 % 16,7 % 9,7 (-6,6-25,7) _(NS)
Rémission sans p = 0,067
_{corticostéroïdesh} 8,3 % 28,9 % 28,6 % 20,6 (-4,5-43,7) _(NS)
^aLes critères d'évaluation sont présentés dans l'ordre dans lequel les tests séquentiels fixes ont été pratiqués pour le contrôle de l'erreur de type 1 à 5 %
^bLe groupe placebo inclut les sujets qui ont reçu du vedolizumab par voie intraveineuse aux semaines 0 et 2 et ont été randomisés pour recevoir un placebo de la semaine 6 à la semaine 52.
^cL'estimation de la différence de traitement et de la valeur de P pour tous les critères d'évaluation se base sur la méthode de Cochrane-Mantel-Haenszel
^dRémission clinique : score Mayo total ≤ 2 points sans sous-score individuel > 1 point à la semaine 52 ^eCicatrisation de la muqueuse : sous-score Mayo endoscopique ≤ 1 point
^fRéponse clinique durable : réponse clinique aux semaines 6 et 52
^gRémission clinique durable : rémission clinique aux semaines 6 et 52
^hRémission clinique sans corticostéroïdes : patients utilisant des corticostéroïdes par voie orale à l'inclusion, ayant arrêté les corticostéroïdes et étant en rémission clinique à la semaine 52. Le nombre de patients sous corticostéroïdes par voie orale à l'inclusion était de n = 24 pour le groupe placebo, de n = 45 pour le groupe vedolizumab par voie sous-cutanée et de n = 21 pour le groupe vedolizumab par voie intraveineuse
NS = non significatif (valeur de p bilatérale > 0,05)
Les critères d'évaluation principal et secondaires ont été analysés dans des sous-groupes de patients ayant connu un échec à un traitement antérieur par antagoniste du TNFα (37 %; n = 80) et de patients naïfs de traitement par antagoniste du TNFα (63 %; n = 136). Les résultats des patients à l'étude traités par placebo et par vedolizumab par voie sous-cutanée inclus dans ces sous-groupes sont présentés dans le tableau 5.
Tableau 5. Résultats de l'étude VISIBLE 1 à la semaine 52 analysés en fonction de la réponse à
un traitement antérieur par antagoniste du TNFα
Traitement une fois toutes les 2 semaines
Placebo Vedolizumab SC 108 mg
Échec d'un traitement antérieur par antagoniste n = 19 n = 39
du TNFα
Rémission clinique 5,3 % 33,3 %
Cicatrisation de la muqueuse 5,3 % 46,2 %
Réponse clinique durable 15,8 % 66,7 %
Rémission clinique durable 0 % 2,6 %
Rémission clinique sans corticostéroïdes^a 8,3 % 27,3 %
Naïfs de traitement par antagoniste du TNFα n = 37 n = 67
Rémission clinique 18,9 % 53,7 %
Cicatrisation de la muqueuse 29,7 % 62,7 %
Réponse clinique durable 35,1 % 62,7 %
Rémission clinique durable 8,1 % 22,4 %
Rémission clinique sans corticostéroïdes^b 8,3 % 30,4 %
^a Le nombre de patients ayant connu un échec à un traitement antérieur par antagoniste du TNFα et prenant des corticostéroïdes par voie orale à l'inclusion était de n = 12 dans le groupe placebo et n = 22 dans le groupe vedolizumab par voie sous-cutanée
^b Le nombre de patients naïfs de traitement par antagoniste du TNFα et prenant des corticostéroïdes par voie orale à l'inclusion était de n = 12 dans le groupe placebo et n = 23 dans le groupe vedolizumab par voie sous-cutanée
La qualité de vie liée à l'état de santé (QVLS) a été évaluée par le questionnaire IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), une échelle spécifique à la maladie, et par le questionnaire EQ-5D (EuroQol-5 Dimension dont l'EVA EQ 5D), qui est une mesure générique. La productivité au travail a été évaluée à l'aide du questionnaire sur la productivité au travail et la limitation des activités (WPAI-UC). Les patients traités par vedolizumab par voie sous-cutanée ont maintenu des améliorations des scores IBDQ, EQ-5D et WPAI-UC à la semaine 52 plus importantes que les patients sous placebo.
Les patients ayant terminé VISIBLE 1 étaient éligibles pour participer à une étude d'extension en ouvert déjà en cours, visant à évaluer la sécurité et l'efficacité à long terme du vedolizumab par voie sous-cutanée dans le traitement des patients atteints de rectocolite hémorragique ou de maladie de Crohn.
Les patients inclus dans VISIBLE 1 n'ayant pas obtenu de réponse clinique à la semaine 6 ont reçu une troisième dose de vedolizumab 300 mg par perfusion intraveineuse à la semaine 6. Parmi les patients ayant reçu une troisième dose de vedolizumab 300 mg par perfusion intraveineuse à la semaine 6, 79,7 % (114/143) ont obtenu une réponse clinique à la semaine 14. Les patients ayant obtenu une réponse clinique à la semaine 14 étaient éligibles pour participer à l'étude d'extension en ouvert et recevoir du vedolizumab 108 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines. Une rémission clinique, évaluée par le score Mayo partiel (une mesure standardisée comprenant 3 des 4 sous-échelles d'évaluation du score Mayo total : fréquence des selles, saignement rectal et évaluation globale du médecin) a été atteinte par 39,2 % (40/102) de ces patients à la semaine 40 après passage au vedolizumab par voie sous-cutanée dans le cadre de l'étude d'extension en ouvert.
Les patients randomisés dans le groupe vedolizumab par voie intraveineuse dans VISIBLE 1 ont reçu du vedolizumab 300 mg par voie intraveineuse aux semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 8 semaines jusqu'à la semaine 52. À la semaine 52, ces patients ont intégré l'étude d'extension en ouvert et ont reçu du vedolizumab 108 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines. Une rémission clinique,
évaluée par le score Mayo partiel, a été maintenue chez 77 % des patients au bout de 24 semaines après passage au vedolizumab par voie sous-cutanée dans l'étude d'extension en ouvert.
Maladie de Crohn – vedolizumab pour administration par voie intraveineuse
L'efficacité et la tolérance du vedolizumab par voie intraveineuse dans le traitement de patients adultes atteints de maladie de Crohn active modérée ou sévère (score CDAI [Crohn's Disease Activity Index, index d'activité de la maladie de Crohn] de 220 à 450) ont été évaluées dans 2 études (GEMINI 2 et 3). Les patients inclus étaient en échec d'au moins 1 traitement conventionnel, incluant les corticostéroïdes, les immunomodulateurs et/ou les antagonistes du TNFα (y compris les non répondeurs primaires). Des doses stables concomitantes de corticostéroïdes, d'immunomodulateurs et d'antibiotiques par voie orale ont été autorisées.
L'étude GEMINI 2 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo évaluant les critères d'efficacité à la semaine 6 et la semaine 52. Les patients (n = 368) ont été randomisés en double aveugle (3/2) afin de recevoir 2 doses de 300 mg de vedolizumab ou un placebo à la semaine 0 et la semaine 2. Les 2 critères principaux d'évaluation étaient la proportion de patients en rémission clinique (définie comme un score CDAI ≤ 150 points) à la semaine 6 et la proportion de patients présentant une réponse clinique (définie comme une baisse ≥ 100 points du score CDAI par rapport à la situation initiale) à la semaine 6 (voir Tableau 6).
L'étude GEMINI 2 comportait 2 groupes de patients ayant reçu du vedolizumab aux semaines 0 et 2 : les patients du groupe 1 étaient randomisés pour recevoir, en double aveugle, soit 300 mg de vedolizumab soit un placebo ; les patients du groupe 2 étaient traités par 300 mg de vedolizumab en ouvert. Pour évaluer l'efficacité à la semaine 52, 461 patients des groupes 1 et 2 traités par vedolizumab et ayant obtenu une réponse clinique (définie comme une baisse ≥ 70 points du score CDAI par rapport à la situation initiale) à la semaine 6, ont été randomisés en double aveugle (1/1/1) afin de recevoir l'un des schémas suivants à partir de la semaine 6 : 300 mg de vedolizumab toutes les 8 semaines, 300 mg de vedolizumab toutes les 4 semaines ou placebo toutes les 4 semaines. Les patients présentant une réponse clinique à la semaine 6 ont réduit progressivement leur traitement par corticostéroïdes. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 52 (voir Tableau 7).
L'étude GEMINI 3 était une seconde étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo ayant évalué l'efficacité à la semaine 6 et la semaine 10 dans le sous-groupe de patients en échec d'au moins 1 traitement conventionnel et en échec d'un traitement par antagoniste du TNFα (incluant les non répondeurs primaires) ainsi que dans la population générale, qui comprenait également des patients un échec d'au moins 1 traitement conventionnel et naïfs de tout traitement par antagoniste du TNFα. Les patients (n = 416), qui comptaient environ 75 % de patients en échec du traitement par antagoniste du TNFα, ont été randomisés en double aveugle (1/1) pour recevoir soit 300 mg de vedolizumab soit un placebo aux semaines 0, 2 et 6. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique à la semaine 6 dans la sous-population de patients en échec du traitement par antagoniste du TNFα. Comme noté dans le Tableau 6, bien que le critère d'évaluation principal n'ait pas été satisfait, les analyses exploratoires montrent que des résultats cliniquement significatifs ont été observés.
Tableau 6. Résultats d'efficacité pour les études GEMINI 2 et 3 à la semaine 6 et
la semaine 10
Critère d'évaluation
de l'étude Placebo Vedolizumab IV
Étude GEMINI 2
Rémission clinique, semaine 6
Au total
Échec aux antagonistes du TNFα
Naïf de traitement par antagonistes du
TNFα
7 % (n = 148) 15 %* (n = 220)
4 % (n = 70) 11 % (n = 105)
9 % (n = 76) 17 % (n = 109)
Amélioration de la réponse clinique,
semaine 6
Au total
Échec aux antagonistes du TNFα
Naïf de traitement par antagonistes du
TNFα
26 % (n = 148) 31 %^† (n = 220)
23 % (n = 70) 24 % (n = 105)
30 % (n = 76) 42 % (n = 109)
Évolution du taux de CRP de la situation
initiale à la semaine 6, médiane (µg/mL)
^{Au total‡} -0,5 (n = 147) -0,9 (n = 220)
Étude GEMINI 3
Rémission clinique, semaine 6
Au total^‡ 12 % (n = 207) 19 % (n = 209)
Échec aux antagonistes du TNFα^¶ 12 % (n = 157) 15 %^§ (n = 158)
Naïf de traitement par antagonistes du 12 % (n = 50) 31 % (n = 51)
TNFα
Rémission clinique, semaine 10
Au total
Échec aux antagonistes du TNFα^¶,‡
Naïf de traitement par antagonistes du
TNFα
13 % (n = 207) 29 % (n = 209)
12 % (n = 157) 27 % (n = 158)
16 % (n = 50) 35 % (n = 51)
Rémission clinique continue^#¶
Au total
Échec aux antagonistes du TNFα^¶,‡
Naïf de traitement par antagonistes du
TNFα
8 % (n = 207) 15 % (n = 209)
8 % (n = 157) 12 % (n = 158)
8 % (n = 50) 26 % (n = 51)
Amélioration de la réponse clinique,
semaine 6
Au total^
Échecs aux antagonistes du TNFα^‡
Naïf de traitement par antagonistes du
TNFα^
23 % (n = 207) 39 % (n = 209)
22 % (n = 157) 39 % (n = 158)
24 % (n = 50) 39 % (n = 51)
*p < 0,05
†non statistiquement significatif
‡critère secondaire à considérer comme exploratoire par la procédure de tests statistiques
pré-établie
§non statistiquement significatif, les autres critères d‘évaluation n'ont par conséquent pas été
testés statistiquement
¶n = 157 pour le placebo et n = 158 pour le vedolizumab
#Rémission clinique continue : rémission clinique aux semaines 6 et 10
^Critère de jugement exploratoire
Tableau 7. Résultats d'efficacité pour GEMINI 2 à la semaine 52
Vedolizumab IV Vedolizumab IV toutes les
4 semaines Placebo toutes les 8 semaines
n = 153* n = 154
n = 154
Rémission clinique 22 % 39 %^† 36 %^‡ Amélioration de la réponse clinique 30 % 44 %^‡ 45 %^‡ Rémission clinique sans _{‡ ‡}corticostéroïdes_§ ^{16 % 32 % 29 %}
Rémission clinique durable^¶ 14 % 21 % 16 %
*Le groupe placebo comprend les patients ayant reçu du vedolizumab à la semaine 0 et la semaine 2 et randomisés ensuite pour recevoir le placebo de la semaine 6 à la semaine 52.
†p < 0,001
‡p < 0,05
§Rémission clinique sans corticostéroïdes : patients utilisant des corticostéroïdes par voie orale à l'inclusion, ayant arrêté les corticostéroïdes à partir de la semaine 6, et en rémission clinique à la semaine 52. Les patients étaient au nombre de n = 82 pour le placebo, n = 82 pour le vedolizumab toutes les 8 semaines et
n = 80 pour le vedolizumab toutes les 4 semaines
¶Rémission clinique durable : Rémission clinique à ≥ 80 % des visites de l'étude y compris la visite finale (semaine 52)
Des analyses exploratoires ont évalué les effets de l'utilisation concomitante des corticostéroïdes et des immunomodulateurs sur l'induction d'une rémission par vedolizumab. Un traitement en association, notamment avec des corticostéroïdes, a semblé être plus efficace pour l'induction d'une rémission dans la maladie de Crohn que le vedolizumab seul ou avec des immunomodulateurs, pour lesquels la différence de taux de rémission avec le placebo était plus faible. Le taux de rémission clinique dans l'étude GEMINI 2 à la semaine 6 était de 10 % (différence par rapport au placebo 2 %, IC à 95 % : -6, 10) lorsqu'il était administré sans corticostéroïdes, contre 20 % (différence par rapport au placebo 14 %, IC à 95 % : -1, 29) lorsqu'il était co-administré avec des corticostéroïdes. Dans l'étude GEMINI 3 aux semaines 6 et 10, les taux respectifs de rémission clinique étaient de 18 % (différence par rapport au placebo 3 %, IC à 95 % : -7, 13) et de 22 % (différence par rapport au placebo de 8 %, IC à 95 % : -3, 19) lorsqu'il était administré sans corticostéroïdes, contre 20 % (différence par rapport au placebo 11 %, IC à 95 % : 2, 20) et 35 % (différence par rapport au placebo de 23 %, IC à 95 % : 12, 33) respectivement lorsqu'il était co-administré avec des corticostéroïdes. Ces effets ont été observés indépendamment d'une administration concomitante d'immunomodulateurs.
Des analyses exploratoires fournissent des données supplémentaires sur les principales sous-populations étudiées. Dans l'étude GEMINI 2, environ la moitié des patients avaient connu un échec à un traitement par antagoniste du TNFα. Parmi ces patients, 28 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les 8 semaines, 27 % de ceux recevant du vedolizumab toutes les 4 semaines et 13 % de ceux recevant un placebo ont obtenu une rémission clinique à la semaine 52. Une meilleure réponse clinique a été obtenue chez respectivement 29 %, 38 % et 21 % des patients, et une rémission clinique sans corticostéroïdes a été obtenue chez respectivement 24 %, 16 % et 0 % des patients.
Les patients n'ayant pas répondu à la semaine 6 dans l'étude GEMINI 2 sont restés dans l'étude et ont reçu du vedolizumab toutes les 4 semaines. Une meilleure réponse clinique a été observée à la semaine 10 et la semaine 14 chez plus de patients sous vedolizumab, respectivement 16 % et 22 %, que de patients sous placebo, respectivement 7 % et 12 %. Il n'y a eu aucune différence cliniquement significative en termes de rémission clinique entre les groupes de traitement à ces périodes d'évaluation. Les analyses de la rémission clinique à la semaine 52 chez les patients non répondeurs à la semaine 6 mais ayant obtenu une réponse à la semaine 10 ou à la semaine 14, indiquent que les patients atteints de la maladie de Crohn non répondeurs pourraient bénéficier d'une dose de vedolizumab à la semaine 10.
Les patients ayant échappé au vedolizumab avec un traitement toutes les 8 semaines dans l'étude GEMINI 2 ont été autorisés à participer à une étude d'extension en ouvert et ont reçu du vedolizumab toutes les 4 semaines. Chez ces patients, une rémission clinique a été obtenue chez 23 % des patients à la semaine 28 et chez 32 % des patients à la semaine 52.
Les patients qui avaient répondu au vedolizumab aux semaines 0 et 2, puis qui avaient été randomisés pour recevoir le placebo (pour les semaines 6 à 52) et ne présentaient plus de réponse, ont été autorisés à participer à l'étude d'extension en ouvert et à recevoir du vedolizumab toutes les 4 semaines. Une rémission clinique a été obtenue chez 46 % de ces patients à la Semaine 28 et chez 41 % de ces patients à la Semaine 52.
Dans cette étude d'extension en ouvert, une rémission clinique et une réponse clinique ont été observées chez les patients jusqu'à 196 semaines.
L'analyse exploratoire a montré que des améliorations cliniquement significatives ont été observées pour les groupes vedolizumab toutes les 4 semaines et toutes les 8 semaines dans l'étude GEMINI 2, les améliorations étant significativement supérieures à celles du groupe placebo entre la situation initiale et la semaine 52 pour les scores EQ-5D et EQ-5D EVA, le score IBDQ total et les sous-échelles de symptômes intestinaux et symptômes systémiques du questionnaire IBDQ.
Maladie de Crohn - vedolizumab pour administration sous-cutanée
L'efficacité et la sécurité du vedolizumab par voie sous-cutanée dans le traitement de patients adultes atteints de maladie de Crohn active modérée à sévère (score CDAI [Crohn's Disease Activity Index, index d'activité de la maladie de Crohn] de 220 à 450) ont été démontrées dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, évaluant les critères d'efficacité à la semaine 52 (VISIBLE 2). Dans VISIBLE 2, les patients inclus (n = 644) présentaient une réponse inadéquate, une absence de réponse ou une intolérance à au moins un traitement conventionnel, incluant les corticostéroïdes, les immunomodulateurs et/ou les antagonistes du TNFα (y compris les non répondeurs primaires). Des doses stables concomitantes d'aminosalicylés, de corticostéroïdes et/ou d'immunomodulateur administrées par voie orale ont été autorisées.
Les patients ayant obtenu une réponse clinique au traitement en ouvert par vedolizumab par voie intraveineuse à la semaine 6 étaient éligibles à la randomisation. Pour l'évaluation des critères d'évaluation à la semaine 52, 409 (64 %) patients ont été randomisés et traités en double aveugle (2/1) pour recevoir du vedolizumab 108 mg par voie sous-cutanée (n = 275) ou un placebo par voie sous-cutanée (n = 134) toutes les 2 semaines.
Les données démographiques à l'inclusion étaient similaires dans les groupes vedolizumab et placebo. Le CDAI à l'inclusion était > 330 (maladie de Crohn sévère) pour environ 41 % des patients et
≤ 330 (maladie de Crohn modérée) pour environ 59 % de la population globale à l'étude.
À partir de la semaine 6, les patients ayant obtenu une réponse clinique (définie comme une diminution ≥ 70 points du score CDAI par rapport à l'inclusion) et sous corticostéroïdes ont dû commencer à réduire progressivement les corticostéroïdes. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients en rémission clinique (score CDAI ≤ 150) à la semaine 52. Les critères d'évaluation secondaires étaient la proportion de patients présentant une amélioration de la réponse clinique (diminution ≥ 100 points du score CDAI par rapport à l'inclusion) à la semaine 52, la proportion de patients présentant une rémission sans corticostéroïdes (patients sous corticostéroïdes par voie orale à l'inclusion ayant arrêté les corticostéroïdes et étant en rémission clinique) à la semaine 52 et la proportion de patients naïfs de traitement par antagoniste du TNFα en rémission clinique (score CDAI ≤ 150) à la semaine 52.
Le tableau 8 présente les résultats évalués à partir des critères d'évaluation principal et secondaires.
Tableau 8. Résultats d'efficacité à la semaine 52 dans VISIBLE 2
Critère d'évaluation_* ^Placebo
† SC 108 mg
_{n = 134} toutes les
Vedolizumab ^Estimation
2 semaines
n = 275
‡ de la
différence de
traitement (IC à
_{95 %)} Valeur de pVedolizumab SC
vs. Placebo
‡
Rémission clinique ^§ 34,3 % 48,0 % 13,7 (3,8-23,7) p = 0,008
Amélioration de la réponse p = 0,167
_{clinique #} 44,8 % 52,0 % 7,3 (-3,0-17,5) _(NS)
Rémission sans _{‡‡
corticostéroïdes **} 18,2 % 45,3 % 27,1 (11,9-42,3) p = 0,002
Rémission clinique chez les
patients naïfs de traitement 42,9 % 48,6 % 4,3 (-11,6-20,3) p = 0,591^‡‡
par antagoniste du TNFα^††
* Les critères d'évaluation sont présentés dans l'ordre dans lequel les tests séquentiels fixes ont été pratiqués pour le contrôle de l'erreur de type 1 à 5 %
† Le groupe placebo inclut les sujets qui ont reçu du vedolizumab par voie intraveineuse aux semaines 0 et 2 et ont été randomisés pour recevoir un placebo de la semaine 6 à la semaine 52.
‡L'estimation de la différence de traitement et de la valeur de P pour tous les critères d'évaluation se base sur la méthode de Cochrane-Mantel-Haenszel
§Rémission clinique : score CDAI ≤ 150 à la semaine 52
#Amélioration de la réponse clinique : diminution ≥ 100 points du score CDAI par rapport à l'inclusion (semaine 0) à la semaine 52
** Rémission clinique sans corticostéroïdes : patients utilisant des corticostéroïdes par voie orale à l'inclusion, ayant arrêté les corticostéroïdes et étant en rémission clinique à la semaine 52. Le nombre de patients sous corticostéroïdes par voie orale à l'inclusion était de n = 44 pour le groupe placebo et de n = 95 pour le groupe vedolizumab par voie sous-cutanée.
†† Rémission clinique (score CDAI ≤ 150 à la semaine 52) chez les patients naïfs de traitement par antagoniste du TNFα (n = 63 placebo ; n = 107 vedolizumab par voie sous-cutanée)
‡^‡ Valeur de p nominale
NS = non significatif (valeur de p bilatérale > 0,05)
Les critères d'évaluation principal et secondaires ont été analysés dans des sous-groupes de patients naïfs de traitement par antagoniste du TNFα (42 %; n = 170), de patients ayant connu un échec à un traitement antérieur par antagoniste du TNFα (51 %; n = 210) et de patient précédemment exposés à un traitement par antagoniste du TNFα mais n'ayant pas connu d'échec thérapeutique (7 %; n = 29). Les résultats des patients à l'étude traités par placebo et par vedolizumab par voie sous-cutanée dans ces sous-groupes sont présentés dans les tableaux 9 et 10.
Tableau 9. Résultats d'efficacité à la semaine 52 chez les patients naïfs de traitement par antagoniste du TNFα dans VISIBLE 2
Critère d'évaluation n = 63 n = 107
Placebo toutes les 2 semaines Vedolizumab SC vs. Vedolizumab SC 108 mg (IC à 95 %) Différence de traitement
Placebo
Rémission clinique 42,9 % 48,6 % 4,3 (-11,6-20,3)
Amélioration de la réponse 47,6 % 54,2 % 4,4 (-11,6-20,3) clinique
Rémission sans 22,8 (-3,2-46,8)
corticostéroïdes _** ^{18,2 % 41,0 %}
*^* Le nombre de patients naïfs de traitement par antagoniste du TNFα et prenant des corticostéroïdes par voie orale à l'inclusion était de n = 22 dans le groupe placebo et de n = 39 dans le groupe vedolizumab par voie sous-cutanée
Tableau 10. Résultats d'efficacité à la semaine 52 chez les patients ayant connu un échec à un
traitement par antagoniste du TNFα dans VISIBLE 2
Différence de Vedolizumab SC 108 mg traitement (IC à 95 %) Placebo toutes les 2 semaines Vedolizumab SC vs.
Critère d'évaluation n = 59 n = 151
Placebo
Rémission clinique 28,8 % 46,4 % 17,6 (3,8-31,4)
Amélioration de la réponse 45,8 % 49,0 % 3,2 (-11,8-18,2) clinique
Rémission sans 31,2 (5,2-54,5)
corticostéroïdes _** ^{15,0 % 46,2 %}
*^* Le nombre de patients ayant connu un échec à un traitement antérieur par antagoniste du TNFα et prenant des corticostéroïdes par voie orale à l'inclusion était de n = 20 dans le groupe placebo et de n = 52 dans le groupe vedolizumab par voie sous-cutanée
La qualité de vie liée à l'état de santé (QVLS) a été évaluée par le questionnaire IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), une échelle spécifique à la maladie, et par le questionnaire EQ-5D (dont l'EVA EQ-5D), qui est une mesure générique. La productivité au travail a été évaluée à l'aide du questionnaire WPAI-UC. Les patients traités par vedolizumab par voie sous-cutanée ont maintenu des améliorations des scores IBDQ, EQ-5D et WPAI-CD à la semaine 52 plus importantes que les patients sous placebo.
Les patients ayant terminé VISIBLE 2 étaient éligibles pour participer à une étude d'extension en ouvert déjà en cours, visant à évaluer la sécurité et l'efficacité à long terme du vedolizumab par voie sous-cutanée dans le traitement des patients atteints de rectocolite hémorragique ou de la maladie de Crohn.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le vedolizumab dans 1 ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).