Encorafénib 50 mg gélule

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, Code ATC : L01EC03
Mécanisme d'action
L'encorafenib est une petite molécule inhibitrice ATP-compétitive, puissante et hautement sélective de la kinase de RAF. La concentration inhibitrice 50 % (CI₅₀) de l'encorafenib par rapport aux enzymes BRAF V600E, BRAF et CRAF était, respectivement de 0,35, 0,47 et 0,30 nM. La demi-vie de dissociation de l'encorafenib était > 30 heures et s'est traduite par une inhibition prolongée de pERK. L'encorafenib inhibe la voie RAF/MEK/ERK dans les cellules tumorales exprimant différentes formes mutées de la kinase BRAF (V600E, D et K). Plus précisément, l'encorafenib inhibe la prolifération cellulaire in vitro et in vivo des mélanomes exprimant les mutations BRAF V600E, D et K et des cancers colorectaux exprimant la mutation BRAF V600E. L'encorafenib n'inhibe pas la signalisation RAF/MEK/ERK dans les cellules présentant un BRAF de type sauvage.
Association avec le binimetinib
L'association de l'encorafenib et du binimetinib (inhibiteur MEK, voir rubrique 5.1 du binimetinib SmPC) inhibe la voie MAPK conduisant à une activité anti-tumorale plus élevée que le traitement en monothérapie, par l'un ou l'autre médicament.
Association avec le cetuximab
L'un des principaux mécanismes de résistance du CCR exprimant la mutation BRAF aux inhibiteurs du gène RAF a été idenfié comme la réactivation du récepteur EGFR avec contournement de la transduction du signal via la mutation BRAF. Une amélioration de l'efficacité antitumorale a été démontrée avec les associations d'un inhibiteur de BRAF, par exemple l'encorafenib, et d'agents ciblant le récepteur EGFR, par exemple le cetuximab, dans des modèles non cliniques.
Efficacité et sécurité clinique
Mélanome non résécable ou métastatique exprimant une mutation BRAF V600
La sécurité et l'efficacité de l'encorafenib associé au binimetinib ont été évaluées dans un essai de phase III randomisée (1:1:1) en deux parties, multicentrique, ouvert et contrôlé par un traitement actif, chez des patients atteints d'un mélanome inopérable ou métastatique porteurs d'une mutation
BRAF V600 E ou K (étude CMEK162B2301), mis en évidence à l'aide d'un test de détection des mutations de BRAF. Les patients présentaient un mélanome primitif histologiquement confirmé cutané ou inconnu, mais ceux qui étaient atteints d'un mélanome choroïdien ou muqueux ont été exclus. Les patients étaient autorisés à recevoir un traitement adjuvant préalable et une ligne préalable d'immunothérapie pour une maladie localement avancée inopérable ou métastatique. Un traitement préalable par des inhibiteurs de BRAF/MEK n'était pas autorisé.
Étude - CMEK162B2301, partie 1
Dans la partie 1, les patients de l'étude ont été randomisés pour recevoir l'encorafenib 450 mg par voie orale une fois par jour et le binimetinib 45 mg par voie orale deux fois par jour (Combo450, n = 192), l'encorafenib 300 mg par voie orale une fois par jour (Enco 300, n = 194) ou le vemurafenib 960 mg par voie orale deux fois par jour (ci-après dénommé Vem, n = 191). Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée selon les stades (IIIB, IIIC, IVM1a ou IVM1b, contre IVM1c) de la classification de l'AJCC (American Joint Committee on Cancer) et l'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 contre 1) et selon qu'une immunothérapie préalable a été reçue ou non pour la maladie inopérable ou métastatique.
Le critère d'évaluation principal en termes d'efficacité était la survie sans progression (SSP) du bras Combo450 comparé au vemurafenib comme l'a évalué un comité indépendant de revue centralisée (BIRC, Blinded Independent Review Committee). La survie sans progression évaluée par les investigateurs (évaluation des investigateurs) était une analyse complémentaire de l'analyse du critère principal. Un critère d'évaluation secondaire supplémentaire comprenait la survie sans progression de Combo450 comparée à Enco 300. D'autres comparaisons secondaires de l'efficacité entre Combo450 et soit le vemurafenib, soit l'Enco 300 comprenaient la survie globale (SG), le taux de réponse objective (ORR), la durée de la réponse (DR) et le taux de contrôle de la maladie (TCM) comme évalués par le BIRC et par l'évaluation des investigateurs.
L'âge médian des patients était de 56 ans (de 20 à 89 ans), 58 % étaient des hommes, 90 % de type caucasien et 72 % des patients présentaient un indice de performance ECOG de0 à l'inclusion. La plupart des patients étaient atteints d'une maladie métastatique (95 %) et étaient de Stade IVM1c (64 %) ; 27 % des patients présentaient à l'inclusion un taux élevé de lactate déshydrogénase sérique (LDH) et 45 % des patients avaient au moins 3 organes présentant des lésions tumorales à l'inclusion et 3,5 % avaient des métastases cérébrales. 27 patients (5 %) avaient préalablement reçu des inhibiteurs de « points de contrôle » (anti-PD1/PDL1 ou ipilimumab [anti-CTL-A4]) (8 patients dans le bras Combo450 (4 %) ; 7 patients dans le bras vemurafenib (4 %) ; 12 patients dans le bras
Enco 300 (6 %)) dont 22 patients dans un cadre métastatique (6 patients dans le bras Combo450,
5 patients dans le bras vemurafenib, 11 patients dans le bras Enco 300) et 5 patients dans le cadre d'un traitement adjuvant (2 patients dans le bras Combo450, 2 patients dans le bras vemurafenib, 1 patient dans le bras Enco 300).
La durée médiane d'exposition était de 11,7 mois chez les patients traités par Combo450, de 7,1 mois chez les patients traités par Enco 300 et de 6,2 mois chez les patients traités par vemurafenib. La dose-
intensité relative (RDI) médiane pour Combo450 était de 100 % pour l'encorafenib et de 99,6 % pour le binimetinib ; la RDI médiane pour Enco 300 était de 86,2 % et de 94,5 % pour le vemurafenib.
La 1^re partie de l'étude CMEK162B2301 a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression chez les patients traités par Combo450 par rapport à ceux traités par vemurafenib. Le tableau 6 et la figure 1 résument la survie sans progression et les autres résultats d'efficacité basés sur la revue faite en aveugle par un comité indépendant de radiologues.
Les résultats d'efficacité basés sur l'évaluation de l'insvestigateur étaient similaires à l'évaluation centrale indépendante. Des analyses de sous-groupes en dehors de toute stratification ont démontré des estimations ponctuelles en faveur de Combo 450, dont le LDH à l'inclusion, le statut de la performance ECOG et la phase AJCC.
Tableau 6 : Étude CMEK162B2301, partie 1 : résultats de la survie sans progression et de la réponse globale confirmée (examen central indépendant,)

	Encorafenib + binimetini b N = 192 (Combo450)	Encorafenib N = 194 (Enco300)	Vemurafenib N = 191 (Vem)
Analyse du 19 mai 2016
Analyse primaire
Nombre d'événements (progression de la maladie) (%)	98 (51,0)	96 (49,5)	106 (55,5)
Médiane, en mois (IC à 95 %)	14,9 (11,0 ; 18,5)	9,6 (7,5 ;14,8)	7,3 (5,6 ; 8,2)
Hazard Ratio (HR)a (IC à 95 %) (par rapport à Vem) Valeur p (test Mantel- Haenzel stratifié)b	0,54 (0,41 ; 0,71) < 0,001
Hazard Ratio a (IC à 95 %) (par rapport à Vem) Valeur nominale de p		0,68 (0,52 ; 0,90) 0,007
Hazard Ratioa (IC à 95 %) (par rapport à Enco 300) Valeur p (test Mantel- Haenzel stratifié)b	0,75 (0,56 ; 1,00) 0,051
Réponses globales confirmées
Taux de réponse globale, n (%) (IC à 95 %)	121 (63,0) (55,8 ; 69,9)	98 (50,5) (43,3 ; 57,8)	77 (40,3) (33,3 ; 47,6)
Réponse complète, n (%)	15 (7,8)	10 (5,2)	11 (5,8)
Réponse partielle, n (%)	106 (55,2)	88 (45,4)	66 (34,6)
Maladie stable, n (%)	46 (24,0)	53 (27,3)	73 (38,2)
Taux de contrôle de la maladie, n (%) (IC à 95 %)	177 (92,2) (87,4, 95,6)	163 (84,0) (78,1 ; 88,9)	156 (81,7) (75,4 ; 86,9)
Durée de réponse
Médiane, en mois (IC à 95 %)	16,6 (12,2 ; 20,4)	14,9 (11,1 à Non estimable)	12,3 (6,9 ; 16,9)

	Encorafenib + binimetini b N = 192 (Combo450)	Encorafenib N = 194 (Enco300)	Vemurafenib N = 191 (Vem)
Anayse actualisée, analyse du 7 novembre 2017
PFS
Nombre d'événements (maladie progressive) (%)	113 (58,9)	112 (57,7)	118 (61,8)
Médiane, en mois (95% CI)	14,9 (11,0, 20,2)	9,6 (7,4,14,8)	7,3 (5,6, 7,9)
HRa (95% CI) (vs Vem) Valeur-p nominale	0,51 (0,39, 0,67) <0,001
HRa (95% CI) (vs Vem) Valeur-p nominale		0,68 (0,52, 0,88) 0,0038
HRa (95% CI) (vs Enco 300) Valeur-p nominale	0,77 (0,59,1,00) 0,0498

IC = Intervalle de confiance ; Taux de contrôle de la maladie (Réponse Complète +Réponse Partielle +Maladie stable +Non-Réponse Complète/Non-Progression de la maladie; Non-Réponse complète/Non-Progression de la maladie s'applique uniquement aux patients sans lésion cible qui n'ont pas atteint la Réponse Complète ou n'ont pas une Progression de la maladie); HR = rapport des risques instantanés (Hazard Ratio)
Vem = vemurafenib.
^a Rapport des risques instantanés selon un modèle à risques proportionnels de Cox stratifié
^b Valeur p du test Mantel-Haenzel (test bilatéral)
Figure 1 Étude CMEK162B2301, partie 1 : courbes de Kaplan-Meier d'analyse de la survie sans progression évaluée par le comité indépendant de revue centralisée (analyse du 19 mai 2016)
Une analyse intermédiaire de la survie globale (SG) de l'étude CMEK162B2301 Partie 1 (analyse du 7 novembre 2017) a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie globale pour le Combo450 par rapport au vemurafenib (voir Tableau 7 et Figure 2).
Une proportion similaire de patients dans chaque bras de traitement a reçu un traitement après progression avec des inhibiteurs de « points de contrôle », principalement le pembrolizumab, le nivolumab et l'ipilimumab (34,4 % du bras Combo450, 36,1 % du bras encorafenib, 39,8 % du bras vemurafenib).
Tableau 7 : Étude CMEK162B2301, Partie 1 : Résultats intermédiaires de la survie globale (analyse du 7 novembre 2017)

	Encorafenib + binimetinib N=192 (Combo450)	Encorafenib N=194 (Enco 300)	Vemurafenib N=191 (Vem)
Survie globale
Nombre d'événements (%)	105 (54,7)	106 (54,6)	127 (66,5)
Médiane, en mois (IC à 95 %)	33,6 (24,4, 39,2)	23,5 (19,6, 33,6)	16,9 (14,0, 24,5)
Survie à 12 mois (95% CI)	75,5 % (68,8, 81,0)	74,6% (67,6, 80,3)	63,1% (55,7, 69,6)
Survie à 24 mois (95% CI)	57,6% (50,3, 64,3)	49,1% (41,5, 56,2)	43,2% (35,9, 50,2)
Hazard Ratio (IC à 95 %) (par rapport à Vem) Valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié	0,61 (0,47, 0,79) <0,0001
Hazard Ratio (IC à 95 %) (par rapport au Enco 300) Valeur p (test Mantel-Haenzel stratifié	0,81 (0,61,1,06) 0,061

Figure 2 Étude CMEK162B2301, Partie 1 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale intermédiaire (analyse du 7 novembre 2017)
Qualité de vie (QdV) (analyse du 19 mai 2016)
Le score FACT-M (Functional Assessment of Cancer Therapy-Melanoma), le questionnaire de qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC QLQ-C30) et le questionnaire EQ-5D-5L (EuroQoL-5 Dimension-5 Level) ont été utilisés pour explorer les mesures rapportées par les patients, concernant la qualité de vie liée à la santé, les critères fonctionnels, les symptômes liés au mélanome et les évènements indésirables liés au traitement. Une détérioration définitive de 10 % des scores FACT-M et l'EORTC QLQ-C30 a été considérablement retardée chez les patients traités par Combo450 par rapport aux autres traitements. Le temps médian jusqu'à détérioration définitive de 10 % du score FACT-M n'a pas été atteint dans le bras Combo450 et était de 22,1 mois (IC à 95 % 15,2 ; non estimable) dans le bras vemurafenib avec un Hazard Ratio pour la différence de 0,46 (IC à 95 % 0,29 à 0,72). Une analyse du délai jusqu'à une détérioration définitive de 10 % dans le score EORTC QLQ-C30 a donné des résultats semblables.
Les patients recevant Combo450 n'ont signalé à toutes les visites aucun changement ou une légère amélioration du changement moyen par rapport à l'indice EQ-5D-5L à l'inclusion, alors que les patients recevant le vemurafenib ou l'encorafenib ont signalé des diminutions à toutes les visites (avec des différences significatives sur le plan statistique). Une évaluation du changement de note au fil du temps a donné la même tendance pour l'EORTC QLQ-C30 et à toutes les visites pour FACT-M.
Étude CMEK162B2301, partie 2
La partie 2 de l'étude CMEK162B2301 était conçue pour évaluer la contribution du binimetinib dans l'association de l'encorafenib au binimetinib.
La survie sans progression de l'encorafenib à 300 mg administré par voie orale une fois par jour en association au binimetinib à 45 mg administré par voie orale deux fois par jour (COMBO300, n = 258) a été comparée à la survie sans progression Enco 300, (n = 280, dont 194 patients de la Partie 1 et 86 patients de la Partie 2). Le recrutement dans la partie 2 a commencé après la randomisation de tous les patients de la partie 1.
Les données préliminaires de la partie 2 à la date d'analyse du 9 novembre 2016 ont démontré la contribution du binimetinib avec une amélioration de la survie sans progression médiane estimée de 12,9 mois (IC à 95 % : 10,1 à 14,0) pour Combo 300 comparée aux 9,2 mois (IC à 95 % : 7,4 à 11,0) pour Enco 300 selon le comité indépendant de revue centralisée (BIRC). Des résultats similaires ont été observés lors de l'évaluation par les investigateurs. Le taux de réponse objective (ORR) confirmé par le BIRC était de 65,9 % (IC à 95 % : 59,8 à 71,7) pour le bras COMBO300 et de 50,4 % (IC à 95 % : 44,3 à 56,4) pour le bras Enco 300 (Parties 1 et 2). La durée de réponse médiane pour les réponses confirmées par le BIRC était de 12,7 mois [IC à 95 % : 9,3 à 15,1] pour le bras COMBO300 et de 12,9 mois [IC à 95 % : 8,9 à 15,5] pour le bras Enco 300. La durée médiane du traitement était plus longue pour COMBO300 que pour Enco 300 (52,1 semaines vs 31,5 semaines).
Cancer colorectal métastatique exprimant la mutation BRAF V600E – Étude ARRAY-818-302
L'encorafenib en association au cetuximab a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée, ouverte et contrôlée par traitement actif (ARRAY 818-302 BEACON CRC). Les patients admissibles dans l'étude devaient être atteints d'un cancer colorectal métastatique exprimant la mutation
BRAF V600E qui avait progressé après 1 ou 2 traitements antérieurs. Les patients recrutés pouvaient recevoir du cetuximab selon le statut mutationnel RAS de leur tumeur conformément à la notice approuvée localement. Les patients ne devaient pas avoir été déjà traités par des inhibiteurs RAF, des inhibiteurs MEK ou des inhibiteurs EGFR. La randomisation a été stratifiée selon l'indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), l'utilisation antérieure d'irinotécan et la source de cetuximab.
Au total 665 patients ont été randomisés (selon un rapport 1:1:1) pour recevoir l'encorafenib 300 mg administré par voie orale une fois par jour en association au cetuximab dosé selon son RCP approuvé (n = 220), ou l'encorafenib 300 mg administré par voie orale une fois par jour en association au binimetinib 45 mg administré par voie orale deux fois par jour et au cetuximab dosé selon son RCP approuvé (n = 224) ou un traitement de contrôle (irinotécan en association au cetuximab ou irinotécan/5-fluorouracil/acide folinique (FOLFIRI) en association au cetuximab, n = 221). Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
Les critères d'évaluation en termes d'efficacité étaient la survie globale (SG) et le taux de réponse globale (TRG), tels qu'évalués par un comité indépendant de revue centralisée en aveugle (BIRC), comparant l'encorafenib 300 mg en association au cetuximab par rapport au traitement contrôle. Les autres mesures de l'efficacité sont résumées dans le Tableau 8 ci-dessous.
L'âge médian des patients était de 61 ans (de 26 à 91), 47 % étaient des hommes et 83 % étaient de race blanche. 51 % des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 à l'inclusion et 51 % avaient préalablement reçu de l'irinotécan. 46,8 % des patients avaient au moins 3 organes présentant des lésions tumorales à l'inclusion.
La durée médiane d'exposition était de 3,2 mois chez les patients recevant l'encorafenib 300 mg en association au cetuximab et de 1,4 mois chez les patients traités par irinotécan/cetuximab ou FOLFIRI/cetuximab (bras contrôle). Chez les patients traités par l'association d'encorafenib 300 mg et de cetuximab, la dose-intensité relative (RDI) médiane était de 98 % pour l'encorafenib et de 93,5% pour le cetuximab. Dans le bras contrôle, la RDI médiane était de 85,4 % pour le cetuximab, de
75,7 % pour l'irinotécan, et dans le sous-groupe de patients ayant reçu de l'acide folinique et du 5-fluorouracil, la RDI médiane était de 75,2 % et 75 %, respectivement.
Une amélioration statistiquement significative de la SG, du TRG et de la SSP a été démontrée avec l'encorafenib 300 mg en association au cetuximab par rapport au traitement contrôle. Les résultats de l'efficacité sont résumés dans le Tableau 8 et les Figures 3 et 4.
Les résultats d'efficacité basés sur l'évaluation de l'investigateur étaient concordants avec l'évaluation centrale indépendante.
Tableau 8 : Étude ARRAY-818-302 : Résultats d'efficacité

	Encorafenib en association au cetuximab	Irinotécan en association au cetuximab ou FOLFIRI en association au cetuximab (Contrôle)
Analyse du 11 février 2019 (analyse primaire)
SG
Nombre de patientsa	220	221
Nombre d'événements (%)	93 (42,3)	114 (51,6)
Médiane, en mois (IC à 95 %)	8,4 (7,5 – 11,0)	5,4 (4,8 ; 6,6)
HR (IC à 95 %)b,c (vs Contrôle) Valeur pb,c	0,60 (0,41–0,88) 0,0002
Durée médiane du suivi, en mois (IC à 95 %)	7,6 (6,4 ; 9,20)	7,2 (6,1 ; 8,1)
TRG (selon le BIRC)
Nombre de patientse	113	107
TRG n (%) (IC à 95 %)f	23 (20,4) (13,4 ; 29,0)	2 (1,9) (0,2 ; 6,6)
Valeur pb,d,g	< 0,0001
RC, n (%)	6 (5,3)	0
RP, n (%)	17 (15,0)	2 (1,9)
MS, n (%)	57 (50,4)	26 (24,3)
TCM, n (%) (IC à 95 %)f	84 (74,3) (65,3 ; 82,1)	33 (30,8) (22,3 ; 40,5)
SSP (selon le BIRC)
Nombre de patientsa	220	221
Nombre d'événements (%)	133 (60,5)	128 (57,9)
SSP médiane, mois (IC à 95 %)	4,2 (3,7 ; 5,4)	1,5 (1,5 ; 1,7)
HR (IC à 95 %)b,c Valeur pb,d	0,40 (0,30 ; 0,55) < 0,0001
Analyse actualisée, analyse du 15 août 2019
SG
Nombre de patientsa	220	221
Nombre d'événements (%)	128 (58,2)	157 (71,0)
Médiane, en mois (IC à 95 %)	9,3 (8,0 ; 11,3)	5,9 (5,1 ; 7,1)
HR (IC à 95 %)b (vs Contrôle) Valeur pb,d,h	0,61 (0,48 ; 0,77) < 0,0001
	Encorafenib en association au cetuximab	Irinotécan en association au cetuximab ou FOLFIRI en association au cetuximab (Contrôle)
Durée médiane du suivi, en mois (IC à 95 %)	12,3 (11,1 ; 14,1)	12,9 (10,9 ; 14,6)
TRG (selon le BIRC)
Nombre de patientsa	220	221
TRG n (%) (IC à 95 %)f	43 (19,5) (14,5 ; 25,4)	4 (1,8) (0,5 ; 4,6)
Valeur pb,d,g,h	< 0,0001
RC, n (%)	7 (3,2)	0
RP, n (%)	36 (16,4)	4 (1,8)
MS, n (%)	117 (53,2)	59 (26,7)
TCM, n (%) (IC à 95 %)f	167 (75,9) (69,7 ; 81,4)	69 (31,2) (25,2 ; 37,8)
SSP (selon le BIRC)
Nombre de patientsa	220	221
Nombre d'événements (%)	167 (75,9)	147 (66,5)
SSP médiane, en mois (IC à 95 %)	4,3 (4,1 ; 5,5)	1,5 (1,5 ; 1,9)
HR (IC à 95 %)b Valeur pb,d,h	0,44 (0,35 ; 0,55) < 0,0001

IC = intervalle de confiance ; RC = réponse complète ; HR = Hazard ratio (rapport des risques instantanés) ; TRG = taux de réponse globale ; SG = survie globale ; RP = réponse partielle ;
MS = maladie stable ; TCM : taux de contrôle de la maladie (Réponse Complète +Réponse Partielle +Maladie stable +Non-Réponse Complète/Non-Progression de la maladie ; Non-Réponse complète/Non-Progression de la maladie s'applique uniquement aux patients avec maladie non mesurable qui n'ont pas atteint la Réponse Complète ou n'ont pas une Progression de la maladie)
^a Phase III randomisée, set d'analyse complète
^b Stratifié par IP ECOG, source du cetuximab et utilisation préalable d'irinotécan au moment de la randomisation
^c IC répété dérivé des bornes de Lan DeMets O'Brien-Fleming associées à la fraction d'information observée à l'analyse intermédiaire
^d Unilatéral
^e Parmi les 331 premiers patients randomisés
^f Méthode de Clopper-Pearson
^g Test Cochran Mantel-Haenszel
^h Valeur nominale de p
Figure 3 : Étude ARRAY-818-302 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale (analyse du 11 février 2019)
Figure 4: Étude ARRAY-818-302 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale (analyse du 15 août 2019)
Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules muté BRAF V600 – Étude ARRAY-818-202
La sécuritéet l'efficacité de l'encorafenib en association avec le binimetinib ont été étudiées dans le cadre d'une étude de phase II, ouverte, multicentrique et non comparative (étude ARRAY-818-202, PHAROS). Les patients devaient avoir un CBNPC métastatique confirmé histologiquement avec une mutation BRAF V600E, un indice de performance ECOG de 0 ou 1 et une maladie mesurable.
Les patients étaient naïfs de traitement ou avaient reçu 1 ligne de traitement systémique antérieur dans le cadre de leur maladie métastatique.
L'utilisation antérieure d'inhibiteurs de BRAF ou d'inhibiteurs de MEK était interdite.
Les patients ont été recrutés sur la base de la détermination d'une mutation BRAF V600E dans le tissu tumoral ou le sang (par exemple, test génétique ADNct) par un test de laboratoire local. La confirmation centrale du statut de mutation BRAF V600E (c'est-à-dire toute variante courte avec un effet protéique V600E) a été réalisée sur des tissus tumoraux frais ou d'archives prélevés lors de l'inscription et a utilisé le test FoundationOne CDx – F1CDx (tissus).
La sensibilité analytique a été évaluée par l'étude de limite de détection (LoD) pour F1CDx en utilisant la méthode du taux de réussite (définie comme le niveau le plus bas avec une détection ≥ 95 %) en évaluant la fréquence allélique variable (FAV) pour les variants courts. Pour F1CDx, la LoD médiane de substitution a été déterminée à 3,2 % de FAV.
Au total, 98 patients ont été inclus et traités par binimetinib 45 mg par voie orale deux fois par jour et par encorafenib 450 mg par voie orale une fois par jour. Le traitement s'est poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO) selon RECIST v1.1, tel qu'évalué par une revue radiologique indépendante (IRR). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de réponse (DoR), le taux de contrôle de la maladie (TCM), la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG). Les résultats de l'analyse primaire avec 18,2 mois pour les patients naïfs de traitement et 12,8 mois pour les patients pré-traités sont présentés ci-dessous.
Sur les 98 patients inclus dans cette étude, 59 (60,2 %) étaient naïfs de traitement. L'âge médian des patients était de 70 ans (47-86), 53 % étaient des femmes, 88 % étaient blancs et 30 % n'avaient jamais fumé. 74 % avaient un indice de performance (PS) ECOG de 1 à l'inclusion (67,8 % des participants avaient un PS 1 à l'inclusion dans la population naïve de traitement et 82,1 % dans la population pré-traitée). Tous les patients présentaient une maladie métastatique, parmi lesquels 8 % avaient des métastases cérébrales au diagnostic et 97 % avaient un adénocarcinome.
Au moment de l'analyse principale, la durée médiane d'exposition était de 15,1 mois chez les patients naïfs de traitement et de 5,4 mois chez les patients préalablement traités. Dans la population globale, l'intensité de dose relative (IDR) médiane était de 95,4 % pour le binimetinib et de 99,2 % pour l'encorafenib.
Au moment de l'analyse principale, le critère d'évaluation principal du TRO évalué par IRR dans la population naïve de traitement était de 74,6 % (IC à 95 % : 61,6 ; 85,0), dont 9 (15,3 %) réponse complète (RC) et 35 (59,3 %) réponse partielle (RP) .
Le TRO par IRR dans la population pré-traitée était de 46,2 % (IC à 95 % : 30,1, 62,8), dont 4 (10,3
%) RC et 14 (35,9 %) RP.
Les résultats mis à jour avec un suivi supplémentaire de 10 mois (durée médiane d'exposition de 16,3 mois chez les patients naïfs de traitement et de 5,5 mois chez les patients préalablement traités) sont présentés dans le Tableau 9.
Tableau 9. Etude ARRAY-818-202: Résultats d'efficacité

	Encorafenib avec Binimetinib
	Naïf de traitement (N=59)	Pré-traités (N=39)
TRO parIRR
TRO, % (95% IC)	75% (62, 85)	46% (30, 63)
RC, %	15%	10%
RP, %	59%	36%
DoR par IRR	N=44	N=18
DoR médianne, mois (95% IC)	40.0 (23.1, NE)	16.7 (7.4, NE)
% avec DoR ≥12 mois	64%	44%

* Les résultats d'une analyse de sensibilité considérant le nouveau traitement anticancéreux comme un événement en plus de la progression et du décès sont de 23,1 mois chez les patients naïfs de traitement (14,8 ; NE) et de 12,0 mois (6,3 ; NE) chez les patients précédemment traités.
N = nombre de patients; TRO = Taux de réponse objective; IC = Intervalle de Confiance; RC = Réponse complète; RP = Réponse partielle; DoR = Durée de la réponse; IRR=Revue Radiologique Indépendante; NE = non évaluable ; SSP = Survie sans progression; SG = Survie globale
Électrophysiologie cardiaque
Dans l'analyse de tolérance des études poolées, l'incidence de l'apparition d'un allongement de l'intervalle QTcF > 500 ms était de 1,1 % (4/363) dans l'ISP Combo 450 (n=372) et de 2,5 % (5/203) dans le groupe de patients atteints de mélanome traité en monothérapie par de l' encorafenib ). Un allongement de l'intervalle QTcF > 60 ms comparé aux valeurs avant traitement a été observé chez 6,0 % des patients (22/364) dans l'ISP Combo450 et chez 3,4 % (7/204) dans le groupe encorafenib utilisé seul (voir les rubriques 4.2 et 4.4).
Dans l'analyse de tolérance de l'étude en phase 3 (ARRAY-818-302) dans l'indication CCR, l'incidence d'un nouvel allongement de l'intervalle QTcF > 500 ms était de 3,2 % (7/216). Un allongement de l'intervalle QTcF > 60 ms comparé aux valeurs avant traitement a été observé chez 8,8 % des patients (19/216) dans le groupe encorafenib + cetuximab (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'encorafenib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le mélanome (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études avec encorafenib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans lecancer colorectal et du cancer du poumon (voir rubrique 4.2 - Population pédiatrique).