Enfuvirtide 90 mg/ml poudre et solvant pour solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : Autres antiviraux, Code ATC : J05AX07
Mécanisme d'action : l'enfuvirtide appartient à la classe thérapeutique des inhibiteurs de fusion. C'est un inhibiteur du réarrangement structural de la gp41 du VIH-1, qui agit en se liant spécifiquement à
cette protéine virale dans le milieu extracellulaire, bloquant ainsi la fusion entre la membrane virale et la membrane de la cellule cible, et empêchant l'ARN viral d'entrer dans la cellule cible.
Activité antivirale in vitro : dans un test recombinant phénotypique d'entrée du VIH réalisé chez des patients issus des études cliniques de phase III, 612 échantillons du virus VIH recombinant contenant les gènes env de l'ARN du VIH ont été prélevés à l'inclusion, la sensibilité à l'enfuvirtide a montré une moyenne géométrique de la CE₅₀ égale à 0,259 µg/mL (moyenne géométrique
+ 2 CV = 1,96 µg/mL). L'enfuvirtide a également inhibé la fusion intercellulaire médiée par l'enveloppe du VIH-1. Des études d'associations médicamenteuses combinant l'enfuvirtide à des molécules représentatives de différentes classes d'antirétroviraux ont mis en évidence des activités antivirales additives à synergiques et une absence d'antagonisme. La relation entre la sensibilité in vitro du VIH-1 à l'enfuvirtide et l'inhibition de la réplication du VIH-1 chez l'homme n'a pas été démontrée.
Résistance aux antirétroviraux : une suppression virale incomplète peut entraîner le développement d'une résistance à une ou plusieurs molécules de l'association antivirale.
Résistance in vitro à l'enfuvirtide : des isolats du VIH-1 de sensibilité réduite à l'enfuvirtide présentant des substitutions d'acides aminés (aa) en position aa 36-38 de l'ectodomaine de la gp41 ont été sélectionnés in vitro. Ces substitutions étaient corrélées à différents niveaux de réduction de la sensibilité à l'enfuvirtide sur les souches virales mutées pour ces positions.
Résistance in vivo à l'enfuvirtide : lors des essais cliniques de phase III, des échantillons de VIH recombinant contenant les gènes env de l'ARN du VIH ont été prélevés jusqu'à la semaine 24 ; 187 échantillons ont montré une réduction de la sensibilité à l'enfuvirtide de plus de 4 fois par rapport aux échantillons correspondants avant traitement. Parmi ceux-là, 185 (98,9%) des gènes env portaient des substitutions spécifiques des régions aa 36-45 de la gp41. Les substitutions observées, par ordre décroissant de fréquence, étaient en positions aa 38, 43, 36, 40, 42 et 45. Les substitutions isolées de ces acides aminés de la gp41 ont entraîné chacune un niveau variable de diminution de la sensibilité du recombinant viral à l'enfuvirtide par rapport à l'inclusion. Les moyennes géométriques de cette décroissance allaient de 15,2 fois pour V38M à 41,6 fois pour V38A. Les exemples de substitutions multiples étaient trop peu nombreux pour définir des combinaisons de substitutions multiples et leurs conséquences sur la sensibilité virale à l'enfuvirtide par rapport à la valeur initiale. La relation entre ces substitutions et l'efficacité de l'enfuvirtide in vivo n'a pas été établie. La décroissance de la sensibilité virale était corrélée au degré de résistance au traitement associé (voir tableau6).
Résistances croisées : puisque sa cible sur le VIH est différente, l'enfuvirtide est tout aussi actif in vitro sur les souches expérimentales de type sauvage ou les souches cliniques que sur les souches résistantes à 1, 2 ou 3 autres classes d'antirétroviraux (analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et inhibiteurs de protéase). Inversement, les mutations en positions 36-45 de la gp41 qui confèrent une résistance à l'enfuvirtide ne devraient pas donner lieu à des résistances croisées aux autres classes d'antirétroviraux.
Données de pharmacodynamie clinique
Etudes chez des patients déjà traités par antirétroviraux : l'efficacité de Fuzeon (en association avec d'autres antirétroviraux) sur l'évolution de la charge virale (ARN viral plasmatique) et du nombre de CD4 a été étudiée dans deux essais randomisés multicentriques contrôlés (TORO-1 et TORO-2) d'une durée de 48 semaines. La population en intention de traiter (ITT) était composée de 995 patients. Les patients à l'inclusion des bras de traitement Fuzeon + TO et TO seul avaient respectivement une charge virale médiane de 5,2 log₁₀ et 5,1 log₁₀ copies/mL et un taux médian de CD4 de 88 et
97 cellules/mm³. Les patients ont été exposés à un nombre médian de 12 antirétroviraux pendant une médiane de 7 ans. Tous les patients ont reçu un traitement optimisé (TO) comportant 3 à 5 antirétroviraux choisis en fonction de l'histoire thérapeutique du patient ainsi que de l'évaluation à l'inclusion des résistances génotypiques et phénotypiques.
La proportion de patients ayant une charge virale < 400 copies/mL à la semaine 48 était de 30,4% chez les patients sous Fuzeon + TO versus 12% chez les patients sous TO seul.
L'augmentation moyenne du taux de CD4 était plus grande chez les patients traités par Fuzeon + TO que chez les patients sous TO seul (voir Tableau 5).
Tableau 5 Résultats à la semaine 48 du traitement randomisé (Etudes TORO 1 et TORO 2 poolées, ITT)

Résultats	Fuzeon +TO 90 mg 2xj (n = 661)	TO (n = 334)	Différence entre les groupes	Intervalle de confiance 95%	p
Variation de la charge virale par rapport à l'inclusion (log10 copies/mL)*	-1,48	-0,63	LSM -0,85	-1,073, - 0,628	<0,0001
Variation du taux de CD4 par rapport à l'inclusion (cellules/mm3)#	+91	+45	LSM 46,4	25,1; 67,8	<0,0001
Diminution de la charge virale ≥ 1 log par rapport à l'inclusion**	247 (37,4%)	57 (17,1%)	Odds Ratio 3,02	2,16; 4,20	<0,0001
Charge virale < 400 copies/mL**	201 (30,4%)	40 (12,0%)	Odds Ratio 3,45	2,36; 5,06	<0,0001
Charge virale < 50 copies/mL**	121 (18,3%)	26 (7,8%)	Odds Ratio 2,77	1,76; 4,37	<0,0001
Arrêt de traitement pour réactions indésirables / maladie intercurrente / anomalies biologiques†	9%	11%
Arrêt du traitement pour réactions au site d'injection†	4%	N/A
Arrêt du traitement pour d'autres raisons†Ф§	13%	25%

* Charge virale à la semaine 48, basée sur les résultats poolés des études TORO 1 et TORO 2 sur la population en ITT ; pour les sujets perdus de vue, ayant interrompu leur traitement ou ayant eu un échec virologique, la valeur retenue est la dernière valeur disponible (LOCF)
# Dernière valeur disponible
*^* Test de Mantel-Haenszel : les arrêts de traitement ou les échecs virologiques sont considérés comme des échecs
† Pourcentages calculés sur la population évaluée pour la tolérance des groupes Fuzeon + TO (n = 663) et TO (n = 334). 112 patients du bras de traitement TO n'ont pas changé de bras.
^Ф Selon le jugement de l'investigateur.
§ Inclut les arrêts de traitement (perdus de vue, refus de traitement et autres raisons).
Le traitement par Fuzeon + TO a été associé à une plus forte proportion de patients ayant une charge virale < 400 copies/mL (ou < 50 copies/mL) quels que soient les sous-groupes définis par les caractéristiques suivantes : le taux de CD4, la charge virale, le nombre d'antirétroviraux (ARV) précédemment administrés ou le nombre d'ARV actifs dans le groupe TO seul. Cependant, les sujets ayant à l'inclusion un taux de CD4 > 100 cellules/mm³, une charge virale < 5,0 log₁₀ copies/mL, un nombre d'ARV précédemment administrés ≤ 10, et/ou d'autres ARV actifs dans leur TO, avaient une plus grande probabilité d'atteindre une charge virale < 400 copies/mL (ou < 50 copies/mL), quel que soit le bras. (voir tableau 6).
Tableau 6 Proportion de patients < 400 copies/mL et < 50 copies/mL à la semaine 48 par sous-groupe (TORO 1 et TORO 2 poolées, ITT)

Sous-groupes	Charge virale < 400 copies/mL		Charge virale < 50 copies/mL
	Fuzeon + TO 90 mg 2xj (n = 661)	TO (n = 334)	Fuzeon + TO 90 mg 2xj (n = 661)	TO (n = 334)
Charge virale < 5,0 log101 copies/mL	118/269 (43,9%)	26/144 (18,1%)	77/269 (28,6%)	18/144 (12,5%)
Charge virale ≥ 5,0 log101 copies/mL	83/392 (21,2%)	14/190 (7,4%)	44/392 (11,2%)	8/190 (4,2%)
Nombre total d'ARV précédemment administrés ≤ 101	100/215 (46,5%)	29/120 (24,2%)	64/215 (29,8%)	19/120 (15,8%)
Nombre total d'ARV précédemment pris > 101	101/446 (22,6%)	11/214 (5,1%)	57/446 (12,8%)	7/214 (3,3%)
0 ARV actif dans le TO 1,2	9/112 (8,0%)	0/53 (0%)	4/112 (3,5%)	0/53 (0%)
1 ARV actif dans le TO 1,2	56/194 (28,9%)	7/95 (7,4%)	34/194 (17,5%)	3/95 (3,2%)
≥ 2 ARV actifs dans le TO 1,2	130/344 (37,8%)	32/183 (17,5%)	77/334 (22,4%)	22/183 (12,0%)

¹ Les arrêts de traitement ou les échecs virologiques sont considérés comme des échecs.
2 Basés sur le score de sensibilité génotypique (GSS).