Entécavir 0,05 mg/ml solution buvable
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution buvable
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être instauré par un médecin spécialisé dans la prise en charge de l'hépatite chronique B.
Il est recommandé de rincer la cuillère mesure avec de l'eau après chaque dose journalière.
Posologie
<i>Maladie hépatique compensée </i>
<i>Patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique: </i>la posologie recommandée chez l'adulte est de 0,5 mg une fois par jour, avec ou sans aliments.
<i>Patients résistants à la lamivudine </i>(c'est-à-dire avec la mise en évidence d'une virémie pendant leur traitement par la lamivudine, ou de mutations de résistance à la lamivudine [LVDr]) (voir rubriques 4.4 et 5.1): la posologie recommandée chez l'adulte est de 1 mg une fois par jour, et doit être prise dans ce cas à jeun (plus de 2 heures avant ou plus de 2 heures après un repas) (voir rubrique 5.2). En présence de mutations de résistance à la lamivudine [LVDr]), l'association d'entecavir et d'un deuxième agent antiviral (qui ne partage pas de résistance croisée avec la lamivudine ou l'entecavir) doit être préférée à l'administration de l'entecavir en monothérapie (voir rubrique 4.4).
<i>Maladie hépatique décompensée </i>
Chez les patients adultes atteints d'une maladie hépatique décompensée, la posologie recomandée est de 1 mg une fois par jour à prendre à jeun (plus de 2 heures avant ou plus de 2 heures après un repas) (voir rubrique 5.2). Chez les patients ayant un VHB résistant à la lamivudine, voir rubriques 4.4 et 5.1.
<i>Durée du traitement: </i>
La durée optimale du traitement n'est pas connue. L'interruption du traitement peut être envisagée comme suit:
Chez les patients adultes AgHBe positifs, le traitement doit être administré au moins jusqu'à 12 mois après l'obtention de la séroconversion HBe (perte de l'AgHBe et de l'ADN du VHB avec détection des Ac anti-HBe sur deux prélèvements sériques consécutifs espacés d'au moins 3 à 6 mois) ou jusqu'à la séroconversion HBs, ou en cas de perte d'efficacité (voir rubrique 4.4). Chez les patients adultes AgHBe négatifs, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou en cas de perte d'efficacité démontrée. En cas de traitement prolongé pendant plus de 2 ans, une réévaluation régulière est recommandée pour confirmer que la poursuite du traitement choisi reste appropriée pour le patient.
L'arrêt du traitement n'est pas recommandé chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée ou une cirrhose.
<i>Population pédiatrique </i>
La décision de traiter les patients pédiatriques doit être basée sur une prise en compte des besoins individuels du patient et sur les recommandations thérapeutiques pédiatriques actuelles incluant la valeur des données histologiques initiales. Les bénéfices de la suppression virologique à long terme avec un traitement continu doit être mesuré au regard du risque d'un traitement prolongé, incluant l'émergence de virus de l'hépatite B résistants.
L'élévation des taux sériques d'ALAT doit être persistante pendant au moins 6 mois avant de traiter les patients pédiatriques ayant une maladie hépatique compensée, et AgHBe positifs; et pendant au moins 12 mois avant de traiter les patients AgHBe négatifs.
La dose quotienne recommandée chez les patients pédiatriques pesant au moins 10 kg est présentée dans le tableau ci-dessous. La dose peut être prise avec ou sans nourriture. La solution buvable doit être utilisée chez les patients ayant un poids corporel inférieur à 32,6 kg. Les patients pédiatriques ayant un poids corporel d'au moins 32,6 kg peuvent recevoir 10 ml (0,5 mg) de solution buvable ou un comprimé de 0,5 mg une fois par jour.
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Posologie chez les patients pédiatrique naïfs de traitement nucléosidique âgés de 2 ans à </b><br/><b>moins de 18 ans</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Poids corporela</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose recommandée de Solution Buvable </b><br/><b>une fois par jourb</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10,0 - 14,1 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4,0 ml</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">14,2 - 15,8 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4,5 ml</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">15,9 - 17,4 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5,0 ml</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">17,5 - 19,1 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5,5 ml</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">19,2 - 20,8 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6,0 ml</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20,9 - 22,5 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6,5 ml</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">22,6 - 24,1 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">7,0 ml</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">24,2 - 25,8 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">7,5 ml</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25,9 - 27,5 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8,0 ml</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">27,6 - 29,1 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8,5 ml</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">29,2 - 30,8 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9,0 ml</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30,9 - 32,5 kg</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9,5 ml</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">32,6 kg<sup>b </sup>ou plus</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10,0 ml</td> </tr> </table><sup>a </sup>Le poids corporel doit être arrondi à 0,1 kg près.
<sup>b </sup>Les enfants avec un poids corporel d'au moins 32,6 kg peuvent recevoir 10,0 ml (0,5 mg) de solution buvable ou un comprimé à 0,5 mg une fois par jour.
<i>Durée du traitement chez les patients pédiatriques </i>
La durée optimale du traitement n'est pas connue. Selon les recommandations actuelles de prise en charge en pédiatrie, l'arrêt du traitement peut être considéré comme suit :
Chez les patients pédiatriques AgHBe positifs, le traitement doit être administré pendant au moins 12 mois après l'atteinte d'un taux indétectable d'ADN-VHB et d'une séroconversion AgHBe (perte de l'AgHBe et détection d'anti-HBe sur deux prélèvements sériques consécutifs à au moins 3-6 mois d'intervalle), ou jusqu'à la séroconversion HBs ou la mise en évidence d'une perte d'efficacité. Les taux sériques d'ALAT et d'ADN-VHB doivent être suivis régulièrement après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).
Chez les patients pédiatriques AgHBe négatifs, le traitement doit être administré jusqu'à la séroconversion HBs ou la mise en évidence d'une perte d'efficacité.
Les données de pharmacocinétique chez les patients pédiatriques ayant une insuffisance rénale ou hépatique n'ont pas été étudiées.
<i>Personnes âgées: </i>la posologie ne nécessite pas d'être ajustée en fonction de l'âge mais la dose devra tenir compte de la fonction rénale du patient, et non en fonction de l'âge (voir les recommandations d'ajustement posologique dans l'insuffisance rénale et la rubrique 5.2).
<i>Sexe, origine ethnique: </i>aucune adaptation posologique basée sur le sexe ou l'origine ethnique n'est nécessaire.
<i>Insuffisance rénale: </i>la clairance de l'entecavir diminue avec celle de la créatinine (voir rubrique 5.2). Un ajustement posologique est recommandé chez les patients ayant une clairance de la créatinine
< 50 ml/min, y compris les patients hémodialysés et ceux traités par dialyse péritonéale ambulatoire continue (DPAC). Une réduction de la posologie journalière de Baraclude en utilisant la solution buvable (voir tableau) est recommandée. Comme alternative, dans le cas où la solution buvable n'est pas disponible, la posologie peut-être adaptée en augmentant l'intervalle entre les prises, comme décrit
dans le tableau ci-dessous. Les modifications proposées de la posologie sont basées sur une extrapolation de données limitées, et la tolérance ainsi que l'efficacité des posologies ainsi modifiées n'ont pas été cliniquement évaluées. Par conséquent, la réponse virologique doit être étroitement contrôlée.
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1"><b>Clairance de la </b><br/><b>Créatinine (ml/min</b>)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Baraclude dosage</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Patients naïfs de nucléosides</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Patients résistants à la </b><br/><b>lamivudine ou </b><br/><b>ayant une maladie hépatique </b><br/><b>décompensée</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 50</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5 mg 1 fois par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 mg 1 fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 - 49</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,25 mg 1 fois par jour <br/>ou <br/>0,5 mg toutes les 48 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,5 mg 1 fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10 - 29</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,15 mg 1 fois par jour <br/>ou <br/>0,5 mg toutes les 72 heures</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,3 mg 1 fois par jour <br/>ou <br/>0,5 mg toutes les 48 heures</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 10 <br/>Hémodialyse ou <br/>DPAC**</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,05 mg 1 fois par jour <br/>ou <br/>0,5 mg tous les 5-7 jours</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,1 mg 1 fois par jour <br/>ou <br/>0,5 mg toutes les 72 heures</td> </tr> </table>** les jours d'hémodialyse, administrer l'entecavir après l'hémodialyse.
<i>Insuffisance hépatique: </i>aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les insuffisants hépatiques.
Mode d'administration
Baraclude doit être pris par voie orale.
Source : EMA
Contre-indications
Grossesse
Patient VIH positif non traité
patient ne recevant pas de traitement antirétroviral hautement actif (HAART)
Source : ANSM
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse: il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'entecavir chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité à fortes doses sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Baraclude ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins d'une nécessité absolue.
Il n'existe pas de données concernant l'effet de l'entecavir sur la transmission mère-enfant du VHB. Il conviendra donc de mettre en œuvre les mesures appropriées afin de prévenir la transmission néonatale du VHB.
Allaitement: le passage éventuel de l'entecavir dans le lait maternel humain n'est pas connu. Des données toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré un passage de l'entecavir dans le lait maternel (pour les détails, voir rubrique 5.3). Un risque pour les nourrissons ne peut être
exclu. L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par Baraclude.
Fertilité : lors des études toxicologiques chez l'animal ayant reçu de l'entecavir, aucune altération de la fécondité n'a été mise en évidence (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Code ATC: J05AF10
Mécanisme d'action: l'entecavir, analogue nucléosidique de la guanosine ayant une activité sur la polymérase du VHB, et phosphorylé en forme triphosphate active, possède une demie-vie intracellulaire de 15 heures. Par compétition avec le substrat naturel, la désoxyguanosine tri-phosphate, l'entecavir tri-phosphate inhibe les 3 fonctions de la polymérase virale: (1) amorce des polymérases du VHB, (2) transcription inverse du brin négatif d'ADN à partir de l'ARN messager pré-génomique, et (3) synthèse du brin positif d'ADN du VHB. Le Ki de l'entecavir tri-phosphate
pour l'ADN polymérase du VHB est de 0,0012 μM. L'entecavir tri-phosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases cellulaires α, β et δ avec des valeurs de Ki de 18 à 40 μM. De plus, des expositions élevées à l'entecavir n'entraînent pas d'effets secondaires notables sur la synthèse de la polymérase γ ou de l'ADN mitochondrial par les cellules hépatiques G2 (Ki > 160 μM).
Activité antivirale: l'entecavir inhibe la synthèse de l'ADN du VHB à une concentration CE50 (Concentration Efficace 50) de 0,004 μM dans les cellules hépatiques humaines HepG2 infectées par le VHB de type sauvage. La valeur moyenne de la CE50 de l'entecavir contre les formes courantes de VHB résistantes à la lamivudine (L180M et M204V) était de 0,026 μM (0,010 - 0,059 μM). Des virus recombinants portant des mutations de résistance N236T et A181V à l'adéfovir ont montré une grande sensibilité à l'entecavir.
Une analyse de l'activité inhibitrice de l'entecavir sur un panel de souches de laboratoire et d'isolats cliniques du VIH utilisant une variété de cellules et certaines conditions de cultures a montré une CE50 comprise entre 0,026 et > 10 µM; les plus faibles valeurs de CE50 ont été observées lorsque des quantités réduites de virus étaient utilisées dans l'essai. En culture cellulaire, l'entecavir a sélectionné la mutation M184I à des concentrations micromolaires, confirmant l'activité inhibitrice à de forte concentration d'entecavir. Les mutants VIH contenant la mutation M184V ont montré une baisse de la sensibilité à l'entecavir (voir rubrique 4.4).
Dans des essais de combinaison en culture cellulaire, l'abacavir, la didanosine, la lamivudine, la stavudine, le ténofovir ou la zidovudine n'ont pas montré d'effet antagoniste sur l'activité anti-VHB de l'entecavir sur une large gamme de concentrations. Dans les essais avec des antiviraux utilisés dans
le traitement du VIH, l'entecavir à des concentrations micromolaires n'a pas eu d'effet antagoniste sur l'activité anti-VIH en culture cellulaire de ces six INTIs ou de l'emtricitabine.
Résistance en culture cellulaire: par rapport au VHB de type sauvage, les virus résistants à la lamivudine possédant les mutations M204V et L180M, ont montré une diminution de 8 fois de la sensibilité à l'entecavir. L'insertion additionnelle d'acides aminés au niveau des codons T184, S202 ou M250 a entraîné une diminution de la sensibilité à l'entecavir en culture cellulaire. Les substitutions observées sur les isolats cliniques (T184A, C, F, G, I, L, M ou S; S202C, G ou I; et/ou M250I, L ou V) a entrainé également une diminution de la sensibilité à l'entecavir de 16 à 741 fois en comparaison au virus de type sauvage. Les souches résistantes à la lamivudine porteuses des substitutions rtL180M plus rtM204V en association avec la substitution d'acide aminé rtA181C conférent une diminution de 16 à 122 fois de la sensibilité phénotypique à l'entécavir. Les mutations de résistance isolées
à l'entecavir au niveau des codons T184, S202, et M250 ont eu un effet modéré sur la sensibilité
à l'entecavir, et n'ont pas été observées en l'absence de mutation de résistance à la lamivudine sur plus de 1000 échantillons séquencés. La résistance est due à une diminution de la liaison à la transcriptase inverse du VHB modifiée, et le VHB résistant montre une diminution de la capacité réplicative en culture cellulaire.
Expérience clinique: la démonstration d'efficacité repose sur les réponses histologiques, virologiques, biochimiques et sérologiques après 48 semaines de traitement dans des essais cliniques contrôlés chez 1 633 adultes atteints d'une hépatite chronique B compensée avec réplication virale.
La tolérance et l'efficacité d'entecavir ont également été évaluées lors d'un essai clinique mené chez 191 patients infectés par le VHB atteints d'une maladie hépatique décompensée et lors d'un essai clinique mené chez 68 patients co-infectés par le VHB et le VIH.
Dans les études menées chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, l'amélioration histologique était définie comme une diminution ≥ 2 points du score nécro-inflammatoire de Knodell par rapport à la valeur à l'inclusion sans aggravation du score de fibrose de Knodell. Les patients avec un score de fibrose de Knodell initial à 4 (cirrhose) ont obtenu des résultats d'efficacité comparables à ceux de l'ensemble des patients (tous les patients ayant une maladie hépatique compensée). Des scores nécro-inflammatoires de Knodell élevés à l'initiation de l'étude (> 10) ont été associés à une amélioration histologique chez les patients n'ayant jamais été traités par un analogue nucléosidique. A l'inclusion, un taux d'ALAT ≥ 2 fois LSN et un ADN du VHB ≤ 9,0 log10 copies/ml ont été associés à une meilleure réponse virologique (à la semaine 48, taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml), chez les patients AgHBe positifs n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique. Quelles que soient les caractéristiques à l'inclusion, la majorité des patients a présenté des réponses histologiques et virologiques au traitement.
Données chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique avec une maladie hépatique compensée:
Les résultats à 48 semaines des études randomisées, en double aveugle, comparant l'entecavir (ETV) à la lamivudine (LVD) chez des patients AgHBe positifs (étude 022) et AgHBe négatifs (étude 027) sont présentés dans le tableau suivant:
Patients naïfs de nucléosides | ||||
AgHBe Positifs (étude 022) |
AgHBe Négatifs (étude 027) |
|||
ETV 0,5 mg 1 fois/jour |
LVD 100 mg 1 fois/jour |
ETV 0,5 mg 1 fois/jour |
LVD 100 mg 1 fois/jour |
|
n | 314a | 314a | 296a | 287a |
Amélioration histologiqueb | 72%* | 62% | 70%* | 61% |
Diminution du score de fibrose d'Ishak | 39% | 35% | 36% | 38% |
Augmentation du score de fibrose d'Ishak |
8% | 10% | 12% | 15% |
n | 354 | 355 | 325 | 313 |
Réduction de la charge virale (log10 copies/ml)c |
-6,86* | -5,39 | -5,04* | -4,53 |
ADN du VHB indétectable (< 300 copies/ml en PCR)c |
67%* | 36% | 90%* | 72% |
Normalisation des ALAT (≤ 1 fois LSN) |
68%* | 60% | 78%* | 71% |
Séroconversion HBe | 21% | 18% |
*p value versus lamivudine < 0,05
a patients avec une histologie évaluable à l'initiation de l'étude (Score Necroinflammatoire de Knodell ≥ 2
à l'initiation de l'étude)
b critère primaire
c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ml)
Données chez les patients résistants à la lamivudine et atteints d'une maladie hépatique compensée:
Dans une étude randomisée, en double aveugle, chez des patients AgHBe positifs résistants à la lamivudine (étude 026), (85% présentaient des mutations de résistance à la lamivudine à l'inclusion), les patients traités par la lamivudine à l'inclusion recevaient dans l'étude soit l'entecavir 1 mg une fois par jour, sans période de washout ni période d'association des traitements (n = 141), soit ils poursuivaient le traitement par la lamivudine 100 mg une fois par jour (n = 145). Les résultats à
48 semaines sont présentés dans le tableau suivant:
Patients résistants à la lamivudine | ||
AgHBe positifs (étude 026) | ||
ETV 1,0 mg 1 fois/j | LVD 100 mg 1 fois/j | |
N | 124a | 116a |
Amélioration histologiqueb | 55%* | 28% |
Diminution du score de fibrose d'Ishak | 34%* | 16% |
Augmentation du score de fibrose d'Ishak | 11% | 26% |
N | 141 | 145 |
Réduction de la charge virale (log10 copies/ml)c |
-5,11* | -0,48 |
ADN du VHB indétectable (< 300 copies/ml en PCR)c |
19%* | 1% |
Normalisation des ALAT (≤ 1 fois LSN) | 61%* | 15% |
Séroconversion HBe | 8% | 3% |
*p value versus lamivudine < 0,05
a patients avec une histologie évaluable à l'initiation de l'étude (Score Necroinflammatoire de Knodell ≥ 2
à l'initiation de l'étude)
b critère primaire.
c Roche Cobas Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ml)
Résultats après 48 semaines de traitement:
Le traitement a été arrêté lorsque les critères de réponse prédéfinis étaient atteints soit à 48 semaines soit pendant la seconde année de traitement. Les critères de réponse étaient la suppression virologique du VHB (ADN du VHB < 0,7 MEq/ml par la technique de bDNA) et la perte de l'AgHBe (chez les patients AgHBe positifs) ou des ALAT < 1,25 fois LSN (chez les patients AgHBe négatifs). Les patients répondeurs ont été suivis pendant une période supplémentaire de 24 semaines. Les patients présentant des critères de réponse virologique sans critères de réponse sérologiques ou biochimiques ont continué le traitement en aveugle. Les patients n'ayant pas de réponse virologique ont reçu un traitement alternatif.
Patients n'ayant jamais reçu de traitement par un analogue nucléosidique:
Patients AgHBe positifs (étude 022): un traitement par l'entecavir pendant 96 semaines (n = 354) a entraîné des taux de réponse cumulée de 80% pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, de 87% pour la normalisation des ALAT, de 31% pour la séroconversion HBe et de 2% pour la séroconversion HBs (5% pour la perte de l'AgHBs). Pour la lamivudine (n = 355), les taux de réponse cumulée étaient de 39% pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, 79% pour la normalisation des ALAT, 26% pour la séroconversion HBe et 2% pour la séroconversion HBs (3% pour la perte de l'AgHBs). Lors des dernières analyses biologiques, parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de
52 semaines (médiane de 96 semaines), 81% des 243 patients traités par l'entecavir et 39% des
164 patients traités par la lamivudine avaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, tandis qu'une normalisation des ALAT (≤ 1 fois LSN) était mise en évidence chez 79% des patients traités par l'entecavir et chez 68% des patients traités par la lamivudine.
Patients AgHBe négatifs (étude 027): un traitement par l'entecavir pendant 96 semaines (n = 325) a entraîné des taux de réponse cumulée de 94% pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml et 89% pour la normalisation des ALAT, versus 77% pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR et 84% pour la normalisation des ALAT chez les patients traités par la lamivudine (n = 313). Parmi les patients ayant continué leur traitement au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), les dernières analyses biologiques ont montré que 96% des 26 patients traités par l'entecavir et 64% des 28 patients traités par la lamivudine présentaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR. Lors des dernières analyses biologiques, une normalisation des ALAT (≤ 1 fois LSN) a été mise en évidence chez 27% des patients traités par l'entecavir et chez 21% des patients traités par la lamivudine.
Pour les patients qui ont présenté les critères de réponse définis par le protocole, la réponse a été maintenue pendant les 24 semaines de suivi chez 75% des patients répondeurs à l'entecavir (83/111) versus 73% des répondeurs à la lamivudine (68/93) dans l'étude 022, et chez 46% des patients répondeurs à l'entecavir (131/286) versus 31% des répondeurs à la lamivudine (79/253) dans l'étude 027. A la 48ème semaine de suivi après traitement, la réponse n'a pas été maintenue chez un nombre important de patients AgHBe négatifs.
Résultats de biopsie hépatique: 57 patients naïfs de nucléosides issus des études pivot 022 (AgHBe positifs) et 027 (AgHBe négatifs) inclus dans une étude de suivi à long-terme ont été évalués sur les marqueurs histologiques hépatiques à long-terme. La posologie de l'entecavir était de 0,5 mg par jour dans les études pivots (exposition moyenne de 85 semaines) et de 1 mg par jour dans l'étude de suivi à long-terme (exposition moyenne de 177 semaines), et 51 patients dans l'étude de suivi à long terme avaient aussi initialement reçu de la lamivudine (durée médiane de 29 semaines). Parmi ces patients, 55/57 (96%) ont présenté une amélioration histologique telle que préalablement définie (voir ci-dessus), et 50/57 (88%) ont présenté une diminution ≥ 1-point du score de fibrose d'Ishak. Chez les patients qui avaient un score de fibrose d'Ishak ≥ 2 à l'inclusion dans les études pivots, 25/43 (58%) avaient une diminution du score ≥ 2 points. Tous les patients (10/10) ayant une fibrose ou une cirrhose à un stade avancé à l'inclusion (Score de fibrose d'Ishak de 4, 5 ou de 6) avaient une diminution de ≥ 1 point (la diminution médiane à partir de l'inclusion était de 1,5 points). Au moment de la biopsie à long-terme, tous les patients avaient un taux d'ADN-VHB < 300 copies/ml et 49/57 (86%) avaient un taux d'ALAT ≤ 1 fois LSN. Tous les 57 patients demeuraient positifs pour l'AgHBs.
Patients résistants à la lamivudine:
Patients AgHBe positifs (étude 026): un traitement par l'entecavir pendant 96 semaines (n = 141) a montré des taux de réponse cumulée de 30% pour l'ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR, 85% pour la normalisation des ALAT et 17% pour la séroconversion HBe.
Pour les 77 patients qui ont poursuivi le traitement par l'entecavir au-delà de 52 semaines (médiane de 96 semaines), 40% présentaient un ADN du VHB < 300 copies/ml par PCR et 81% présentaient une normalisation des ALAT (≤ 1 fois LSN) à la fin du traitement.
Âge/sexe:
Il n'est pas apparu de différence de l'efficacité de l'entecavir corrélée avec le sexe (≈ 25% de femmes dans les études cliniques) ou l'âge (≈ 5% de patients âgés de > 65 ans).
Étude de suivi à long terme
L'étude 080 était une étude observationnelle, ouverte, de phase 4, randomisée, visant à évaluer les risques à long terme d'un traitement par l'entécavir (ETV, n = 6216) ou par un autre analogue nucléos(t)idique standard du VHB (non-ETV) (n = 6162) jusqu'à 10 ans chez les sujets atteints d'une infection chronique par le VHB. Les principaux événements cliniques évalués dans l'étude étaient les néoplasmes malins globaux (événement composite de CHC et néoplasmes malins non CHC), la progression de la maladie hépatique liée au VHB, les néoplasmes malins non CHC, le CHC et les décès, y compris les décès liés à la maladie hépatique. Dans cette étude, l'ETV n'était pas associé à un risque accru de néoplasmes malins par rapport aux autres traitements non-ETV, que ce soit selon le critère d'évaluation composite des néoplasmes malins globaux (ETV n = 331, non-ETV n = 337; HR = 0,93 [0,8-1,1]), ou le critère d'évaluation individuel du néoplasme malin non HCC (ETV n = 95, non-ETV n = 81; HR = 1,1 [0,82-1,5]). Les événements rapportés pour progression de la maladie hépatique liée au VHB et CHC étaient comparables dans les groupes ETV et non-ETV. La tumeur maligne la plus fréquemment rapportée dans les groupes ETV et non-ETV était le CHC suivi des tumeurs malignes gastro-intestinales.
Populations particulières:
Patients atteints d'une maladie hépatique décompensée: Dans l'étude 048, 191 patients AgHBe positifs ou négatifs présentant une infection chronique par le VHB avec mise en évidence d'une décompensation hépatique, (définie par un score de CPT de 7 ou plus) ont reçu de l'entecavir 1 mg une fois par jour ou de l'adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour. Les patients étaient naïfs de traitement VHB ou pré-traités (à l'exclusion d'un traitement antérieur par l'entecavir, l'adéfovir dipivoxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil). A l'initiation de l'étude, les patients avaient un score moyen de CPT de 8,59 et 26% des patients étaient de classe C. Le score moyen de MELD (Model for End Stage Liver Disease) à l'initiation de l'étude était de 16,23. Le taux sérique moyen d'ADN du VHB par PCR était de 7.83 log10 copies et les taux sériques moyens d'ALAT étaient de 100 U/l; 54% des patients étaient AgHBe positifs et 35% des patients présentaient des mutations de résistance à la lamivudine [LVDr] à l'initiation de l'étude. L'entecavir était supérieur à l'adéfovir dipivoxil sur le critère principal d'efficacité: évolution moyenne du taux sérique d'ADN du VHB par PCR à la semaine 24 par rapport à l'initiation de l'étude. Le tableau ci-dessous présente les résultats de certains critères de jugement de l'étude à la semaine 24 et à la semaine 48.
Semaine 24 | Semaine 48 | |||
ETV 1 mg une fois par jour |
Adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour |
ETV 1 mg une fois par jour |
Adéfovir dipivoxil 10 mg une fois par jour |
|
n | 100 | 91 | 100 | 91 |
ADN-VHBa | ||||
Pourcentage de patients indétectables (< 300 copies/ml)b |
49%* | 16% | 57%* | 20% |
Evolution moyenne par rapport à l'initiation de l'étude (log10 copies/ml)c |
-4.48* | -3.40 | -4.66 | -3.90 |
Score CPT stable ou amélioré b,d | 66% | 71% | 61% | 67% |
Score MELD Evolution moyenne par rapport à l'initiation de l'étudec,e |
-2.0 | -0.9 | -2.6 | -1.7 |
Perte de l'AgHBs b | 1% | 0 | 5% | 0 |
Normalisation de: f | ||||
ALAT (≤ 1 X LSN)b | 46/78 (59%)* | 28/71 (39%) | 49/78 (63%)* | 33/71 (46%) |
Albumine (≥ 1 X LIN)b | 20/82 (24%) | 14/69 (20%) | 32/82 (39%) | 20/69 (29%) |
Bilirubine (≤ 1 X LSN)b | 12/75 (16%) | 10/65 (15%) | 15/75 (20%) | 18/65 (28%) |
Temps de prothrombine (≤ 1 X LSN)b |
9/95 (9%) | 6/82 (7%) | 8/95 (8%) | 7/82 (9%) |
a Roche COBAS Amplicor PCR assay (LLOQ = 300 copies/ml).
b NC= F (non complété= échec), correspondant aux arrêts de traitement avant la semaine d'analyse, incluant des raisons telles que: décès, manque d'efficacité, effet indésirable, non-compliance/perdu de vue qui sont comptabilisés en tant qu'échecs (par exemple, ADN du VHB ≥ 300 copies/ml)
c NC= M (non complété = manquant)
dDéfini comme étant une diminution ou une stabilisation du score CPT par rapport à l'initiation de l'étude.
e Le taux moyen MELD à l'initiation de l'étude était de 17,1 pour ETV et de 15,3 pour adéfovir dipivoxil.
f Dénominateur: patients présentant des taux anormaux à l'initiation de l'étude.
* p< 0.05
LSN= limite supérieure de la normale, LIN= limite inférieure de la normale.
Le temps de survenue de carcinome hépatocellulaire (CHC) ou de décès était comparable dans les deux groupes de traitement: les taux cumulés de mortalité pendant l'étude étaient respectivement de 23% (23/102) et de 33% (29/89) chez les patients traités par l'entecavir et l'adéfovir dipivoxil, et les taux cumulés de carcinome hépatocellulaire (CHC) étaient respectivement de 12% (12/102) et de 20% (18/89) pour l'entecavir et l'adéfovir dipivoxil.
Chez les patients ayant des mutations de résistance à la lamivudine (LVDr) à l'initiation de l'étude, le pourcentage de patients présentant un taux d'ADN du VHB < 300 copies/ml était de 44%
pour l'entecavir et de 20% pour l'adéfovir à la semaine 24 et de 50% pour l'entecavir et de 17%
pour l'adéfovir à la semaine 48.
Patients co-infectés par le VIH et le VHB recevant simultanément un traitement HAART: l'étude 038 a inclus 67 patients AgHBe positifs et 1 patient AgHBe négatif, co-infectés par le VIH. Les patients avaient une infection à VIH stable et contrôlée (ARN du VIH < 400 copies/ml) avec une virémie VHB détectable sous lamivudine contenue dans le traitement antirétroviral HAART. Les traitements HAART ne comportaient pas d'emtricitabine ni de fumarate de ténofovir disoproxil. A l'inclusion, les patients traités par l'entecavir avaient préalablement reçu un traitement par la lamivudine pendant une durée médiane de 4,8 ans et présentaient un nombre moyen de CD4 de 494 cellules/mm3 (seuls
5 patients avaient un taux de CD4 < 200 cellules/mm3). Les patients ont continué leur traitement par la lamivudine auquel a été ajouté soit l'entecavir 1 mg une fois/jour (n = 51) soit le placebo (n = 17)
pendant 24 semaines, puis tous les patients ont reçu de l'entecavir pendant 24 semaines. A
24 semaines, la réduction de la charge virale du VHB a été significativement plus élevée sous entecavir (-3,65 versus une augmentation de 0,11 log10 copies/ml,). Pour les patients recevant un traitement par l'entecavir, la réduction du taux d'ADN du VHB à 48 semaines a été de
-4,20 log10 copies/ml, la normalisation des ALAT a été atteinte chez 37% des patients ayant des ALAT initialement élevées, et aucun n'a présenté de séroconversion HBe.
Patients co-infectés par le VIH et le VHB ne recevant pas simultanément de traitement
HAART: l'entecavir n'a pas été étudié chez les patients co-infectés VIH/VHB ne recevant pas simultanément de traitement antirétroviral pour le VIH. Des diminutions du taux d'ARN du VIH ont été rapportées chez les patients co-infectés VIH/VHB recevant de l'entecavir en monothérapie sans HAART. Dans certains cas, la sélection de la mutation du VIH M184V a été observée, ce qui a des conséquences sur la sélection des traitements HAART que le patient pourrait prendre dans le futur. Aussi, l'entecavir ne doit pas être utilisé dans ce contexte du fait du risque de développement d'une résistance du VIH (voir rubrique 4.4).
Transplantation hépatique : la tolérance et l'efficacité d'entecavir 1 mg une fois par jour ont été évaluées au cours d'une étude en un seul bras menée chez 65 patients ayant eu une transplantation hépatique suite à des complications de l'infection chronique par le VHB et présentant un ADN du VHB < 172 UI/ml (approximativement 1000 copies/ml) au moment de la greffe hépatique. La population de l'étude était composée de 82% de sujets de sexe masculin, de 39% de sujets caucasiens et de 37% de sujets asiatiques, avec un âge moyen de 49 ans; 89% des patients présentaient un AgHBe négatif au moment de la greffe hépatique. Parmi les 61 patients évaluables pour l'efficacité (patients ayant reçu l'entecavir pendant au moins 1 mois), 60 patients ont également reçu une immunoglobuline anti-hépatite B (lgHB) dans le cadre du schéma thérapeutique prophylactique post-transplantation. De ces 60 patients, 49 patients ont reçu l'lgHB pendant plus de 6 mois. A la semaine 72 suivant la transplantation, aucun des 55 patients observés ne présentait de récurrence virologique de l'infection par le VHB [définie par un ADN du VHB ≥ 50 UI/ml (approximativement 300 copies/ml)], et au moment de la censure des données, aucune récurrence virologique n'avait été observée chez les 6 patients restants. L'ensemble des 61 patients présentaient une perte de l'AgHBs après la transplantation, et 2 de ces patients sont devenus AgHBs positifs ultérieurement malgré le maintien d'un ADN du VHB indétectable (< 6 UI/ml). La fréquence et la nature des effets indésirables dans cette étude étaient conformes à ceux attendus chez les patients transplantés hépatiques et avec le profil de tolérance connu de l'entecavir.
Population pédiatrique: l'étude 189 est une étude sur l'efficacité et la sécurité de l'entecavir chez 180 enfants et adolescents naïfs de traitement nucléosidique âgés de 2 ans à moins de 18 ans atteints d'hépatite chronique B, AgHBe positifs, avec une maladie hépatique compensée et des ALAT élevées. Les patients étaient randomisés (2:1) pour recevoir en aveugle un traitement par l'entecavir de
0,015 mg/kg jusqu'à 0,5 mg/jour (N = 120) ou un placebo (N = 60). La randomisation était stratifiée par groupe d'âge (de 2 à 6 ans ; > 6 à 12 ans ; et > 12 à < 18 ans). Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie VHB initiales étaient comparables entre les 2 bras de traitement et au sein des cohortes selon l'âge. A l'entrée dans l'étude, le taux moyen d'ADN-VHB était de 8,1 log10 UI/ml et la moyenne des ALAT était de 103 U/l pour l'ensemble de la population de l'étude. Les résultats pour les principaux critères d'efficacité à la Semaine 48 et à la Semaine 96 sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Entecavir | Placebo* | ||
Semaine 48 | Semaine 96 | Semaine 48 | |
n | 120 | 120 | 60 |
ADN-VHB < 50 UI/mL et séroconversiona Ag HBe |
24,2% | 35,8% | 3,3% |
ADN-VHB < 50 UI/mLa | 49,2% | 64,2% | 3,3% |
Séroconversiona Ag HBe | 24,2% | 36,7% | 10,0% |
Normalisationa des ALAT | 67,5% | 81,7% | 23,3% |
ADN-VHB < 50 UI/mLa ADN-VHB à l'inclusion < 8 log10 UI/ml ADN-VHB à l'inclusion ≥ 8 log10 UI/ml | 82,6% (38/46) 28,4% (21/74) | 82,6% (38/46) 52,7% (39/74) |
6,5% (2/31) 0% (0/29) |
aNC=E (non complet = échec)
* Les patients randomisés dans le bras placebo qui n'avaient pas eu de séroconversion HBe à la Semaine 48 pouvaient recevoirentecavir en ouvert pour la deuxième année de l'étude ; par conséquent les données comparatives des groupes randomisés ne sont disponibles que jusqu'à la Semaine 48.
L'évaluation de la résistance en pédiatrie est basée sur les données de deux études cliniques (028 et 189) chez des patients pédiatriques avec une infection chronique par le VHB, naïfs de traitement nucléosidique et Ag HBe positifs. Ces deux études fournissent des données de résistance chez 183 patients traités et suivis sur l'Année 1 et 180 patients traités et suivis sur l'Année 2. Des évaluations génotypiques ont été réalisées chez tous les patients avec des prélèvements disponibles qui ont présenté un rebond virologique à la Semaine 96 ou un taux d'ADN-VHB > 50 UI/mL à la Semaine 48 ou 96. Pendant l'Année 2, une résistance génotypique à l'ETV a été détectée chez 2 patients (1,1% de probabilité cumulée de résistance à 2 ans).
Résistance clinique chez l'Adulte: les patients des études cliniques initialement traités par l'entecavir 0,5 mg (naïfs de nucléoside) ou 1,0 mg (résistants à la lamivudine) avec dosage de l'ADN du VHB par PCR à ou après la semaine 24 de traitement ont bénéficié d'une analyse virale de résistance.
Lors de l'analyse jusqu'à 240 semaines dans les études conduites chez les patients naïfs de nucléosides, la présence de substitutions génotypiques de résistance à l'entecavir au niveau des codons T184, S202 ou M250 a été observée chez 3 patients traités par l'entecavir, 2 d'entre eux ayant présenté un rebond virologique (voir tableau). Ces mutations ont été observées uniquement en présence de mutations de résistance à la lamivudine (M204V et L180M).
Emergence de résistance génotypique à l'entecavir jusqu'à 5 ans chez les patients naïfs de nucléosides |
|||||
Année 1 | Année 2 | Année 3a | Année 4a | Année 5a | |
Patients traités et suivis pour la résistanceb |
663 | 278 | 149 | 121 | 108 |
Patients présentant dans l'année désignée: |
|||||
- Emergence de résistance génotypique à l'entecavirc |
1 | 1 | 1 | 0 | 0 |
- Résistance génotypique à l'entecavirc avec rebond virologiqued |
1 | 0 | 1 | 0 | 0 |
Probabilité cumulée: | |||||
- d'émergence de résistance génotypique à l'entecavirc |
0.2% | 0.5% | 1.2% | 1.2% | 1.2% |
- de résistance génotypique à l'entecavirc avec rebond virologiqued |
0.2% | 0.2% | 0.8% | 0.8% | 0.8% |
a Les résultats reflètent l'utilisation de l'entecavir à la posologie de 1 mg chez 147 des 149 patients à 3 ans et de tous
les patients à 4 et 5 ans, ainsi que la combinaison thérapeutique entecavir-lamivudine (suivi par un traitement
par l'entecavir au long cours) sur une période médiane de 20 semaines chez 130 des 149 patients à 3 ans et sur une semaine chez 1 des 121 patients à 4 ans dans une étude de rollover.
b Inclut des patients avec au moins une mesure de l'ADN du VHB par PCR à la semaine 24 ou après jusqu'à la
semaine 58 (année 1), après la semaine 58 jusqu'à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu'à la
semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu'à la semaine 204 (année 4), ou après la semaine 204 jusqu'à la semaine 252 (année 5).
c Patients porteurs également de mutations à la lamivudine.
d Augmentation ≥ 1 log10 par rapport au nadir de l'ADN du VHB par PCR, confirmé sur des mesures successives ou à
la fin de la fenêtre thérapeutique.
Les mutations de résistance à l'entecavir (en plus des mutations de résistance à la lamivudine M204V/I +/- L180M) ont été observées à l'inclusion sur 10 des 187 (5%) isolats des patients résistants à la lamivudine traités par l'entecavir et ayant eu une analyse de résistance, indiquant qu'un traitement préalable par la lamivudine peut sélectionner ces mutations de résistance et qu'elles peuvent exister à une faible fréquence avant le traitement par l'entecavir. Jusqu'à 240 semaines, 3 des 10 patients ont présenté un rebond virologique (augmentation ≥ 1 log10 par rapport au nadir). Les données de résistance à l'entecavir dans les études cliniques conduites chez les patients résistants à la lamivudine jusqu'à 240 semaines sont résumées dans le tableau ci-dessous:
Emergence de résistance génotypique à l'entecavir jusqu'à 5 ans chez les patients résistants à la lamivudine |
|||||
Année 1 | Année 2 | Année 3a | Année 4a | Année 5a | |
Patients traités et suivis pour la résistanceb |
187 | 146 | 80 | 52 | 33 |
Patients présentant dans l'année désignée: |
|||||
- Emergence de résistance génotypique à l'entecavirc avec rebond virologique |
11 | 12 | 16 | 6 | 2 |
- Résistance génotypique à l'entecavirc avec rebond virologiqued |
2e | 14e | 13e | 9e | 1e |
Probabilité cumulée : | |||||
- d'émergence de résistance génotypique à l'entecavirc |
6.2% | 15% | 36.3% | 46.6% | 51.45% |
- de résistance génotypique à l'entecavirc avec rebond virologiqued |
1.1%e | 10.7% e | 27% e | 41.3% e | 43.6% e |
a Les résultats reflètent l'utilisation de la combinaison thérapeutique entecavir-lamivudine (suivi par un traitement
par l'entecavir au long cours) sur une période médiane de13 semaines chez 48 des 80 patients à 3 ans, une médiane
de 38 semaines chez 10 des 52 patients à 4 ans, et sur 16 semaines chez 1 des 33 patients à 5 ans dans une étude de rollover.
b Inclut des patients avec au moins une mesure de l'ADN du VHB par PCR à la semaine 24 ou après jusqu'à la
semaine 58 (année 1), après la semaine 58 jusqu'à la semaine 102 (année 2), après la semaine 102 jusqu'à la
semaine 156 (année 3), après la semaine 156 jusqu'à la semaine 204 (année 4), ou après la semaine 204 jusqu'à la semaine 252 (année 5).
c Patients porteurs également de mutations à la lamivudine.
d Augmentation ≥ 1 log10 par rapport au nadir de l'ADN du VHB par PCR, confirmé sur des mesures successives ou à
la fin de la fenêtre thérapeutique.
e Résistance à l'entecavir quelle que soit l'année d'apparition; rebond virologique dans l'année désignée
Parmi les patients résistants à la lamivudine ayant un taux d'ADN-VHB < 107 log10 copies/ml à baseline, 64% (9/14) ont atteint un taux d'ADN-VHB < 300 copies/ml à la semaine 48. Ces 14 patients avaient un plus faible taux de résistance génotypique à l'entecavir (probabilité cumulée 18,8% jusqu'à 5 ans de suivi) que la totalité de la population étudiée (voir tableau). De plus, les patients résistants à la lamivudine qui ont atteint un taux d'ADN-VHB < 104 log10 copies/ml par PCR à la semaine 24 ont eu un plus faible taux de résistance que ceux n'ayant pas atteint ce taux (probabilité cumulée à 5 ans respectivement de 17,6% [n= 50] versus 60.5% [n= 135]).
Analyse intégrée d'études cliniques de phases 2 et 3 : Dans le cadre d'une analyse intégrée des données sur la résistance à l'entécavir issues de 17 études cliniques de phases 2 et 3, réalisée après la commercialisation, une substitution émergente liée à la résistance à l'entécavir, soit rtA181C, a été décelée chez 5 sujets sur 1 461 durant le traitement par l'entécavir. Cette substitution n'a été détectée qu'en présence des substitutions rtL180M plus rtM204V liées à la résistance à la lamivudine.
Source : EMA
Effets indésirables
carcinome hépatocellulaire
diminution du taux d'albumine
diminution du taux de plaquettes
hyperlipasémie
neutropénie
Source : ANSM
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