Entresto 97 mg/103 mg, comprimé pelliculé

pill

Informations générales

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

side-effect

Posologie

<u>Posologie </u>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i>Observations générales</i></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Entresto ne doit pas être administré de façon concomitante avec un inhibiteur de l'enzyme de</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">conversion (IEC) ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II (ARAII). Compte tenu du risque</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">potentiel d'angiœdème lors de l'administration concomitante d'un IEC, il doit être initié au moins</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">36 heures après l'arrêt du traitement par IEC (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Le valsartan contenu dans Entresto a une bioéquivalence supérieure à celle du valsartan contenu dans</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">d'autres formulations de comprimés commercialisés (voir rubrique 5.2).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">En cas d'oubli d'une dose d'Entresto, le patient doit prendre la dose suivante à l'heure habituelle.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><i>Insuffisance cardiaque chez l'adulte</i></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">La dose initiale recommandée d'Entresto est d'un comprimé de 49 mg/51 mg deux fois par jour, à</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">l'exception des situations décrites ci-dessous. La dose d'Entresto doit être doublée toutes les 2 à</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4 semaines jusqu'à la dose cible de 97 mg/103 mg deux fois par jour, en fonction de la tolérance du</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">patient (voir rubrique 5.1).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">En cas de problèmes de tolérance (pression artérielle systolique [PAS] ≤95 mmHg, hypotension</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">symptomatique, hyperkaliémie, altération de la fonction rénale), une adaptation posologique des</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">traitements concomitants, une diminution temporaire de la dose ou un arrêt d'Entresto est recommandé</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">(voir rubrique 4.4).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dans l'étude PARADIGM-HF, Entresto était administré en remplacement d'un IEC ou d'autres</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">ARAII et en association avec d'autres thérapies de l'insuffisance cardiaque (voir rubrique 5.1).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Compte-tenu de l'expérience limitée chez les patients n'étant pas actuellement traités par un IEC ou</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">un ARAII, ou prenant ces médicaments à faible dose, une dose initiale de 24 mg/26 mg deux fois par</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">jour d'Entresto et une lente augmentation de la dose (doublement de la posologie toutes les 3 à</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4 semaines) sont recommandées chez ces patients (voir « TITRATION » en rubrique 5.1).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Le traitement ne doit pas être initié chez les patients ayant une kaliémie &gt;5,4 mmol/l ou une PAS</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100 mmHg (voir rubrique 4.4). Une dose initiale de 24 mg/26 mg deux fois par jour doit être</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">envisagée chez les patients ayant une PAS comprise entre 100 et 110 mmHg.</td> </tr> </table>

<i><u>Insuffisance cardiaque pédiatrique </u></i>

Le tableau 1 présente la dose recommandée pour les patients pédiatriques. La dose recommandée doit être prise oralement deux fois par jour. La dose d'Entresto doit être augmentée toutes les 2 à 4 semaines jusqu'à la dose cible, en fonction de la tolérance du patient.

Entresto sous forme de comprimés pelliculés n'est pas adapté aux enfants de moins de 40 kg. Entresto sous forme de granulés est disponible pour ces patients.

<b>Tableau 1 Recommandations de titration de dose </b>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Poids du patient</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">A administrer deux fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Moitié de la <br/>dose initiale*</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose initiale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose <br/>intermédiaire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose cible</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Enfants de moins de 40 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,8 mg/kg<sup>#</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,6 mg/kg<sup>#</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,3 mg/kg<sup>#</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3,1 mg/kg<sup>#</sup></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Enfants de 40 kg à moins de <br/>50 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,8 mg/kg<sup>#</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">24 mg/26 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">49 mg/51 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">72 mg/78 mg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Enfants de 50 kg et plus</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">24 mg/26 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">49 mg/51 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">72 mg/78 mg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">97 mg/103 mg</td> </tr> </table>
  • La moitié de la dose initiale est recommandée chez les patients non traités par un IEC ou un ARA II ou ayant pris des faibles doses de ces derniers, chez les patients ayant une insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) <60 mL/min/1,73 m²) et chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (voir « Populations particulières »).

#0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 2,3 mg/kg et 3,1 mg/kg correspondent à la quantité combinée de sacubitril et de valsartan et doivent être administrés sous forme de granulés.

Chez les patients actuellement non traités par un IEC ou un ARA II ou prenant des faibles doses de ces derniers, la moitié de la dose initiale est recommandée. Pour les enfants de 40 kg à moins de 50 kg, une dose initiale de 0,8 mg/kg deux fois par jour (sous forme de granulés) est recommandée. Après initiation, la dose doit être augmentée jusqu'au palier suivant en suivant les recommandations de titration de dose du Tableau 1 et être ajustée toutes les 3 à 4 semaines.

Par exemple, un patient pédiatrique pesant 25 kg non traité précédemment par un IEC doit débuter avec la moitié de la dose initiale standard, correspondant à 20 mg (25 kg x 0,8 mg/kg) deux fois par jour, sous forme de granulés. Après avoir arrondi au nombre le plus proche de gélules entières, cela correspond à 2 gélules de sacubitril/valsartan de 6 mg/6 mg deux fois par jour.

Le traitement ne doit pas être instauré chez les patients ayant une kaliémie >5,3 mmol/l ou une PAS <5<sup>ème </sup>percentile de l'âge du patient. Si les patients présentent des problèmes de tolérance (PAS <5<sup>ème </sup>percentile de l'âge du patient, hypotension symptomatique, hyperkaliémie, dysfonctionnement rénal), un ajustement des médicaments concomitants, une diminution temporaire de la dose ou l'arrêt d'Entresto est recommandé (voir rubrique 4.4).

<i><u>Populations particulières </u></i>

<i>Sujets âgés </i>

La dose doit être adaptée à l'état de la fonction rénale du patient âgé.

<i>Insuffisance rénale </i>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">(DFGe de 60-90 ml/min/1,73 m<sup>2</sup>).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">La moitié de la dose initiale doit être envisagée chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">(DFGe de 30-60 ml/min/1,73 m<sup>2</sup>). L'expérience clinique étant très limitée chez les patients atteints</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">d'insuffisance rénale sévère (DFGe &lt; 30 ml/min/1,73 m<sup>2</sup>) (voir rubrique 5.1), Entresto doit être</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">administré avec précaution et la moitié de la dose initiale est recommandée. Chez les enfants de 40 kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">à moins de 50 kg, une dose initiale de 0,8 mg/kg deux fois par jour (sous forme de granulés) est</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">recommandée. Après initiation, la dose doit être augmentée en suivant les recommandations de</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">titration toutes les 2 à 4 semaines.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Il n'y a pas d'expérience chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale et l'administration</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">d'Entresto n'est pas recommandée.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> </table>

<i>Insuffisance hépatique </i>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">hépatique légère (classe A de Child-Pugh).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">En raison de l'expérience limitée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">de Child-Pugh) ou ayant des valeurs des aspartate aminotransférase (ASAT)/alanine aminotransférase</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">(ALAT) deux fois supérieures à la limite normale supérieure, Entresto doit être utilisé avec précaution</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">chez ces patients et la moitié de la dose initiale est recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Chez les</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">enfants de 40 kg à moins de 50 kg, une dose initiale de 0,8 mg/kg deux fois par jour (sous forme de</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">granulés) est recommandée. Après initiation, la dose doit être augmentée en suivant les</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">recommandations de titration toutes les 2 à 4 semaines.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Entresto est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, d'une cirrhose</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">biliaire ou d'une cholestase (classe C de Child-Pugh) (voir rubrique 4.3).</td> </tr> </table>

<i>Population pédiatrique </i>

La sécurité et l'efficacité d'Entresto chez les enfants de moins de 1 an n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

<u>Mode d'administration </u>

Voie orale.

Entresto peut être administré pendant ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2). Les comprimés doivent être avalés avec un verre d'eau. Le fractionnement ou l'écrasement des comprimés n'est pas recommandé.

Source : EMA

side-effect

Contre-indications

  • Allaitement

  • Angioedème idiopathique

  • Angiœdème héréditaire

  • Angiœdème, antécédent

  • Angiœdème, antécédent

  • Cholestase

  • Cirrhose

  • Grossesse

    Deuxième et troisième trimestres

  • Hyperkaliémie > 5 mmol/l

  • Insuffisance hépatique sévère

Source : ANSM

interactions

Interactions

antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II <> diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés) (sauf spironolactone, éplérénone)
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d'hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout en cas d'insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).
Conduite à tenir
Si l'association est justifiée, contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale.
antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II <> lithium
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium).
Conduite à tenir
Si l'usage d'un antagoniste de l'angiotensine II est indispensable, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie.
antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II <> potassium
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Pour une quantité de potassium > à 1 mmol/prise, hyperkaliémie potentiellement létale, notamment chez l'insuffisant rénal (addition des effets hyperkaliémiants).
Conduite à tenir
Sauf en cas d'hypokaliémie.
médicaments, bradykinine et angio-œdème <> autres medicaments à risque d'angio-œdème
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de la survenue de cet effet indésirable, pouvant être fatal.
Conduite à tenir
-
antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II <> acide acétylsalicylique
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (>= 1g par prise et/ou >= 3g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (>= 500 mg par prise et/ou < 3g par jour) : Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (âgé, déshydraté, sous diurétiques, avec une fonction rénale altérée), par diminution de la filtration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.
Conduite à tenir
Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement et régulièrement pendant l’association.
antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II <> anti-inflammatoires non stéroïdiens
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (sujet âgé, déshydratation, traitement associé avec diurétiques, altération de la fonction rénale), par diminution de la filtration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Ces effets sont généralement réversibles. Par ailleurs, réduction de l’effet antihypertenseur.
Conduite à tenir
Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement et régulièrement pendant l’association.
antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II <> diurétiques hypokaliémiants
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration ou de l'augmentation de la posologie d'un traitement par un antagoniste de l'angiotensine II en cas de déplétion hydrosodée préexistante.
Conduite à tenir
Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut : - soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'antagoniste de l'angiotensine II, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement ; - soit administrer des doses initiales réduites d'antagoniste de l'angiotensine II et augmenter progressivement la posologie. Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'antagoniste de l'angiotensine II.
antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II <> spironolactone
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d'hyperkaliémie (potentiellement létale) surtout en cas d'insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).
Conduite à tenir
Pour la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et 50 mg/jour, et pour l'éplérénone utilisées dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, ainsi qu'en cas d'hypokaliémie : contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale.
antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II <> éplérénone
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration du risque d’hyperkaliémie, notamment chez le sujet âgé.
Conduite à tenir
Contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale pendant l’association.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II <> inhibiteurs de l'enzyme de conversion
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Dans les indications où cette association est possible, risque accru de dégradation de la fonction rénale, voire insuffisance rénale aiguë, et majoration de l'hyperkaliémie, ainsi que de l'hypotension et des syncopes.
Conduite à tenir
-
antihypertenseurs sauf alpha-bloquants <> alphabloquants à visée urologique
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.
Conduite à tenir
-
antihypertenseurs sauf alpha-bloquants <> antihypertenseurs alpha-bloquants
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.
Conduite à tenir
-
hyperkaliémiants <> autres hyperkaliémiants
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de l’hyperkaliémie, potentiellement létale.
Conduite à tenir
-
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
médicaments abaissant la pression artérielle <> médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration d’une hypotension, notamment orthostatique.
Conduite à tenir
-

Source : Thesaurus

side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
L'administration de sacubitril/valsartan n'est pas recommandée pendant le premier trimestre de la
grossesse et elle est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir
rubrique 4.3).
Valsartan
Les données épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité suite à l'exposition aux IEC
pendant le premier trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes, néanmoins une augmentation
légère du risque ne peut être exclue. Alors qu'il n'y a pas de données épidémiologiques contrôlées sur
le risque avec les ARAII, des risques similaires peuvent exister avec cette classe de médicament. A
moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, les patientes envisageant une
grossesse doivent prendre des traitements antihypertenseurs alternatifs avec un profil de sécurité établi
chez les femmes enceintes. Lorsque la grossesse est confirmée, le traitement par ARAII doit être arrêté
immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif doit être initié. L'exposition à un traitement par
ARAII pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse est connue pour induire une
foetotoxicité chez l'homme (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retardement de
l'ossification crânienne) et toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).
En cas d'exposition aux ARAII à partir du deuxième trimestre de grossesse, un contrôle de la fonction
rénale et du crâne par ultrasons est recommandé. Les nourrissons nés de femmes ayant pris des ARAII
doivent être étroitement observés pour l'hypotension (voir rubrique 4.3).
Sacubitril
Il n'existe pas de données concernant l'administration de sacubitril chez la femme enceinte. Les études
chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Sacubitril/valsartan
Il n'existe pas de données concernant l'administration de sacubitril/valsartan chez la femme enceinte.
Les études chez l'animal avec sacubitril/valsartan ont montré une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3).

Allaitement
On ne sait pas si sacubitril/valsartan est excrété dans le lait maternel. Les composants d'Entresto, le sacubitril et le valsartan, ont été excrétés dans le lait de rates allaitantes (voir rubrique 5.3). En raison du risque potentiel d'effets indésirables chez les nouveau-nés/nourrissons allaités, son utilisation est déconseillée pendant l'allaitement. La décision doit être prise de soit s'abstenir de l'allaitement, soit de s'abstenir du traitement par Entresto, en prenant en compte l'importance du traitement par sacubitril/valsartan pour la mère.
Fertilité
Il n'y a pas de données disponibles concernant l'effet de sacubitril/valsartan sur la fertilité humaine.
Aucune altération de la fertilité n'a été mise en évidence lors des études réalisées chez des rats mâles
et femelles (voir rubrique 5.3).

Source : EMA

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique: Médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, antagonistes du récepteur de l'angiotensine II (ARAII), autres associations, Code ATC: C09DX04.
Mécanisme d'action
Sacubitril/valsartan présente le mécanisme d'action d'un inhibiteur du récepteur de l'angiotensine et
de la néprilysine en inhibant à la fois la néprilysine (neutral endopeptidase, NEP) via le LBQ657,
métabolite actif du promédicament sacubitril et en bloquant le récepteur de type 1 de l'angiotensine II
(AT1) via le valsartan. Les effets cardiovasculaires complémentaires de sacubitril/valsartan chez les
patients atteints d'insuffisance cardiaque sont attribués à l'augmentation des peptides qui sont
dégradés par la néprilysine tels que les peptides natriurétiques (NP) par LBQ657 et l'inhibition
simultanée des effets de l'angiotensine II par le valsartan. Les NP exercent leurs effets physiologiques
en activant des récepteurs membranaires à activité guanylate-cyclase, entraînant une augmentation des
concentrations du second messager hormonal, la guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Ceci
peut entraîner une vasodilatation, une natriurèse et une diurèse, une augmentation de la filtration
glomérulaire et du débit sanguin rénal, une inhibition de la libération de rénine et d'aldostérone ainsi
qu'une diminution de l'activité sympathique, et des effets anti-hypertrophique et anti-fibrotique.
Le valsartan empêche les effets néfastes cardiovasculaires et rénaux de l'angiotensine II en bloquant
sélectivement les récepteurs AT1 ainsi que la libération d'aldostérone dépendante de l'angiotensine II.
Cela prévient l'activation continue du système rénine-angiotensine-aldostérone et provoque une
vasoconstriction, une rétention hydrosodée, une activation de la croissance et de la prolifération des
cellules entraînant un remodelage cardiovasculaire mal adapté.
Effets pharmacodynamiques

Les effets pharmacodynamiques de sacubitril/valsartan ont été évalués après l'administration de doses uniques et multiples chez des sujets sains et chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque et sont en accord avec une inhibition simultanée de la néprilysine et du SRAA. Dans une étude de 7 jours menée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite (ICFEr), l'administration de sacubitril/valsartan a entraîné une augmentation initiale de la natriurèse, a augmenté le taux de GMPc urinaire et diminué les taux plasmatiques du peptide mi-régional pro-natriurétique auriculaire (MR-proANP) et du N-terminal pro peptide natriurétique de type B (NT-proBNP), en comparaison au valsartan. Dans une étude de 21 jours chez ces mêmes patients atteints d'ICFEr, sacubitril/valsartan a augmenté significativement les taux urinaires d'ANP et de GMPc et le taux plasmatique de GMPc et a diminué les taux plasmatiques de NT-proBNP, d'aldostérone et d'entholéline-1, par rapport à l'état initial. Le récepteur AT1 a aussi été bloqué comme le montre l'augmentation de l'activité rénine plasmatique et les concentrations de rénine plasmatiques. Dans l'étude PARADIGM-HF, sacubitril/valsartan a diminué le taux de NT-proBNP et augmenté le taux plasmatique de BNP ainsi que le taux urinaire de GMPc de façon plus importante par rapport à l'énalapril. Dans l'étude PANORAMA-HF, une diminution du NT-proBNP a été observée aux semaines 4 et 12 pour le sacubitril/valsartan (40,2 % et 49,8 %) et l'énalapril (18,0 % et 44,9 %) par rapport à l'état initial. Les taux de NT-proBNP ont continué à diminuer tout au long de l'étude avec une diminution de 65,1 % pour le sacubitril/valsartan et 61,6 % pour l'énalapril à la semaine 52 par rapport à l'état initial. Le BNP n'est pas un biomarqueur approprié chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque traités par sacubitril/valsartan car c'est un substrat de la néprilysine (voir rubrique 4.4). Le NT-proBNP n'étant pas un substrat de la néprilysine, il est un biomarqueur plus adapté.
Dans une étude clinique approfondie de l'intervalle QTc menée chez des sujets masculins sains, des
doses uniques de sacubitril/valsartan de 194 mg de sacubitril/206 mg de valsartan et 583 mg de
sacubitril/617 mg de valsartan n'ont eu aucun effet sur la repolarisation cardiaque.
La néprilysine est l'une des enzymes impliquées dans la clairance du peptide β-amyloïde (Aβ) du
cerveau et du liquide céphalo-rachidien (LCR). L'administration de sacubitril/valsartan à des sujets
sains à raison de 194 mg de sacubitril/206 mg de valsartan une fois par jour pendant deux semaines a
été accompagnée d'une augmentation de la concentration d'Aβ1-38 dans le LCR par rapport au
placebo ; les concentrations d'Aβ1-40 et 1-42 dans le LCR n'ont pas été modifiées. La signification
clinique de ces observations n'est pas connue (voir rubrique 5.3).
Efficacité et sécurité cliniques
Les dosages 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg et 97 mg/103 mg correspondent à 50 mg, 100 mg et 200 mg
dans certaines publications.

PARADIGM-HF
PARADIGM-HF, l'étude pivot de phase III, était une étude multinationale, randomisée, en double
aveugle, comparant sacubitril/valsartan à l'énalapril chez 8 442 patients, les deux ayant été administrés
en complément d'un autre traitement contre l'insuffisance cardiaque à des patients adultes atteints
d'insuffisance cardiaque chronique de classe II-IV de la NYHA avec réduction de la fraction
d'éjection (fraction d'éjection du ventricule gauche [FEVG] ≤ 40 %, amendée plus tard à ≤ 35 %). Le
critère d'évaluation principal était un critère composite regroupant les décès d'origine cardiovasculaire
(CV) ou les hospitalisations pour insuffisance cardiaque (IC). Les patients ayant une PAS<100 mmHg,
une insuffisance rénale sévère (DFGe <30 ml/min/1,73 m2) et une insuffisance hépatique sévère
étaient exclus au moment de la sélection et par conséquent n'ont pas été étudiés.
Avant inclusion dans l'étude, les patients étaient traités de façon optimale par un traitement de
référence comprenant des IEC/ARA II (> 99 %), des bêta-bloquants (94 %), des antagonistes de
l'aldostérone (58 %) et des diurétiques (82 %). La durée médiane du suivi était de 27 mois et les
patients ont été traités pendant une période maximale de 4,3 ans.
Les patients devaient arrêter leur traitement par IEC ou ARA II pour entrer dans une période de
présélection en simple aveugle pendant laquelle ils recevaient d'abord l'énalapril 10 mg deux fois par
jour suivi d'un traitement en simple aveugle par sacubitril/valsartan 100 mg deux fois par jour,
augmenté jusqu'à 200 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.8 pour les arrêts pendant cette période).
Les patients ont ensuite été randomisés dans la période en double aveugle de l'étude pour recevoir
sacubitril/valsartan 200 mg ou l'énalapril 10 mg deux fois par jour [sacubitril/valsartan (n=4 209) ;
énalapril (n=4 233)].
L'âge moyen de la population étudiée était de 64 ans et 19 % étaient âgés de 75 ans ou plus. Lors de la
randomisation, 70 % des patients étaient en classe II de la NYHA, 24 % en classe III et 0,7 % en
classe IV. La FEVG moyenne était de 29 % et 963 (11,4 %) patients avaient une FEVG initiale >35 %
et ≤ 40 %.
Dans le groupe sacubitril/valsartan, 76 % des patients sont restés à la posologie cible de 200 mg deux
fois par jour jusqu'à la fin de l'étude (dose journalière moyenne de 375 mg). Dans le groupe énalapril,
75 % des patients sont restés à la posologie cible de 10 mg deux fois par jour jusqu'à la fin de l'étude
(dose journalière moyenne de 18,9 mg).
Sacubitril/valsartan était supérieur à l'énalapril en réduisant le risque de décès d'origine
cardiovasculaire ou d'hospitalisations pour insuffisance cardiaque de 21,8 % par rapport à 26,5 % avec
l'énalapril. Les réductions du risque absolu étaient de 4,7 % pour le critère composite des décès
d'origine CV ou des hospitalisations pour IC, de 3,1 % pour la mortalité CV seule et de 2,8 % pour la
1ère hospitalisation pour IC seule. La réduction du risque relatif était de 20 % par rapport à l'énalapril
(voir tableau 3). Cet effet a été observé précocement et s'est maintenu pendant toute la durée de l'essai
(voir figure 1). Les deux composantes du critère ont contribué à la réduction du risque. La mort subite
a contribué à 45 % des décès d'origine cardiovasculaire et a été diminuée de 20 % chez les patients
traités par sacubitril/valsartan en comparaison aux patients traités par l'énalapril (hasard ratio [HR] :
0,80, p=0,0082). La défaillance cardiaque a contribué à 26 % des décès d'origine cardiovasculaire et a
été diminuée de 21 % chez les patients traités par sacubitril/valsartan en comparaison aux patients
traités par l'énalapril (HR : 0,79, p=0,0338).
Cette réduction du risque a été observée de façon cohérente et homogène dans l'ensemble des sous-
groupes incluant : le sexe, l'âge, l'origine ethnique, la situation géographique, la classe de la NYHA
(II/III), la fraction d'éjection, la fonction rénale, les antécédents de diabète ou d'hypertension
artérielle, le traitement antérieur de l'insuffisance cardiaque et la fibrillation auriculaire.
Sacubitril/valsartan a amélioré la survie en diminuant significativement la mortalité toutes causes
confondues de 2,8 % (sacubitril/valsartan 17 %, énalapril 19,8 %). La réduction du risque relatif était
de 16 % par rapport à l'énalapril (voir tableau 3).

Tableau 3 Effet du traitement concernant le critère d'évaluation principal composite, ses composantes et la mortalité toutes causes confondues au cours de la période moyenne de suivi de 27 mois
Sacubitril/
valsartan
N = 4 187♯
n (%)		 Énalapril
N = 4 212♯
n (%)		 Hazard ratio
(IC 95 %)		 Réduction
du Risque
Relatif		 Valeur de p
***
Critère d'évaluation
principal composite
regroupant la mortalité
CV et les
hospitalisations pour
insuffisance cardiaque*		 914 (21,83) 1 117
(26,52)		 0,80 (0,73, 0,87) 20 % 0,0000002
Composantes individuelles du critère d'évaluation principal composite
Mortalité CV ** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71, 0,89) 20 % 0,00004
Première hospitalisation
pour insuffisance
cardiaque		 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71, 0,89) 21 % 0,00004
Critère d'évaluation secondaire
Mortalité toutes causes
confondues		 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76, 0,93) 16 % 0,0005
* Le critère d'évaluation principal a été défini comme le délai de survenue du premier événement de
décès d'origine CV ou d'hospitalisations pour IC.
** Les décès d'origine CV incluent tous les patients décédés jusqu'à la date limite, qu'ils aient été
hospitalisés ou non.
*** Valeur p unilatérale.
♯ Échantillon complet d'analyse (Full Analysis Set, FAS)

Figure 1 Courbes de Kaplan-Meier du critère d'évaluation principal composite et de la mortalité cardiovasculaire
TITRATION
TITRATION était une étude de tolérance, d'une durée de 12 semaines, menée chez 538 patients
atteints d'insuffisance cardiaque chronique (classe II-IV de la NYHA) avec altération de la fonction
systolique (fraction d'éjection du ventricule gauche ≤ 35 %), n'ayant jamais reçu un traitement par
IEC ou ARA II ou recevant des doses variables d'IEC ou d'ARA II, avant d'être inclus dans l'étude.
Les patients ont débuté leur traitement par une de dose de 50 mg deux fois par jour de
sacubitril/valsartan, qui a été augmentée à 100 mg deux fois par jour jusqu'à la dose cible de 200 mg
pendant soit 3 semaines soit 6 semaines.
Le nombre de patients n'ayant jamais reçu un traitement par IEC ou ARA II ou les ayant reçu à dose
faible (équivalent à  10 mg d'énalapril/jour), et capables d'atteindre et de maintenir la dose de
200 mg de sacubitril/valsartan a été plus élevé lorsque la dose était augmentée en 6 semaines (84,8 %)
plutôt qu'en 3 semaines (73,6 %). Globalement, 76 % des patients ont été capables d'atteindre et de
maintenir la dose cible de 200 mg de sacubitril/valsartan deux fois par jour sans aucune interruption ou
diminution de la dose du traitement au cours des 12 semaines.

Population pédiatrique
PANORAMA-HF
PANORAMA-HF, une étude de phase 3, était une étude multinationale, randomisée, en double aveugle comparant le sacubitril/valsartan et l'énalapril chez 375 patients pédiatriques âgés de 1 mois à <18 ans atteints d'insuffisance cardiaque due à une dysfonction systolique ventriculaire gauche systémique (FEVG ≤45 % ou raccourcissement fractionnaire ≤22,5 %). L'objectif principal était de déterminer si le sacubitril/valsartan était supérieur à l'énalapril chez les patients pédiatriques atteints d'IC pour une durée de traitement de 52 semaines sur la base d'un critère de classement global. Le critère d'évaluation principal de classement global a été obtenu en classant les patients (du plus mauvais au meilleur résultat) en fonction d'événements cliniques tels que le décès, la mise en place d'une assistance respiratoire mécanique, l'inscription pour une transplantation cardiaque urgente, l'aggravation de l'IC, les mesures de la capacité fonctionnelle (scores NYHA/ROSS), et des symptômes d'IC rapportés par le patient (Patient Global Impression Scale [PGIS]). Les patients avec des ventricules droits systémiques ou des ventricules simples et les patients avec une cardiomyopathie restrictive ou hypertrophique ont été exclus de l'étude. La dose cible d'entretien de sacubitril/valsartan était de 2,3 mg/kg deux fois par jour chez les patients pédiatriques âgés de 1 mois à <1 an et de 3,1 mg/kg deux fois par jour chez les patients âgés de 1 à <18 ans avec une dose maximale de 200 mg deux fois par jour. La dose cible d'entretien d'énalapril était de 0,15 mg/kg deux fois par jour chez les patients pédiatriques âgés de 1 mois à <1 an et de 0,2 mg/kg deux fois par jour chez les patients âgés de 1 à <18 ans avec une dose maximale de 10 mg deux fois par jour.
Dans l'étude, 9 patients étaient âgés de 1 mois à <1 an, 61 patients étaient âgés de 1 an à <2 ans, 85 patients étaient âgés de 2 à <6 ans et 220 patients étaient âgés de 6 à <18 ans. Au moment de l'inclusion, 15,7 % des patients étaient de classe NYHA/ROSS I, 69,3 % étaient de classe II, 14,4 % étaient de classe III et 0,5 % étaient de classe IV. La FEVG moyenne était de 32 %. Les causes sous-jacentes les plus fréquentes d'insuffisance cardiaque étaient liées à la cardiomyopathie (63,5 %). Avant la participation à l'étude, les patients étaient le plus souvent traités avec des IEC/ARA II (93 %), des bêta-bloquants (70 %), des antagonistes de l'aldostérone (70 %) et des diurétiques (84 %).
L'Odds ratio de Mann-Whitney du critère d'évaluation principal de classement global était de 0,907 (intervalle de confiance à 95 %, 0,72-1,14), numériquement en faveur du sacubitril/valsartan (voir tableau 4). Le sacubitril/valsartan et l'énalapril ont montré des améliorations cliniquement pertinentes comparables dans les critères d'évaluation secondaires de la classe NYHA/ROSS et la modification du score PGIS par rapport à l'état initial. À la semaine 52, les changements de la classe fonctionnelle NYHA/ROSS par rapport à l'état initial étaient : améliorés chez 37,7 % et 34,0 % ; inchangés chez 50,6 % et 56,6 % ; aggravés chez 11,7 % et 9,4 % des patients sous sacubitril/valsartan et énalapril respectivement. De même, les changements de score PGIS par rapport à l'état initial étaient : améliorés chez 35,5 % et 34,8 % ; inchangés chez 48,0 % et 47,5 % ; aggravés chez 16,5 % et 17,7 % des patients sous sacubitril/valsartan et énalapril respectivement. Le NT proBNP a été considérablement réduit par rapport à l'état initial dans les deux groupes de traitement. L'ampleur de la réduction du NT-proBNP avec Entresto était similaire à celle observée chez les patients adultes souffrant d'insuffisance cardiaque dans PARADIGM-HF. Étant donné que le sacubitril/valsartan a amélioré les résultats et réduit le NT-proBNP dans PARADIGM-HF, les réductions de NT-proBNP associées aux améliorations symptomatiques et fonctionnelles observées dans PANORAMA-HF ont été considérées comme une base raisonnable pour déduire des bénéfices cliniques chez les patients pédiatriques insuffisants cardiaques. Il y avait trop peu de patients âgés de moins de 1 an pour évaluer l'efficacité du sacubitril/valsartan dans cette tranche d'âge.
Tableau 4 Effet du traitement pour le critère principal d'évaluation de classement global
dans PANORAMA-HF
Sacubitril/valsartan
N=187		 Enalapril
N=188		 Effet du traitement
Critère principal
de classement
global		 Probabilité de résultat
favorable (%)*		 Probabilité de résultat
favorable (%)*		 Odds ratio**
(95 % IC)
52,4 47,6 0,907 (0,72-1,14)

* La probabilité de résultat favorable ou probabilité Mann Whitney (MWP) pour un traitement donné était estimée sur la base du pourcentage de réussite dans les comparaisons par paires du score de classement global pour chaque patient entre les patients traités par le sacubitril/valsartan et les patients traités par l'énalapril (chaque score supérieur compte comme une réussite et chaque score égal compte comme une demi-réussite).
** L'Odds ratio de Mann Whitney a été calculé comme la MWP estimée pour l'énalapril divisé par la MWP estimée pour le sacubitril/valsartan, avec une cote <1 en faveur du sacubitril/valsartan et >1 en faveur de l'énalapril.

Source : EMA

side-effect

Effets indésirables

  • altération de la fonction rénale

  • hyperkaliémie

  • hypotension

Source : ANSM

pill

Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

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