Entécavir 0,5 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour usage systémique, analogues nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, code ATC : J05AF10.

Mécanisme d'action

L'entecavir, analogue nucléosidique de la guanosine ayant une activité sur la polymérase du VHB, et phosphorylé en forme triphosphate active, possède une demi-vie intracellulaire de 15 heures. Par compétition avec le substrat naturel, la désoxyguanosine tri-phosphate, l'entecavir tri-phosphate inhibe les 3 fonctions de la polymérase virale : (1) amorce des polymérases du VHB, (2) transcription inverse du brin négatif d'ADN à partir de l'ARN messager pré-génomique, et (3) synthèse du brin positif d'ADN du VHB. Le Ki de l'entecavir tri-phosphate pour l'ADN polymérase du VHB est de 0,0012 micromolaire. L'entecavir tri-phosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases cellulaires α, β et δ avec des valeurs Ki de 18 à 40 micromolaires. De plus, des expositions élevées à l'entecavir n'entraînent pas d'effets indésirables notables sur la synthèse de la polymérase γ ou de l'ADN mitochondrial par les cellules hépatiques G2 (Ki > 160 micromolaires).

Activité antivirale

L'entecavir inhibe la synthèse de l'ADN du VHB à une concentration CE50 (Concentration Efficace 50) de 0,004 micromolaires dans les cellules hépatiques humaines HepG2 infectées par le VHB de type sauvage. La valeur moyenne de la CE50 de l'entecavir contre les formes courantes de VHB résistantes à la lamivudine (L180M et M204V) était de 0,026 micromolaires (0,010 - 0,059 micromolaires).

Des virus recombinants portant des mutations de résistance N236T et A181V à l'adéfovir ont montré une grande sensibilité à l'entecavir.

Une analyse de l'activité inhibitrice de l'entecavir sur un panel de souches de laboratoire et d'isolats cliniques du VIH utilisant une variété de cellules et certaines conditions de cultures a montré une CE50 comprise entre 0,026 et > 10 micromolaires ; les plus faibles valeurs de CE50 ont été observées lorsque des quantités réduites de virus étaient utilisées dans l'essai.

En culture cellulaire, l'entecavir a sélectionné la mutation M184I à des concentrations micromolaires, confirmant l'activité inhibitrice à de fortes concentrations d'entecavir. Les mutants VIH contenant la mutation M184V ont montré une baisse de la sensibilité à l'entecavir (voir rubrique 4.4).

Dans des essais de combinaison en culture cellulaire, l'abacavir, la didanosine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir ou la zidovudine n'ont pas montré d'effet antagoniste sur l'activité anti-VHB de l'entecavir sur une large gamme de concentrations. Dans les essais avec des antiviraux utilisés dans le traitement du VIH, l'entecavir à des concentrations micromolaires n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activité anti-VIH en culture cellulaire de ces six INTIs ou de l'emtricitabine.

Résistance en culture cellulaire

Par rapport au VHB de type sauvage, les virus résistants à la lamivudine possédant les mutations M204V et L180M ont montré une diminution de 8 fois de la sensibilité à l'entecavir. L'insertion additionnelle d'acides aminés au niveau des codons T184, S202 ou M250 a entraîné une diminution de la sensibilité à l'entecavir en culture cellulaire. Les substitutions observées sur les isolats cliniques (T184A, C, F, G, I, L, M ou S ; S202C, G ou I ; et/ou M250I, L ou V) ont entraîné également une diminution de la sensibilité à l'entecavir de 16 à 741 fois en comparaison au virus de type sauvage. Les souches résistantes à la lamivudine porteuses des substitutions rtL180M plus rtM204V en association avec la substitution d'acide aminé rtA181C conférent une diminution de 16 à 122 fois de la sensibilité phénotypique à l'entécavir. Les mutations de résistance isolées à l'entecavir au niveau des codons T184, S202 et M250 ont eu un effet modéré sur la sensibilité à l'entecavir et n'ont pas été observées en l'absence de mutation de résistance à la lamivudine sur plus de 1 000 échantillons séquencés. La résistance est due à une diminution de la liaison à la transcriptase inverse du VHB modifiée, et le VHB résistant montre une diminution de la capacité réplicative en culture cellulaire.

Expérience clinique

La démonstration d'efficacité repose sur les réponses histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques après 48 semaines de traitement dans des essais cliniques contrôlés chez 1 633 adultes atteints d'une hépatite chronique B compensée avec réplication virale. La tolérance et l'efficacité de l'entecavir ont également été évaluées lors d'un essai clinique mené chez 191 patients infectés par le VHB atteints d'une maladie hépatique décompensée et lors d'un essai clinique mené chez 68 patients co-infectés par le VHB et le VIH.

Dans les études menées chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, l'amélioration histologique était définie comme une diminution ≥ 2 points du score nécro-inflammatoire de Knodell par rapport à la valeur à l'inclusion sans aggravation du score de fibrose de Knodell. Les patients ayant un score de fibrose de Knodell initial à 4 (cirrhose) ont obtenu des résultats d'efficacité comparables à ceux de l'ensemble des patients (tous les patients ayant une maladie hépatique compensée). Des scores nécro-inflammatoires de Knodell élevés à l'initiation de l'étude (> 10) ont été associés à une amélioration histologique chez les patients n'ayant jamais été traités par un analogue nucléosidique. À l'inclusion, un taux d'ALAT ≥ 2 fois LSN et un ADN du VHB ≤ 9,0 log10 copies/ml ont été associés à une meilleure réponse virologique (à la semaine 48, taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml), chez les patients AgHBe positifs n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique. Quelles que soient les caractéristiques à l'inclusion, la majorité des patients a présenté des réponses histologiques et virologiques au traitement.

Données chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique avec une maladie hépatique compensée

Les résultats à 48 semaines des études randomisées, en double aveugle, comparant l'entecavir (ETV) à la lamivudine (LVD) chez des patients AgHBe positifs (étude 022) et AgHBe négatifs (étude 027) sont présentés dans le tableau suivant :

<table> <tbody><tr> <td rowspan="3"> </td> <td colspan="4"> Patients naïfs de nucléosides </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> AgHBe positifs (étude 022) </td> <td colspan="2"> AgHBe négatifs (étude 027) </td> </tr> <tr> <td> ETV 0,5 mg 1 fois/jour </td> <td> LVD 100 mg 1 fois/jour </td> <td> ETV 0,5 mg 1 fois/jour </td> <td> LVD 100 mg 1 fois/jour </td> </tr> <tr> <td> n </td> <td> 314 </td> <td> 314 </td> <td> 296 </td> <td> 287 </td> </tr> <tr> <td> Amélioration histologique </td> <td> 72 %\* </td> <td> 62 % </td> <td> 70 %\* </td> <td> 61 % </td> </tr> <tr> <td> Diminution du score de fibrose d'Ishak </td> <td> 39 % </td> <td> 35 % </td> <td> 36 % </td> <td> 38 % </td> </tr> <tr> <td> Augmentation du score de fibrose d'Ishak </td> <td> 8 % </td> <td> 10 % </td> <td> 12 % </td> <td> 15 % </td> </tr> <tr> <td> n </td> <td> 354 </td> <td> 355 </td> <td> 325 </td> <td> 313 </td> </tr> <tr> <td> Réduction de la charge virale (log10 copies/ml) </td> <td> -6,86\* </td> <td> -5,39 </td> <td> -5,04\* </td> <td> -4,53 </td> </tr> <tr> <td> ADN du VHB indétectable (&lt; 300 copies/ml en PCR) </td> <td> 67 %\* </td> <td> 36 % </td> <td> 90 %\* </td> <td> 72 % </td> </tr> <tr> <td> Normalisation des ALAT (≤ 1 fois LSN) </td> <td> 68 %\* </td> <td> 60 % </td> <td> 78 %\* </td> <td> 71 % </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Séroconversion HBe </td> <td> 21 % </td> <td> 18 % </td> <td> </td> <td> </td> </tr> </tbody></table>

• * p value versus lamivudine < 0,05

Patients avec une histologie évaluable à l'initiation de l'étude (score nécro-inflammatoire de Knodell ≥ 2 à l'initiation de l'étude)

Critère primaire

Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ml)

Données chez les patients résistants à la lamivudine et atteints d'une maladie hépatique compensée

Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez des patients AgHBe positifs résistants à la lamivudine (étude 026), (85 % présentaient des mutations de résistance à la lamivudine à l'inclusion), les patients traités par la lamivudine à l'inclusion recevaient dans l'étude soit l'entecavir 1 mg une fois par jour, sans période de washout ni période d'association des traitements (n = 141), soit ils poursuivaient le traitement par la lamivudine 100 mg une fois par jour (n = 145). Les résultats à 48 semaines sont présentés dans le tableau suivant :

<table> <tbody><tr> <td rowspan="3"> </td> <td colspan="2"> Patients résistants à la lamivudine </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> AgHBe positifs (étude 026) </td> </tr> <tr> <td> ETV 1,0 mg 1 fois/jour </td> <td> LVD 100 mg 1 fois/jour </td> </tr> <tr> <td> n </td> <td> 124 </td> <td> 116 </td> </tr> <tr> <td> Amélioration histologique </td> <td> 55 %\* </td> <td> 28 % </td> </tr> <tr> <td> Diminution du score de fibrose d'Ishak </td> <td> 34 %\* </td> <td> 16 % </td> </tr> <tr> <td> Augmentation du score de fibrose d'Ishak </td> <td> 11 % </td> <td> 26 % </td> </tr> <tr> <td> n </td> <td> 141 </td> <td> 145 </td> </tr> <tr> <td> Réduction de la charge virale (log10 copies/ml) </td> <td> -5,11\* </td> <td> -0,48 </td> </tr> <tr> <td> ADN du VHB indétectable (&lt; 300 copies/ml en PCR) </td> <td> 19 %\* </td> <td> 1 % </td> </tr> <tr> <td> Normalisation des ALAT (≤ 1 fois LSN) </td> <td> 61 %\* </td> <td> 15 % </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Séroconversion HBe </td> <td> 8 % </td> <td> 3 % </td> </tr> </tbody></table>

• * p value versus lamivudine < 0,05

Patients avec une histologie évaluable à l'initiation de l'étude (score nécro-inflammatoire de Knodell ≥ 2 à l'initiation de l'étude)

Critère primaire

Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ml)

Résultats après 48 semaines de traitement

Le traitement a été arrêté lorsque les critères de réponse prédéfinis étaient atteints soit à 48 semaines soit pendant la seconde année de traitement. Les critères de réponse étaient la suppression virologique du VHB (ADN du VHB < 0,7 MEq/ml par la technique de bDNA) et la perte de l'AgHBe (chez les patients AgHBe positifs) ou des ALAT < 1,25 fois LSN (chez les patients AgHBe négatifs). Les patients répondeurs ont été suivis pendant une période supplémentaire de 24 semaines. Les patients présentant des critères de réponse virologique sans critères de réponse sérologiques ou biochimiques ont continué le traitement en aveugle. Les patients n'ayant pas de réponse virologique ont reçu un traitement alternatif.

Patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique

Patients AgHBe positifs (étude 022) : un traitement par l'entecavir pendant 96 semaines (n = 354) a entraîné des taux de réponse cumulée de 80 % pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, de 87 % pour la normalisation des ALAT, de 31 % pour la séroconversion HBe et de 2 % pour la séroconversion HBs (5 % pour la perte de l'AgHBs). Pour la lamivudine (n = 355), les taux de réponse cumulée étaient de 39 % pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, 79 % pour la normalisation des ALAT, 26 % pour la séroconversion HBe et 2 % pour la séroconversion HBs (3 % pour la perte de l'AgHBs).

Lors des dernières analyses biologiques, parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 81 % des 243 patients traités par l'entecavir et 39 % des 164 patients traités par la lamivudine avaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, tandis qu'une normalisation des ALAT (≤ 1 fois LSN) était mise en évidence chez 79 % des patients traités par l'entecavir et chez 68 % des patients traités par la lamivudine.

Patients AgHBe négatifs (étude 027) : un traitement par l'entecavir pendant 96 semaines (n = 325) a entraîné des taux de réponse cumulée de 94 % pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml et 89 % pour la normalisation des ALAT, versus 77 % pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR et 84 % pour la normalisation des ALAT chez les patients traités par la lamivudine (n = 313).

Parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), les dernières analyses biologiques ont montré que 96 % des 26 patients traités par l'entecavir et 64 % des 28 patients traités par la lamivudine présentaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR. Lors des dernières analyses biologiques, une normalisation des ALAT (≤ 1 fois LSN) a été mise en évidence chez 27 % des patients traités par l'entecavir et chez 21 % des patients traités par la lamivudine.

Pour les patients qui ont présenté les critères de réponse définis par le protocole, la réponse a été maintenue pendant les 24 semaines de suivi chez 75 % des patients répondeurs à l'entecavir (83/111) versus 73 % des répondeurs à la lamivudine (68/93) dans l'étude 022, et chez 46 % des patients répondeurs à l'entecavir (131/286) versus 31 % des répondeurs à la lamivudine (79/253) dans l'étude 027. À la 48 semaine de suivi après traitement, la réponse n'a pas été maintenue chez un nombre important de patients AgHBe négatifs.

Résultats de biopsie hépatique : 57 patients naïfs de nucléosides issus des études pivot 022 (AgHBe positifs) et 027 (AgHBe négatifs) inclus dans une étude de suivi à long terme ont été évalués sur les marqueurs histologiques hépatiques à long terme. La posologie de l'entecavir était de 0,5 mg par jour dans les études pivot (exposition moyenne de 85 semaines) et de 1 mg par jour dans l'étude de suivi à long terme (exposition moyenne de 177 semaines), et 51 patients dans l'étude de suivi à long terme avaient aussi initialement reçu de la lamivudine (durée médiane de 29 semaines). Parmi ces patients, 55/57 (96 %) ont présenté une amélioration histologique telle que préalablement définie (voir ci-dessus) et 50/57 (88 %) ont présenté une diminution ≥ 1 point du score de fibrose d'Ishak. Chez les patients qui avaient un score de fibrose d'Ishak ≥ 2 à l'inclusion dans les études pivot, 25/43 (58 %) avaient une diminution du score ≥ 2 points. Tous les patients (10/10) ayant une fibrose ou une cirrhose à un stade avancé à l'inclusion (score de fibrose d'Ishak de 4, 5 ou 6) avaient une diminution de ≥ 1 point (la diminution médiane à partir de l'inclusion était de 1,5 point). Au moment de la biopsie à long terme, tous les patients avaient un taux d'ADN-VHB < 300 copies/ml et 49/57 (86 %) avaient un taux d'ALAT ≤ 1 fois LSN. Tous les 57 patients demeuraient positifs pour l'AgHBs.

Patients résistants à la lamivudine

Patients AgHBe positifs (étude 026) : un traitement par l'entecavir pendant 96 semaines (n = 141) a montré des taux de réponse cumulée de 30 % pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, 85 % pour la normalisation des ALAT et 17 % pour la séroconversion HBe.

Pour les 77 patients qui ont poursuivi le traitement par l'entecavir au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 40 % présentaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR et 81 % présentaient une normalisation des ALAT (≤ 1 fois LSN) à la fin du traitement.

Âge/sexe

Il n'est pas apparu de différence de l'efficacité de l'entecavir corrélée avec le sexe (≈ 25 % de femmes dans les études cliniques) ou l'âge (≈ 5 % de patients âgés de > 65 ans).

Étude de suivi à long terme

L'étude 080 était une étude observationnelle, ouverte, de phase 4, randomisée, visant à évaluer les risques à long terme d'un traitement par l'entécavir (ETV, n = 6216) ou par un autre analogue nucléos(t)idique standard du VHB (non-ETV) (n = 6162) jusqu'à 10 ans chez les sujets atteints d'une infection chronique par le VHB. Les principaux événements cliniques évalués dans l'étude étaient les néoplasmes malins globaux (événement composite de CHC et néoplasmes malins non CHC), la progression de la maladie hépatique liée au VHB, les néoplasmes malins non CHC, le CHC et les décès, y compris les décès liés à la maladie hépatique. Dans cette étude, l'ETV n'était pas associé à un risque accru de néoplasmes malins par rapport aux autres traitements non-ETV, que ce soit selon le critère d'évaluation composite des néoplasmes malins globaux (ETV n = 331, non-ETV n = 337; HR = 0,93 [0,8-1,1]), ou le critère d'évaluation individuel du néoplasme malin non HCC (ETV n = 95, nonETV n = 81; HR = 1,1 [0,82-1,5]). Les événements rapportés pour progression de la maladie hépatique liée au VHB et CHC étaient comparables dans les groupes ETV et non-ETV. La tumeur maligne la plus fréquemment rapportée dans les groupes ETV et non-ETV était le CHC suivi des tumeurs malignes gastro-intestinales.

Populations particulières

Patients atteints d'une maladie hépatique décompensée

Dans l'étude 048, 191 patients AgHBe positifs ou négatifs présentant une infection chronique par le VHB avec mise en évidence d'une décompensation hépatique, définie par un score de CPT de 7 ou plus, ont reçu de l'entecavir 1 mg une fois par jour ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour. Les patients étaient naïfs de traitement VHB ou prétraités (à l'exclusion d'un traitement antérieur par l'entecavir, l'adéfovir dipivoxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil). À l'initiation de l'étude, les patients avaient un score moyen de CPT de 8,59 et 26 % des patients étaient de classe C. Le score moyen de MELD (Model for End Stage Liver Disease) à l'initiation de l'étude était de 16,23. Le taux sérique moyen d'ADN du VHB par PCR était de 7,83 log10 copies/ml et les taux sériques moyens d'ALAT étaient de 100 U/l ; 54 % des patients étaient AgHBe positifs et 35 % des patients présentaient des mutations de résistance à la lamivudine (LVDr) à l'initiation de l'étude.

L'entecavir était supérieur à l'adéfovir dipivoxil pour le critère principal d'efficacité : évolution moyenne du taux sérique d'ADN du VHB par PCR à la semaine 24 par rapport à l'initiation de l'étude. Le tableau ci-dessous présente les résultats de certains critères de jugement de l'étude à la semaine 24 et à la semaine 48.

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="2"> Semaine 24 </td> <td colspan="2"> Semaine 48 </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> ETV 1 mg une fois par jour </td> <td> Adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour </td> <td> ETV 1 mg une fois par jour </td> <td> Adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour </td> </tr> <tr> <td> n </td> <td> 100 </td> <td> 91 </td> <td> 100 </td> <td> 91 </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> ADN-VHB </td> </tr> <tr> <td> Pourcentage de patients indétectables (&lt; 300 copies/ml) </td> <td> 49 %\* </td> <td> 16 % </td> <td> 57 %\* </td> <td> 20 % </td> </tr> <tr> <td> Évolution moyenne par rapport à l'initiation de l'étude (log10 copies/ml) </td> <td> -4,48\* </td> <td> -3,40 </td> <td> -4,66 </td> <td> -3,90 </td> </tr> <tr> <td> Score CPT stable ou amélioré </td> <td> 66 % </td> <td> 71 % </td> <td> 61 % </td> <td> 67 % </td> </tr> <tr> <td> Score MELD Évolution moyenne par rapport à l'initiation de l'étude </td> <td> -2,0 </td> <td> -0,9 </td> <td> -2,6 </td> <td> -1,7 </td> </tr> <tr> <td> Perte de l'AgHBs </td> <td> 1 % </td> <td> 0 </td> <td> 5 % </td> <td> 0 </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Normalisation de : </td> </tr> <tr> <td> ALAT (≤ 1 x LSN) </td> <td> 46/78 (59 %)\* </td> <td> 28/71 (39 %) </td> <td> 49/78 (63 %)\* </td> <td> 33/71 (46 %) </td> </tr> <tr> <td> Albumine (≥ 1 x LIN) </td> <td> 20/82 (24 %) </td> <td> 14/69 (20 %) </td> <td> 32/82 (39 %) </td> <td> 20/69 (29 %) </td> </tr> <tr> <td> Bilirubine (≤ 1 x LSN) </td> <td> 12/75 (16 %) </td> <td> 10/65 (15 %) </td> <td> 15/75 (20 %) </td> <td> 18/65 (28 %) </td> </tr> <tr> <td> Temps de prothrombine (≤ 1 x LSN) </td> <td> 9/95 (9 %) </td> <td> 6/82 (7 %) </td> <td> 8/95 (8 %) </td> <td> 7/82 (9 %) </td> </tr> </tbody></table>

Roche COBAS Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ml).

NC = E (non complété = échec), correspondant aux arrêts de traitement avant la semaine d'analyse, incluant des raisons telles que : décès, manque d'efficacité, effet indésirable, non-compliance/perdu de vue qui sont comptabilisés en tant qu'échecs (par exemple, ADN du VHB ≥ 300 copies/ml).

NC = M (non complété = manquant).

Défini comme étant une diminution ou une stabilisation du score CPT par rapport à l'initiation de l'étude.

Le taux moyen MELD à l'initiation de l'étude était de 17,1 pour ETV et de 15,3 pour adéfovir dipivoxil.

Dénominateur : patients présentant des taux anormaux à l'initiation de l'étude.

* p < 0,05

LSN = limite supérieure de la normale, LIN = limite inférieure de la normale.

Le temps de survenue de carcinome hépatocellulaire (CHC) ou de décès était comparable dans les deux groupes de traitement ; les taux cumulés de mortalité pendant l'étude étaient respectivement de 23 % (23/102) et de 33 % (29/89) chez les patients traités par l'entecavir et l'adéfovir dipivoxil, et les taux cumulés de carcinome hépatocellulaire (CHC) étaient respectivement de 12 % (12/102) et de 20 % (18/89) pour l'entecavir et l'adéfovir dipivoxil.

Chez les patients ayant des mutations de résistance à la lamivudine (LVDr) à l'initiation de l'étude, le pourcentage de patients présentant un taux d'ADN du VHB < 300 copies/ml était de 44 % pour l'entecavir et de 20 % pour l'adéfovir à la semaine 24 et de 50 % pour l'entecavir et de 17 % pour l'adéfovir à la semaine 48.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB recevant simultanément un traitement HAART

L'étude 038 a inclus 67 patients AgHBe positifs et 1 patient AgHBe négatif, co-infectés par le VIH. Les patients avaient une infection à VIH stable et contrôlée (ARN du VIH < 400 copies/ml) avec une virémie VHB détectable sous lamivudine contenue dans le traitement antirétroviral HAART. Les traitements HAART ne comportaient pas d'emtricitabine ni de fumarate de ténofovir disoproxil.

À l'inclusion, les patients traités par l'entecavir avaient préalablement reçu un traitement par la lamivudine pendant une durée médiane de 4,8 ans et présentaient un nombre moyen de CD4 de 494 cellules/mm (seuls 5 patients avaient un taux de CD4 < 200 cellules/mm). Les patients ont continué leur traitement par la lamivudine, auquel a été ajouté soit l'entecavir 1 mg une fois/jour (n = 51) soit le placebo (n = 17) pendant 24 semaines, puis tous les patients ont reçu de l'entecavir pendant 24 semaines. À 24 semaines, la réduction de la charge virale du VHB a été significativement plus élevée sous entecavir (‑3,65 versus une augmentation de 0,11 log10 copies/ml). Pour les patients recevant un traitement par l'entecavir, la réduction du taux d'ADN du VHB à 48 semaines a été de ‑4,20 log10 copies/ml, la normalisation des ALAT a été atteinte chez 37 % des patients ayant des ALAT initialement élevées, et aucun n'a présenté de séroconversion HBe.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB ne recevant pas simultanément de traitement HAART

L'entecavir n'a pas été étudié chez les patients co-infectés VIH/VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral pour le VIH. Des diminutions du taux d'ARN du VIH ont été rapportées chez les patients co-infectés VIH/VHB recevant de l'entecavir en monothérapie sans HAART. Dans certains cas, la sélection de la mutation du VIH M184V a été observée, ce qui a des conséquences sur la sélection des traitements HAART que le patient pourrait prendre dans le futur. Aussi, l'entecavir ne doit pas être utilisé dans ce contexte du fait du risque de développement d'une résistance du VIH (voir rubrique 4.4).

Transplantation hépatique

La tolérance et l'efficacité d'entecavir 1 mg une fois par jour ont été évaluées au cours d'une étude en un seul bras menée chez 65 patients ayant eu une transplantation hépatique suite à des complications de l'infection chronique par le VHB et présentant un ADN du VHB < 172 UI/ml (approximativement 1 000 copies/ml) au moment de la greffe hépatique. La population de l'étude était composée de 82 % de sujets de sexe masculin, de 39 % de sujets caucasiens et de 37 % de sujets asiatiques, avec un âge moyen de 49 ans ; 89 % des patients présentaient un AgHBe négatif au moment de la greffe hépatique. Parmi les 61 patients évaluables pour l'efficacité (patients ayant reçu l'entecavir pendant au moins 1 mois), 60 patients ont également reçu une immunoglobuline anti-hépatite B (lgHB) dans le cadre du schéma thérapeutique prophylactique post-transplantation. De ces 60 patients, 49 patients ont reçu l'lgHB pendant plus de 6 mois. À la semaine 72 suivant la transplantation, aucun des 55 patients observés ne présentait de récurrence virologique de l'infection par le VHB (définie par un ADN du VHB ≥ 50 UI/ml [approximativement 300 copies/ml]), et au moment de la censure des données, aucune récurrence virologique n'avait été observée chez les 6 patients restants. L'ensemble des 61 patients présentaient une perte de l'AgHBs après la transplantation, et 2 de ces patients sont devenus AgHBs positifs ultérieurement malgré le maintien d'un ADN du VHB indétectable (< 6 UI/ml). La fréquence et la nature des effets indésirables dans cette étude étaient conformes à celles attendues chez les patients transplantés hépatiques et au profil de tolérance connu de l'entecavir.

Population pédiatrique

L'étude 189 est une étude sur l'efficacité et la sécurité de l'entecavir chez 180 enfants et adolescents naïfs de traitement nucléosidique âgés de 2 ans à moins de 18 ans, atteints d'hépatite chronique B, AgHBe positifs, avec une maladie hépatique compensée et des ALAT élevées. Les patients étaient randomisés (2:1) pour recevoir en aveugle un traitement par l'entecavir de 0,015 mg/kg jusqu'à 0,5 mg/jour (N = 120) ou un placebo (N = 60). La randomisation était stratifiée par groupe d'âge (de 2 à 6 ans, > 6 à 12 ans et > 12 à < 18 ans). Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie VHB initiales étaient comparables entre les 2 bras de traitement et au sein des cohortes d'âge. À l'entrée dans l'étude, le taux moyen d'ADN-VHB était de 8,1 log10 UI/ml et la moyenne des ALAT était de 103 U/l pour l'ensemble de la population de l'étude. Les résultats pour les principaux critères d'efficacité à la semaine 48 et à la semaine 96 sont présentés dans le tableau ci-dessous.

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="2"> Entecavir </td> <td> Placebo\* </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Semaine 48 </td> <td> Semaine 96 </td> <td> Semaine 48 </td> </tr> <tr> <td> n </td> <td> 120 </td> <td> 120 </td> <td> 60 </td> </tr> <tr> <td> ADN-VHB &lt; 50 UI/ml et séroconversion AgHBe </td> <td> 24,2 % </td> <td> 35,8 % </td> <td> 3,3 % </td> </tr> <tr> <td> ADN-VHB &lt; 50 UI/ml </td> <td> 49,2 % </td> <td> 64,2 % </td> <td> 3,3 % </td> </tr> <tr> <td> Séroconversion AgHBe </td> <td> 24,2 % </td> <td> 36,7 % </td> <td> 10,0 % </td> </tr> <tr> <td> Normalisation des ALAT </td> <td> 67,5 % </td> <td> 81,7 % </td> <td> 23,3 % </td> </tr> <tr> <td> ADN-VHB &lt; 50 UI/ml </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> ADN-VHB à l'inclusion &lt; 8 log10UI/ml </td> <td> 82,6 % (38/46) </td> <td> 82,6 % (38/46) </td> <td> 6,5 % (2/31) </td> </tr> <tr> <td> ADN-VHB à l'inclusion ≥ 8 log10 UI/ml </td> <td> 28,4 % (21/74) </td> <td> 52,7 % (39/74) </td> <td> 0 % (0/29) </td> </tr> </tbody></table>

NC = E (non complété = échec)

* Les patients randomisés dans le bras placebo qui n'avaient pas eu de séroconversion HBe à la semaine 48 pouvaient recevoir de l'entecavir en ouvert pour la deuxième année de l'étude ; par conséquent, les données comparées des groupes randomisés ne sont disponibles que jusqu'à la semaine 48.

L'évaluation de la résistance en pédiatrie est basée sur les données de deux études cliniques (028 et 189) chez des patients pédiatriques avec une infection chronique par le VHB, naïfs de traitement nucléosidique et AgHBe positifs. Ces deux études fournissent des données de résistance chez 183 patients traités et suivis sur l'année 1 et 180 patients traités et suivis sur l'année 2. Des évaluations génotypiques ont été réalisées chez tous les patients avec des prélèvements disponibles qui ont présenté un rebond virologique à la semaine 96 ou un taux d'ADN-VHB > 50 UI/ml à la semaine 48 ou 96. Pendant l'année 2, une résistance génotypique à l'ETV a été détectée chez 2 patients (1,1 % de probabilité cumulée de résistance à 2 ans).

Résistance clinique chez l'adulte

Les patients des études cliniques initialement traités par l'entecavir 0,5 mg (naïfs de nucléosides) ou 1,0 mg (résistants à la lamivudine) avec dosage de l'ADN du VHB par PCR à ou après la semaine 24 de traitement ont bénéficié d'une analyse virale de résistance.

Lors de l'analyse jusqu'à 240 semaines dans les études conduites chez les patients naïfs de nucléosides, la présence de substitutions génotypiques de résistance à l'entecavir au niveau des codons T184, S202 ou M250 a été observée chez 3 patients traités par l'entecavir, 2 d'entre eux ayant présenté un rebond virologique (voir tableau). Ces mutations ont été observées uniquement en présence de mutations de résistance à la lamivudine (M204V et L180M).

<table> <tbody><tr> <td colspan="6"> Émergence de résistance génotypique à l'entecavir jusqu'à 5 ans chez les patients naïfs de nucléosides </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Année 1 </td> <td> Année 2 </td> <td> Année 3 </td> <td> Année 4 </td> <td> Année 5 </td> </tr> <tr> <td> Patients traités et suivis pour la résistance </td> <td> 663 </td> <td> 278 </td> <td> 149 </td> <td> 121 </td> <td> 108 </td> </tr> <tr> <td> Patients présentant dans l'année désignée : </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Émergence de résistance génotypique à l'entecavir </td> <td> 1 </td> <td> 1 </td> <td> 1 </td> <td> 0 </td> <td> 0 </td> </tr> <tr> <td> Résistance génotypique à l'entecavir avec rebond virologique </td> <td> 1 </td> <td> 0 </td> <td> 1 </td> <td> 0 </td> <td> 0 </td> </tr> <tr> <td> Probabilité cumulée : </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> D'émergence de résistance génotypique à l'entecavir </td> <td> 0,2 % </td> <td> 0,5 % </td> <td> 1,2 % </td> <td> 1,2 % </td> <td> 1,2 % </td> </tr> <tr> <td> De résistance génotypique à l'entecavir avec rebond virologique </td> <td> 0,2 % </td> <td> 0,2 % </td> <td> 0,8 % </td> <td> 0,8 % </td> <td> 0,8 % </td> </tr> </tbody></table>

Les résultats reflètent l'utilisation de l'entecavir à la posologie de 1 mg chez 147 des 149 patients à 3 ans et chez tous les patients à 4 et 5 ans, ainsi que la combinaison thérapeutique entecavir-lamivudine (suivie d'un traitement par l'entecavir au long cours) sur une période médiane de 20 semaines chez 130 des 149 patients à 3 ans et sur une semaine chez 1 des 121 patients à 4 ans dans une étude de rollover.

Inclut des patients avec au moins une mesure de l'ADN du VHB par PCR à la semaine 24 ou après jusqu'à la semaine 58 (année 1), après la semaine 58 jusqu'à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu'à la semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu'à la semaine 204 (année 4) ou après la semaine 204 jusqu'à la semaine 252 (année 5).

Patients porteurs également de mutations à la lamivudine.

Augmentation ≥ 1 log10 par rapport au nadir de l'ADN du VHB par PCR, confirmé sur des mesures successives ou à la fin de la fenêtre thérapeutique.

Les mutations de résistance à l'entecavir (en plus des mutations de résistance à la lamivudine M204V/I ± L180M) ont été observées à l'inclusion sur 10 des 187 (5 %) isolats des patients résistants à la lamivudine traités par l'entecavir et ayant eu une analyse de résistance, indiquant qu'un traitement préalable par la lamivudine peut sélectionner ces mutations de résistance et qu'elles peuvent exister à une faible fréquence avant le traitement par l'entecavir. Jusqu'à 240 semaines, 3 des 10 patients ont présenté un rebond virologique (augmentation ≥ 1 log10 par rapport au nadir). Les données de résistance à l'entecavir dans les études cliniques conduites chez les patients résistants à la lamivudine jusqu'à 240 semaines sont résumées dans le tableau ci-dessous :

<table> <tbody><tr> <td colspan="6"> Émergence de résistance génotypique à l'entecavir jusqu'à 5 ans chez les patients résistants à la lamivudine </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> Année 1 </td> <td> Année 2 </td> <td> Année 3 </td> <td> Année 4 </td> <td> Année 5 </td> </tr> <tr> <td> Patients traités et suivis pour la résistance </td> <td> 187 </td> <td> 146 </td> <td> 80 </td> <td> 52 </td> <td> 33 </td> </tr> <tr> <td> Patients présentant dans l'année désignée : </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> Émergence de résistance génotypique à l'entecavir </td> <td> 11 </td> <td> 12 </td> <td> 16 </td> <td> 6 </td> <td> 2 </td> </tr> <tr> <td> Résistance génotypique à l'entecavir avec rebond virologique </td> <td> 2 </td> <td> 14 </td> <td> 13 </td> <td> 9 </td> <td> 1 </td> </tr> <tr> <td> Probabilité cumulée : </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> <td> </td> </tr> <tr> <td> D'émergence de résistance génotypique à l'entecavir </td> <td> 6,2 % </td> <td> 15 % </td> <td> 36,3 % </td> <td> 46,6 % </td> <td> 51,45 % </td> </tr> <tr> <td> De résistance génotypique à l'entecavir avec rebond virologique </td> <td> 1,1 % </td> <td> 10,7 % </td> <td> 27 % </td> <td> 41,3 % </td> <td> 43,6 % </td> </tr> </tbody></table>

Les résultats reflètent l'utilisation de la combinaison thérapeutique entecavir-lamivudine (suivie d'un traitement par l'entecavir au long cours) sur une période médiane de 13 semaines chez 48 des 80 patients à 3 ans, une médiane de 38 semaines chez 10 des 52 patients à 4 ans, et sur 16 semaines chez 1 des 33 patients à 5 ans dans une étude de rollover.

Inclut des patients avec au moins une mesure de l'ADN du VHB par PCR à la semaine 24 ou après jusqu'à la semaine 58 (année 1), après la semaine 58 jusqu'à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu'à la semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu'à la semaine 204 (année 4) ou après la semaine 204 jusqu'à la semaine 252 (année 5).

Patients porteurs également de mutations à la lamivudine.

Augmentation ≥ 1 log10 par rapport au nadir de l'ADN du VHB par PCR, confirmée sur des mesures successives ou à la fin de la fenêtre thérapeutique.

Résistance à l'entecavir quelle que soit l'année d'apparition ; rebond virologique dans l'année désignée.

Parmi les patients résistants à la lamivudine ayant taux d'ADN-VHB < 10 log10 copies/ml à baseline, 64 % (9/14) ont atteint un taux d'ADN-VHB < 300 copies/ml à la semaine 48. Ces 14 patients avaient un plus faible taux de résistance génotypique à l'entecavir (probabilité cumulée de 18,8 % jusqu'à 5 ans de suivi) que la totalité de la population étudiée (voir tableau).

De plus, les patients résistants à la lamivudine qui ont atteint un taux d'ADN-VHB < 10 log10 copies/ml par PCR à la semaine 24 ont eu un plus faible taux de résistance que ceux n'ayant pas atteint ce taux (probabilité cumulée à 5 ans respectivement de 17,6 % [n = 50] versus 60,5 % [n = 135]).

Analyse intégrée d'études cliniques de phases 2 et 3 : Dans le cadre d'une analyse intégrée des données sur la résistance à l'entécavir issues de 17 études cliniques de phases 2 et 3, réalisée après la commercialisation, une substitution émergente liée à la résistance à l'entécavir, soit rtA181C, a été décelée chez 5 sujets sur 1 461 durant le traitement par l'entécavir. Cette substitution n'a été détectée qu'en présence des substitutions rtL180M plus rtM204V liées à la résistance à la lamivudine.