Enjaymo 50 mg/ml, solution pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs du complément, Code ATC : L04AJ04
Mécanisme d'action
Le sutimlimab est un anticorps monoclonal (AcM) de sous-classe 4 (IgG4) qui inhibe la voie classique du complément et se lie spécifiquement au composant 1 de la protéine du complément, le sous-composant s (C1s), une protéase sérine qui clive C4. Les activités de la voie des lectines et de la voie alterne du complément ne sont pas inhibées par le sutimlimab. L'inhibition de la voie classique du complément au niveau de C1s empêche le dépôt d'opsonines du complément à la surface des globules rouges, ce qui entraîne l'inhibition de l'hémolyse chez les patients atteints de MAF et empêche la génération des anaphylatoxines pro-inflammatoires C3a et C5a et du complexe terminal du complément en aval C5b-9.
Efficacité et sécurité cliniques
Une inhibition supérieure à 90 % de la voie du complément a été observée après la première perfusion d'Enjaymo et les taux de C4 ont été rétablis à des niveaux normaux (0,2 g/l) chez les patients atteints de MAF dans la semaine suivant la première dose d'Enjaymo.
L'efficacité et la tolérance d'Enjaymo chez des patients atteints de la maladie des agglutinines froides (MAF) ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (CADENZA) chez 42 patients (n = 22 sous Enjaymo et n = 20 sous placebo) et dans une étude de phase 3, en ouvert, à bras unique (CARDINAL) chez 24 patients pendant une durée de
26 semaines. Après la fin des périodes de traitement de six mois (partie A), les patients des deux études ont continué à recevoir Enjaymo dans une phase d'extension à long terme de sécurité et de durabilité de la réponse (partie B) pendant 12 mois supplémentaires (CADENZA) et 24 mois (CARDINAL) après le dernier patient sorti de la partie A. Les deux études comprenaient un suivi de 9 semaines après la dernière dose d'Enjaymo. Les principaux critères d'éligibilité étaient un taux d'hémoglobine (Hb) à l'inclusion ≤ 10 g/dl et une hémolyse active avec un taux de bilirubine supérieur à la plage de référence normale. Les patients atteints du syndrome des agglutinines froides (CAS) ont été exclus. Les patients de l'étude CADENZA n'avaient pas d'antécédents de transfusion dans les 6 mois, ou de plus d'une transfusion sanguine dans les 12 mois précédant l'inclusion dans l'étude, tandis que les patients inclus dans l'étude CARDINAL avaient des antécédents d'au moins une transfusion sanguine documentée dans les 6 mois précédant l'inclusion dans l'étude. Les patients ont reçu 6 500 mg pour un poids compris entre 39 et < 75 kg ou 7 500 mg d'Enjaymo pour un poids ≥ 75 kg par voie intraveineuse sur environ 60 minutes le Jour 0 et le Jour 7, puis tous les 14 jours par la suite. Les principales caractéristiques de la population de l'étude sont résumées dans le Tableau 3 ci-dessous.
Tableau 3 - Caractéristiques à l'inclusion des patients dans les études cliniques

Paramètres	Statistiques	CADENZA		CARDINAL
		Placebo N = 20	Enjaymo N = 22	Enjaymo N = 24
Âge	Moyenne Min. ; Max.	68,2 51 ; 83	65,3 46 ; 88	71,3 55 ; 85
Sexe Masculin Féminin	n (%)	4 (20,0) 16 (80,0)	5 (22,7) 17 (77,3)	9 (37,5) 15 (62,5)
Poids	Moyenne, kg Min. ; Max.	64,9 48 ; 95	66,8 39 ; 100	67,8 40 ; 112
Hémoglobine	Moyenne, g/dl	9,33	9,15	8,59
Bilirubine (totale)*	µmol/l	35,77 (1,75 × LSN)	41,17 (2 × LSN)	53,26 (2,6 × LSN†)
Antécédents de transfusion Au cours des 6 derniers mois Au cours des 12 derniers mois	Nombre moyen de transfusions (plage)	0 0	0 0,14 (0 ; 1)	3,2 (1 ; 19) 4,8 (1 ; 23)
Échelle de la fatigue de FACIT†	Moyenne	32,99	31,67	32,5

*N = 21 dans l'étude CARDINAL ; Placebo N = 18 et Enjaymo N = 20 dans l'étude CADENZA, pour les données de bilirubine excluant les patients présentant un résultat positif ou aucun résultat de test disponible pour le syndrome de Gilbert.
†LSN : limite supérieure de la normale, FACIT : Évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, FACIT). Le score FACIT-Fatigue est mesuré sur une échelle de 0 (pire fatigue) à 52 (pas de fatigue).
Étude CADENZA
Quarante-deux patients ont été randomisés pour recevoir Enjaymo (n = 22) ou un placebo (n = 20) jusqu'à la Semaine 25.
L'efficacité était basée sur la proportion de patients qui répondaient aux critères d'évaluation principaux : augmentation du taux d'Hb ≥ 1,5 g/dl au moment de l'évaluation du traitement (valeur moyenne des Semaines 23, 25 et 26) par rapport à l'inclusion, absence de transfusion sanguine de la Semaine 5 à la Semaine 26, et absence de traitement pour une MAF au-delà de ce qui était autorisé par le protocole de la Semaine 5 à la Semaine 26. Les patients recevaient une transfusion sanguine s'ils atteignaient le seuil d'hémoglobine suivant : Hb < 7 g/dl ou Hb < 9 g/dl symptomatique. Les traitements interdits comprenaient le rituximab administré seul ou en association avec des agents cytotoxiques.
L'efficacité a été évaluée de manière plus approfondie par les deux critères d'évaluation secondaires clés suivants : effet d'Enjaymo par rapport à l'inclusion sur la variation moyenne du taux d'Hb et le score FACIT-Fatigue pour évaluer la variation de la qualité de vie. Les autres critères d'évaluation secondaires étaient les mesures biologiques de l'hémolyse, y compris la variation du taux moyen de la bilirubine totale, par rapport à l'inclusion. Les données d'efficacité supportives recueillies comprenaient l'utilisation de transfusions après cinq semaines de traitement.
Les résultats d'efficacité sont décrits dans les Tableaux 4 et 5 ci-dessous.
Tableau 4 - Résultats d'efficacité chez les patients atteints de MAF dans l'étude CADENZA – Partie A

Paramètres	Statistiques	Placebo N = 20	Enjaymo N = 22	Effet du traitement
Répondeurs a	% (IC à 95 %) Odds ratio (IC à 95 %) valeur de p	3 (15) (3,2 ; 37,9)	16 (72,7) (49,8 ; 89,3)	15,94 (2,88 ; 88,04) < 0,001
Hémoglobine	Variation du taux moyen par rapport à l'inclusion (moyenne des MC†), g/dl	0,09	2,66	2,56
	IC à 95 % de la moyenne des MC	(-0,5 ; 0,68)	(2,09 ; 3,22)	(1,75 ; 3,38)
	valeur de p			< 0,001
Nombre moyen de transfusions (Semaine 5 à Semaine 26)	n (ET)	0,5 (1,1)	0,05 (0,2)	NC
Échelle de la fatigue de FACIT†	Moyenne	33,66	43,15
Paramètres	Statistiques	Placebo N = 20	Enjaymo N = 22	Effet du traitement
	Variation du taux moyen par rapport à l'inclusion (moyenne des MC†)	1,91	10,83	8,93
	IC à 95 % de la moyenne des MC	(-1,65 ; 5,46)	(7,45 ; 14,22)	(4 ; 13,85)
	valeur de p			< 0,001
Bilirubine totale*	Moyenne, µmol/l	33,95	12,12
	Variation du taux moyen par rapport à l'inclusion	-1,83	-22,13	NC
	Nombre de patients normalisés (%)	4 (22,2 %)	15 (88,2 %)

^aUn répondeur a été défini comme un patient présentant une augmentation du taux d'hémoglobine ≥ 1,5 g/dl par rapport à l'inclusion au moment de l'évaluation du traitement (valeur moyenne des Semaines 23, 25 et 26), aucune transfusion sanguine de la Semaine 5 à la Semaine 26, et aucun traitement pour les MAF au-delà de ce qui était autorisé par le protocole de la Semaine 5 à la Semaine 26.
*N = 18 pour le placebo et N = 17 pour Enjaymo, pour les données de bilirubine excluant les patients présentant un résultat de test positif ou non disponible pour le syndrome de Gilbert
†MC : moindre carré, FACIT : évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques, NC : non calculé.
La variation moyenne du taux d'hémoglobine (Hb) par rapport à l'inclusion est présentée dans la Figure 1 ci-dessous.
Figure 1 - Étude CADENZA Partie A : représentation graphique de la variation moyenne du taux d'hémoglobine (g/dl) (± ET) par rapport à l'inclusion par visite
Les taux moyens de bilirubine par visite sont présentés dans la Figure 2 ci-dessous.
Figure 2 - Étude CADENZA Partie A : représentation graphique du taux moyen de la bilirubine (μmol/l) (± ET) par visite (à l'exclusion des sujets présentant un résultat de test positif ou inconnu pour le syndrome de Gilbert)
Qualité de vie liée à la santé
Dans la Partie A, les augmentations des scores moyens FACIT-fatigue sont présentées dans la Figure 3 ci-dessous.
Figure 3 - Étude CADENZA Partie A : représentation graphique de la variation moyenne du score FACIT-Fatigue (SE) par visite – Analyse complète des données
Dans la Partie B, les taux moyens d'hémoglobine ont été maintenus >11 g/dl et une normalisation soutenue des taux moyens de bilirubine ont été observés indiquant une diminution maintenue de l'hémolyse. Les améliorations du score FACIT-Fatigue observés dans la Partie A ont été maintenues.
Après la dernière dose d'Enjaymo dans l'étude, des signes et des symptômes récurrents d'hémolyse ont été observés. L'hémoglobine moyenne, neuf semaines après la dernière dose dans la Partie B, a diminué de 2,41 g/dl (ET : 2,21) et la bilirubine moyenne a augmenté de 21,80 µmol/l (ET : 18,14) par rapport aux dernières valeurs disponibles pendant le traitement. Le score moyen FACIT-Fatigue est revenu à un niveau proche des niveaux de référence, à 31,29 avec une variation moyenne (ET) de -1,40 (11,48) par rapport à l'inclusion.
Étude CARDINAL
Vingt-quatre patients ont reçu Enjaymo jusqu'à la Semaine 25.
L'efficacité était basée sur la proportion de patients qui répondaient aux critères d'évaluation principaux : augmentation du taux d'Hb≥ 2 g/dl par rapport à l'inclusion ou un taux d'Hb ≥ 12 g/dl au moment de l'évaluation du traitement (valeur moyenne des Semaines 23, 25 et 26), absence de transfusion sanguine de la Semaine 5 à la Semaine 26, et absence de traitement de la MAF au-delà de ce qui était autorisé par le protocole de la Semaine 5 à la Semaine 26. Les patients recevaient une transfusion sanguine s'ils atteignaient le seuil d'hémoglobine suivant : Hb < 7 g/dl ou Hb < 9 g/dl symptomatique. Les traitements interdits comprenaient le rituximab administré seul ou en association avec des agents cytotoxiques.
L'efficacité a été évaluée de manière plus approfondie par les critères d'évaluation secondaires suivants : l'effet d'Enjaymo sur l'hémoglobine et mesures biologiques de l'hémolyse, y compris la variation du taux moyen de la bilirubine totale par rapport à l'inclusion. La variation de la qualité de vie a été évaluée par la variation moyenne du score FACIT-Fatigue par rapport à l'inclusion comme critère d'évaluation secondaire. Les données d'efficacité supportives recueillies comprenaient l'utilisation de transfusions après cinq semaines de traitement.
Le Tableau 5 présente les résultats d'efficacité chez les patients atteints de MAF dans l'étude
CARDINAL.
Tableau 5 - Résultats d'efficacité chez les patients atteints de MAF dans l'étude CARDINAL – Partie A

Paramètres	Statistiques	Enjaymo N = 24
Répondeura	n (%)	13 (54)
Hémoglobine	Variation du taux moyen par rapport à l'inclusion (moyenne des MC†), g/dl IC à 95 % de la moyenne des MC	2,60 (0,74 ; 4,46)
Nombre moyen de transfusions (Semaine 5 à Semaine 26)	n	0,9
Bilirubine totale*	Moyenne, µmol/L Variation du taux moyen par rapport à l'inclusion (moyenne des MC†) Nombre de patients normalisés (%)	15,48 (0,76 × LSN†) -38,18 13 (54,2)
Échelle de la fatigue de FACIT†	Moyenne Variation du taux moyen par rapport à l'inclusion (moyenne des MC†) IC à 95 % de la moyenne des MC	44,26 10,85 (8,0 ; 13,7)

^aUn répondeur a été défini comme un patient présentant une augmentation du taux d'Hb ≥ 2 g/dl ou un taux d'Hb ≥ 12 g/dl au moment de l'évaluation du traitement (valeur moyenne des Semaines 23, 25 et 26), aucune transfusion sanguine de la Semaine 5 à la Semaine 26, et aucun traitement pour les MAF au-delà de ce qui était autorisé par le protocole de la Semaine 5 à la Semaine 26.
*N = 21 pour les données de bilirubine excluant les patients atteints du syndrome de Gilbert
†MC : moindre carré, LSN : limite supérieure de la normale, FACIT : évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques
Dans la Partie B, les taux moyens d'hémoglobine ont été maintenus >11 g/dl et une normalisation soutenue des taux moyens de bilirubine a été observée indiquant une diminution maintenue de l'hémolyse.
Après la dernière dose d'Enjaymo dans l'étude, des signes et des symptômes récurrents d'hémolyse ont été observés. L'hémoglobine moyenne, neuf semaines après la dernière dose dans la Partie B, a diminué de 2,28 g/dl (ET : 1,80) et la bilirubine moyenne a augmenté de 24,27 µmol/l (ET : 13,51) par rapport aux dernières valeurs disponibles pendant le traitement. Le score moyen FACIT-Fatigue est revenu vers les niveaux de référence, avec une variation moyenne (ET) par rapport à l'inclusion de
1,05 (8,15).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Enjaymo dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans
le traitement de la maladie des agglutinines froides primaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Sujets âgés
La majorité des patients (43/66, 65 %) inclus dans les études cliniques avec Enjaymo pour la MAF étaient âgés de 65 ans ou plus. L'expérience clinique rapportée n'a pas permis d'identifier de différences dans les réponses entre les patients âgés de plus de 65 ans et les patients plus jeunes.