Enbrel 50 mg, solution injectable en stylo pré-rempli

Classe pharmacotherapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs du Facteur Necrosant des Tumeurs alpha (TNFa), Code ATC: L04AB01
Le facteur necrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire de la polyarthrite rhumato'ide. Des taux eleves de TNF sont egalement retrouves dans les membranes synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le serum et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans le psoriasis en plaque, !'infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit a une augmentation des taux de TNF dans les lesions psoriasiques, comparativement aux taux observes au niveau des zones non atteintes de la peau. L' etanercept est un inhibiteur competitif de la liaison du TNF a ses recepteurs de surface inhibant ainsi l'activite biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux recepteurs distincts a la surface des cellules: les recepteurs du facteur necrosant des tumeurs (TNFR) de 55-kilodaltons (p55) et de 75-kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles regulent l'activite biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d'homotrimeres, leur activite biologique etant dependante de la reticulation des TNFR a la surface des cellules. Les recepteurs dimeres solubles tels qu'etanercept presentent une affinite plus marquee pour le TNF que les recepteurs monomeres et sont des inhibiteurs competitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF a ses recepteurs cellulaires. En outre, !'utilisation d'une region Fe d'immunoglobuline en tant qu'element de fusion dans la construction d'un recepteur dimere con:fere a la molecule une demi-vie plasmatique plus longue.
Mecanisme d'action
La majorite des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumato'ide et de la spondylarthrite ankylosante, et des atteintes cutanees du psoriasis en plaques est mediee par des molecules pro-inflammatoires qui appartiennent a un reseau controle par le TNF. Le mecanisme d'action suppose d'etanercept consiste en une inhibition competitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les reponses cellulaires mediees par le TNF sont bloquees en rendant le TNF biologiquement inactif. Etanercept pourrait egalement moduler les reponses biologiques controlees par d'autres molecules agissant en aval (par exemple: cytokines, adhesines ou proteinases) dont l'activite est induite ou regulee par le TNF.
Efficacite et securite clinigues
Cette rubrique presente les donnees issues de quatre etudes controlees randomisees chez l'adulte atteint de polyarthrite rhumato'ide, d'une etude chez l'adulte atteint de rhumatisme psoriasique, d'une etude chez l'adulte atteint de spondylarthrite ankylosante, de deux etudes chez l'adulte atteint de spondyloarthrite axiale non radiographique, de quatre etudes chez l'adulte atteint de psoriasis en plaques, de trois etudes dans l'arthrite juvenile idiopathique, et d'une etude chez les patients pediatriques atteints de psoriasis en plaques.
Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoide L'efficacite d'Enbrel a ete evaluee au cours d'une etude randomisee, en double aveugle, controlee contre placebo. L'etude a evalue 234 patients adultes, presentant une polyarthrite rhumato'ide active, ne repondant pas a au moins un, et au plus quatre traitements de fond antirhumatismaux (DMARD).
119 Des doses de 10 mg ou 25 mg d'Enbrel ou du placebo ont ete administrees par voie sous-cutanee deux fois par semaine pendant 6 mois consecutifs. Les resultats de cet essai controle ont ete exprimes en pourcentage d'amelioration de la polyarthrite rhumato'ide, a l'aide des criteres de reponse de l' American College of Rheumatology (ACR).
Les reponses ACR 20 et ACR 50 etaient superieures chez les patients traites par Enbrel par rapport au placebo a 3 et 6 mois (ACR 20 : Enbrel 62 % et 59 %, placebo 23 % et 11 % a 3 et 6 mois respectivement; ACR 50: Enbrel 41 % et 40 %, placebo 8 % et 5 % a 3 et 6 mois respectivement; p < 0,01 Enbrel vs placebo a tousles temps d'evaluation pour les reponses ACR 20 et ACR 50).
Environ 15 % des sujets recevant Enbrel ont obtenu une reponse ACR 70 a 3 mois et a 6 mois, comparativement a moins de 5 % des sujets du bras placebo. Parmi les patients recevant Enbrel, les reponses cliniques ont generalement debute 1 a 2 semaines apres !'initiation du traitement, et ont ete quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une reponse dose-dependante a ete observee ; les resultats avec 10 mg etaient intermediaires entre le placebo et 25 mg. Enbrel etait significativement superieur au placebo sur tousles items des criteres ACR, ainsi que sur les autres mesures d'activite de la polyarthrite rhumato'ide non compris dans ces criteres de reponse ACR, comme la duree de la raideur matinale. L'echelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l'activite, l'etat mental, l'etat general, l'etat des fonctions articulaires, a ete evaluee tousles 3 mois pendant l'essai. Tousles sous-domaines de l'echelle HAQ ont ete ameliores chez les patients traites par Enbrel par rapport aux temoins a 3 et 6 mois.
Apres l'arret d'Enbrel, les symptomes d'arthrite sont generalement reapparus au cours du mois suivant. Selon les resultats des etudes en ouvert, la reprise du traitement par Enbrel apres des arrets allantjusqu'a 24 mois, a entraine la meme amplitude de reponse que chez les patients recevant Enbrel sans interruption de traitement. Des reponses stables et durables ont ete observees chez des patients recevant Enbrel sans interruption jusqu' a 10 ans dans les essais therapeutiques d' extension en ouvert.
L'efficacite d'Enbrel a ete comparee avec le methotrexate au cours d'une etude randomisee, controlee contre comparateur actif avec des examens radiographiques realises en aveugle comme critere d'evaluation principal, chez 632 patients adultes presentant une polyarthrite rhumato'ide active (de duree < 3 ans) qui n'avaientjamais resm de traitement par methotrexate. Des doses de 10 mg ou de 25 mg d'Enbrel ont ete administrees par voie sous-cutanee deux fois par semaine jusqu'a 24 mois. Les doses de methotrexate ont ete augmentees de 7,5 mg/semaine a 20 mg/semaine maximum au cours des 8 premieres semaines de l'essai et maintenues jusqu'a 24 mois. Avec Enbrel 25 mg l'amelioration clinique, y compris le delai d'action sous deux semaines, a ete similaire a celle observee lors des essais precedents, et s'est maintenue jusqu'a 24 mois. A l'inclusion, les patients avaient un degre d'invalidite modere, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 a 1,5. Le traitement par Enbrel a 25 mg a entraine une amelioration importante a 12 mois, avec environ 44 % de patients obtenant un score de HAQ normal (moins de 0,5). Ce benefice a ete maintenu la deuxieme annee de cette etude.
Dans cette etude, les dommages structuraux articulaires ont ete evalues radiographiquement et exprimes en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants; le score d'erosion et le Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont ete lues a l'inclusion puis a 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg d'Enbrel a eu constamment moins d'effet sur les dommages structuraux que la dose de 25 mg. Enbrel a 25 mg a ete significativement superieur au methotrexate pour les scores d'erosion, a la fois a 12 et 24 mois. Les differences entre le groupe methotrexate et le groupe Enbrel a 25 mg pour le STS et le SPA n'etaient pas statistiquement significatives. Les resultats sont presentes dans la figure ci-dessous.
120 PROGRESSION RADIOGRAPHIQUE: COMPARAISON D'ENBREL vs METHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE POLYARTHRITE RHUMATOIDE D' ANCIENNETE <3ANS
C: 0 2.5 12 Mois 2. 24 Mois "iii 2.2 ::, 13 2.0 2. C: .::... .!!? ::, 1.5 1.3 1. 1.3 a. 1.2 Q) "'O 1.0 0.9 1. 0.9 C: 0 0.8 ~ (1J 0.6* 0.6 0 .;:::: 0.5 0.4* 0.4 0.4 0. '5 0 ~ 0.0
STS Erosions SPA STS Erosions SPA D MTX • Enbrel 25 mg
*p < 0.05 Dans une autre etude contr6lee contre comparateur actif, en double aveugle, randomisee, l'efficacite clinique, la securite, et l'evolution radiographique chez des patients atteints de PR traites par Enbrel en monotherapie (25 mg deux fois par semaine), ou methotrexate en monotherapie (7,5 a 20 mg par semaine, dose mediane de 20 mg) ou Enbrel associe au methotrexate debutes simultanement, ont ete comparees chez 682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoide active d'anciennete de 6 mois a 20 ans (mediane 5 ans) et qui avaient eu une reponse insuffisante a au moins 1 traitement de fond antirhumatismal (DMARD) autre que le methotrexate.
Les patients traites par Enbrel associe au methotrexate avaient des reponses ACR 20, ACR 50 et ACR 70 ainsi qu'une amelioration des scores DAS et HAQ significativement plus elevees ala fois a24 et 52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monotherapie (resultats presentes dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec Enbrel associe au methotrexate comparativement aEnbrel en monotherapie et au methotrexate en monotherapie ont egalement ete observes apres 24 mois.
RESULTATS D'EFFICACITE CLINIQUE A 12 MOIS: COMPARAISON D'ENBREL vs METHOTREXATE vs ENBREL ASSOCIE AU METHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR D' ANCIENNETE DE 6 MOIS .A 20 ANS Methotrexate Enbrel Enbrel + Critere d'evaluation Methotrexate (n = 228) (n = 223) (n = 231) Reponses ACR a ACR20 58,8 % 65,5 % 74,5 % t,cj, ACR50 36,4% 43 ,0% 63,2 % M ACR 70 16,7% 22,0% 39,8 % M
DAS Score a l'inclusion b 5,5 5,7 5,5 Score semaine 52 b 3,0 3,0 2,3 M Remissionc 14% 18 % 37% t,cj,
HAQ Inclusion 1,7 1,7 1,8 Semaine 52 1,1 1,0 0,8 t ,cj,
121 a: les patients qui n'avaient pas tennine les 12 mois de l'etude ont ete consideres comme non- repondeurs b : les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes. c: la remission est definie par un DAS< 1,6 Valeurs de p lors des comparaisons appariees : t = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes Enbrel + methotrexate vs methotrexate et ~ = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes Enbrel + methotrexate vs Enbrel
L'evolution radiographique a 12 mois etait significativement moins importante dans le groupe Enbrel que dans le groupe methotrexate, alors que }'association etait significativement meilleure que chacune des monotherapies pour ralentir }'evolution radiographique (voir figure ci-dessous).
EVOLUTION RADIOGRAPIDQUE: COMPARAISON D'ENBREL vs METHOTREXATE vs ENBREL ASSOCIE AU METHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR D' ANCIENNETE DE 6 MOISA. 20 ANS (RESULTATS A. 12 MOIS)
3.0 2.80 c::=:::J Methotrexate C: Enbrel 0 2.5 ·u; - Enbrel + Methotrexate ::, 13 C: 2.0 .::... 1.68 -~ ::, a. 1.5 (I) 1.12 "O C: 1.0 0 ;; (0 0.52* 0 ~ 0.5 0.32 "O 0.21* 0 ~ 0.0 -----
-0.5
-1 .0 -STS- - Erosions - -SPA-
Valeurs de p lors des comparaisons appariees : * = p < 0,05 pour les comparaisons d'Enbrel vs methotrexate, t = p < 0,05 pour les comparaisons d'Enbrel + methotrexate vs methotrexate et~= p < 0,05 pour les comparaisons d'Enbrel + methotrexate vs Enbrel
Des avantages significatifs avec Enbrel associe au methotrexate comparativement a Enbrel en monotherapie et au methotrexate en monotherapie ont egalement ete observes apres 24 mois. De meme, des avantages significatifs avec Enbrel en monotherapie comparativement au methotrexate en monotherapie ont egalement ete observes apres 24 mois.
Dans une analyse ou tousles patients sortis prematurement de l'etude quelle qu'en soit la raison etaient consideres comme s'etant aggraves, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du STS :S 0,5) a 24 mois etait plus eleve dans le groupe Enbrel associe au methotrexate, comparativement a Enbrel en monotherapie et au methotrexate en monotherapie (respectivement 62 %, 50 % et 36 % ; p < 0,05). La difference entre Enbrel en monotherapie et le methotrexate en monotherapie a egalement ete significative (p < 0,05). Parmi les patients ayant tennine la totalite des 24 mois de traitement dans l'etude, les taux de patients sans aggravation etaient respectivement de 78 %, 70 % et 61 %.
La securite et l'efficacite d'Enbrel a la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg par voie SC) administree une fois par semaine ont ete evaluees au cours d'une etude en double aveugle, controlee contre placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette etude, 53 patients ont res;u du
122 placebo, 214 patients ont re~:u 50 mg d'Enbrel une fois par semaine et 153 patients ont re~:u 25 mg d'Enbrel deux fois par semaine. Les profils d'efficacite et de securite des deux schemas posologiques d'Enbrel ont ete similaires a la semaine 8 sur les signes et symptomes de la PR; a la semaine 16, la comparabilite (non-inferiorite) entre les deux schemas posologiques n'a pas ete demontree. 11 a ete demontre qu'une injection unique d'etanercept 50 mg/ml etait bioequivalente a deux injections simultanees de 25 mg/ml.
Patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique L'efficacite d'Enbrel a ete evaluee au cours d'une etude clinique randomisee, en double aveugle, controlee contre placebo, chez 205 patients atteints de rhumatisme psoriasique. Les patients etaient ages de 18 a 70 ans et souffraient d'un rhumatisme psoriasique actif (~ 3 articulations gonflees et~ 3 articulations douloureuses) dans au moins l'une de ces formes: (1) atteinte interphalangienne distale (AID); (2) polyarthrite (absence de nodules rhumato'ides et presence de psoriasis); (3) arthropathie destructrice; (4) rhumatisme psoriasique asymetrique; ou (5) ankylose vertebrale de type inflammatoire. Les patients avaient egalement des plaques de psoriasis constituant une lesion dont le diametre devait etre ~ 2 cm. Les patients etaient prealablement traites avec des AINS (86 % ), des DMARD (80 %), et des cortico'ides (24 %). Les patients habituellement traites par methotrexate (stable depuis ~ 2 mois) pouvaient poursuivre le methotrexate a une dose constante :s; 25 mg/semaine. Des doses de 25 mg d'Enbrel (d'apres les etudes de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite rhumato'ide) ou de placebo etaient administrees par voie SC deux fois par semaine pendant 6 mois. A la fin de l'etude en double aveugle, les patients pouvaient entrer dans une etude d'extension en ouvert a long terme pour une duree totale allantjusqu'a 2 ans.
Les reponses cliniques ont ete exprimees en pourcentages de patients atteignant une reponse ACR 20, 50 et 70 et en pourcentages d'amelioration du Critere de Reponse du Rhumatisme Psoriasique (PsARC). Les resultats sont resumes dans le tableau ci-apres.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE RHUMATISME PSORIASIQUE DANS L'ESSAI CONTROLE CONTRE PLACEBO Pourcentage de patients Reponse du rhumatisme Placebo Enbrel a psoriasique (n = 104) (n = 101) ACR20 Mois3 15 Mois6 13
ACR50 Mois3 4 Mois6 4
ACR70 Mois3 0 Mois6 1
PsARC Mois3 31 Mois6 23 a : Enbrel 25 mg SC deux fois par semaine b: p < 0,001, Enbrel vs placebo c: p < 0,01, Enbrel vs placebo
Parmi les patients atteints de rhumatisme psoriasique ayant re9u Enbrel, les reponses cliniques etaient visibles des la premiere visite (a 4 semaines) et se maintenaient pendant les 6 mois de traitement. Enbrel a ete significativement meilleur que le placebo sur tousles parametres evaluant l'activite de la maladie (p < 0,001), et les reponses etaient similaires avec et sans traitement concomitant par le methotrexate. La qualite de vie des patients atteints de rhumatisme psoriasique a ete evaluee a plusieurs moments a l'aide de l'indice de handicap du questionnaire HAQ. L'indice de handicap etait
123 significativement ameliore a tousles temps d'evaluation chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique traites par Enbrel par rapport au groupe placebo (p < 0,001).
Les modifications radiographiques ont ete evaluees dans l' etude sur le rhumatisme psoriasique. Des radiographies des mains et des poignets ont ete realisees a !'inclusion et aux mois 6, 12 et 24. Le STS modifie a 12 mois est presente dans le tableau ci-dessous. Dans une analyse ou tous les patients sortis de l'etude quelle qu'en soit la raison etaient consideres comme s'etant aggraves, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du STS ::; 0,5) a 12 mois etait plus eleve dans le groupe Enbrel comparativement au groupe placebo (respectivement 73 % vs 47 %, p::; 0,001). L'effet d'Enbrel sur !'aggravation radiographique etait maintenu chez les patients qui poursuivaient le traitement au cours de la deuxieme annee. Le ralentissement des dommages structuraux articulaires peripheriques etait observe chez des patients ayant une atteinte polyarticulaire symetrique.
EVOLUTION annualisee MOYENNE (Et) DU Score Total DE Sharp DEPUIS L'INCLUSION Placebo Etanercept Temps (n = 104) (n = 101) Mois 12 1,00 (0,29) - 0,03 (0,09) a ET = erreur type. a : p = 0,0001.
Les capacites fonctionnelles ont ete ameliorees avec le traitement par Enbrel pendant la periode en double aveugle, et ce benefice a ete maintenu au cours de !'exposition a long terme jusqu'a 2 ans.
Dans la forme axiale du rhumatisme psoriasique, proche de la spondylarthrite ankylosante, et dans la forme mutilante, les preuves d'efficacite d'Enbrel sont insuffisantes en raison du nombre trop faible de patients etudies.
Aucune etude n'a ete effectuee chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique avec le schema posologique de 50 mg une fois par semaine. Les preuves de l'efficacite du schema posologique d'une fois par semaine dans cette population de patients reposent sur des donnees provenant d'une etude chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.
Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante L'efficacite d'Enbrel dans la spondylarthrite ankylosante a ete evaluee dans 3 etudes, randomisees, en double aveugle, ayant compare !'administration a deux fois par semaine d'Enbrel 25 mg versus placebo. Au total, 401 patients ont ete recrutes dont 203 etaient traites par Enbrel. La plus importante de ces etudes (n = 277) a recrute des patients ages de 18 a 70 ans et qui avaient une spondylarthrite ankylosante active definie par des scores d'echelle visuelle analogique (EVA)~ 30 pour la duree et l'intensite moyennes de la raideur matinale, associee a des scores EVA~ 30 pour au moins 2 des 3 parametres suivants : evaluation globale par le patient ; moyenne des valeurs EVA pour la dorsalgie nocturne et la dorsalgie totale; moyenne des 10 questions de l'Indice Fonctionnel de la Spondylarthrite Ankylosante de Bath (BASFI). Les patients recevant des DMARD, des AINS ou des cortico'ides pouvaient continuer ces traitements a des doses stables. Les patients presentant une ankylose complete de la colonne vertebrale n'ont pas ete inclus dans l'etude. Des doses de 25 mg d'Enbrel (determinees lors des etudes de recherche de dose chez les patients atteints de polyarthrite rhumato'ide) ou de placebo ont ete administrees par voie sous-cutanee deux fois par semaine pendant 6 mois chez 138 patients.
Le critere principal d'efficacite (ASAS 20) consistait en une amelioration~ 20 % d'au moins 3 des 4 domaines du critere ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis : evaluations globales par le patient, dorsalgie, BASFI et inflammation) et en !'absence d'aggravation du domaine restant. Les
124 reponses ASAS 50 et ASAS 70 consistaient en des ameliorations respectives de 50 % et 70 % sur les memes criteres.
Par rapport au placebo, le traitement par Enbrel a demontre des ameliorations significatives des reponses ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 des la deuxieme semaine apres l'initiation du traitement.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE SPONDYLARTIIRITE ANKYLOSANTE AU COURS D'UN ESSAI CONTROL:E CONTRE PLACEBO Pourcentage de Patients Placebo Enbrel IReponse de la Spondylarthrite n= 139 n= 138 k\nkvlosante k\.SAS20 2 semaines 22 46 a 3 mois 27 60 a 6mois 23 58 a k\.SAS50 2 semaines 7 24 a 3 mois 13 45 a 6mois 10 42 a k\.SAS 70 2 semaines 2 12 b 3 mois 7 29 b
6mois 5 28 b n: p < 0,001, Enbrel vs placebo b : p = 0,002, Enbrel vs Placebo
Parmi les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant re9u Enbrel, les reponses cliniques sont apparues des la premiere visite (2 semaines) et se sont maintenues au cours des 6 mois de traitement. Les reponses etaient similaires chez les patients qui, a !'inclusion recevaient ou non des traitements concomitants.
Des resultats similaires ont ete obtenus au cours des 2 essais d'effectifs moins importants realises dans la spondylarthrite ankylosante.
Dans une quatrieme etude, la securite et l'efficacite d'Enbrel 50 mg (deux injections SC de 25 mg) administre une fois par semaine versus Enbrel 25 mg administre deux fois par semaine ont ete evaluees au cours d'une etude en double aveugle, controlee contre placebo menee chez 356 patients atteints de spondylarthrite ankylosante active. Les profils de securite et d'efficacite des schemas posologiques de 50 mg une fois par semaine et de 25 mg deux fois par semaine ont ete similaires.
Patients adultes atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique
Etude 1 L'efficacite d'Enbrel dans la spondyloarthrite axiale non radiographique (SpA axiale NR) a ete evaluee au cours d'une etude randomisee, controlee contre placebo, d'une duree de 12 semaines en double aveugle. L'etude a evalue 215 patients adultes (population en intention de traiter modifiee) atteints de SpA axiale NR active (age: 18 a 49 ans), definis comme repondant aux criteres de classification ASAS pour la spondyloarthrite axiale mais ne repondant pas aux criteres New York modifies pour la SA. Les patients devaient egalement presenter une reponse inadequate ou une intolerance a deux AINS ou plus. Au cours de la periode de traitement en double aveugle, les patients ont re9u 50 mg d'Enbrel par semaine ou un placebo pendant 12 semaines. Le critere principal d'efficacite (ASAS 40) consistait en une amelioration de 40 % d'au moins trois des quatre domaines ASAS sans aggravation du domaine restant. La periode de traitement en double aveugle etait suivie d'une periode de traitement en ouvert au cours de laquelle tousles patients ont re9u 50 mg d'Enbrel
125 par semaine pendant une duree complementaire pouvant aller jusqu'a 92 semaines. Des IRM de !'articulation sacro-iliaque et de la colonne vertebrale ont ete realisees pour evaluer !'inflammation a !'inclusion et aux semaines 12 et 104.
Par rapport au placebo, le traitement par Enbrel a montre une amelioration statistiquement significative des reponses ASAS 40, ASAS 20 et ASAS 5/6. Une amelioration significative de la remission partielle ASAS et de la reponse BASDAI 50 a egalement ete observee. Les resultats obtenus a la semaine 12 sont presentes dans le tableau ci-dessous.
Reponse d'efficacite dans l'etude sur la SpA axiale NR controlee contre placebo: pourcentage de paf1ents ayan t attem ' t 1es cr1't'eres d''eva1uaf100 Reponses cliniques en double aveugle Placebo Enbrel a la semaine 12 N= 106 a 109* N= 103 a 105* ASAS** 40 15,7 32,4b ASAS20 36,1 52,4c ASAS 5/6 10,4 33,oa Remission partielle ASAS 11,9 24,8c BASDAI***50 23,9 43,8b *Des donnees completes n'ont pas pu etre obtenues pour chaque critere d'evaluation chez tous les patients ** ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society *** Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index a: p < 0,001, b: < 0,01 etc:< 0,05 respectivement entre Enbrel et le placebo
A la semaine 12, une amelioration statistiquement significative du score SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pour !'articulation sacro-iliaque (ASI) mesuree par IRM a ete observee chez les patients recevant Enbrel. La variation moyenne ajustee par rapport a la valeur initiale etait de 3,8 pour les patients traites par Enbrel (n = 95) contre 0,8 pour les patients ayant resm le placebo (n = 105) (p < 0,001). A la semaine 104, la variation moyenne par rapport a la valeur initiale du score SPARCC mesure par IRM pour tous les patients traites par Enbrel etait de 4,64 pour l' ASI (n=153) et de 1,40 pour la colonne vertebrale (n=154).
Par rapport au placebo, Enbrel a permis une amelioration significativement plus importante de la plupart des evaluations de la capacite fonctionnelle et de la qualite de vie liees a la sante entre !'inclusion et la semaine 12, y compris le BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), le score sur l'etat de sante general EuroQol 5D et la composante physique du score SF-36.
Chez les patients atteints de SpA axiale NR traites par Enbrel, les reponses cliniques etaient visibles au moment de la premiere visite (2 semaines) et ont ete maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les ameliorations de la qualite de vie et de la fonction physique liees a la sante ont ete egalement maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les donnees de ces 2 annees n'ont pas revele de nouveaux signaux de securite. A la semaine 104, 8 sujets ont progresse vers un score bilateral de grade 2 par radiographie de la colonne vertebrale selon les criteres radiographiques de New York modifies, indicateurs de spondyloarthropathie axiale.
Etude 2 Cette etude sur 3 periodes, multicentrique, en ouvert, de phase IV, a permis d'evaluer l'arret et la reprise du traitement par Enbrel chez des patients atteints de SpA axiale NR active ayant obtenu une reponse adequate (maladie inactive definie par un score d'activite de la maladie de la spondylarthrite ankylosante [ASDAS -Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score] proteine C reactive [CRP] inferieur a 1,3) apres 24 semaines de traitement.
209 patients adultes atteints de SpA axiale NR active (age: 18 a 49 ans), definis comme des patients repondant aux criteres de classification de la Societe intemationale de spondylarthrite (ASAS) de la spondyloarthrite axiale (mais ne repondant pas aux criteres de New York modifies pour la SA), presentant des resultats positifs a l'IRM (inflammation active a l'IRM suggerant fortement une sacro- iliite associee a une SpA) et/ou une CRP-hs positive (definie comme une proteine C reactive de
126 ultrasensible [CRP-hs] > 3 mg/1) et des symptomes actifs definis par un ASDAS-CRP superieur ou egal a 2,1 lors de la visite de selection, ont resm 50 mg d'Enbrel par semaine en ouvert ainsi qu'un traitement de fond par AINS a dose stable, a dose anti-inflammatoire optimale toleree pendant 24 semaines durant la Periode 1. Les patients devaient egalement presenter une reponse inadequate ou une intolerance a deux AINS ou plus. A la semaine 24, 119 (57 %) patients ont atteint le stade de maladie inactive et sont entres dans la phase d'arret de traitement de 40 semaines de la Periode 2, au cours de laquelle les sujets ont arrete le traitement par etanercept, tout en conservant l' AINS en traitement de fond. La principale mesure de l'efficacite etait la survenue d'une poussee (definie par un ASDAS-vitesse de sedimentation (VS) superieur ou egal a 2,1) dans les 40 semaines suivant l'arret d'Enbrel. Les patients qui ont presente des poussees ont ete retraites avec Enbrel a raison de 50 mg par semaine pendant 12 semaines (Periode 3).
Au cours de la Periode 2, la proportion de patients ayant presente ~ 1 poussee est passee de 22 % (25/112) a la semaine 4 a 67 % (77/115) a la semaine 40. Dans l'ensemble, 75 % (86/115) des patients ont presente une poussee a differents moments au cours des 40 semaines suivant l'arret d'Enbrel.
L'objectif secondaire principal de l'Etude 2 etait le delai d'apparition d'une poussee apres l'arret d'Enbrel ainsi que le delai d'apparition d'une poussee chez les patients de l'Etude 1 ayant satisfait aux criteres d'eligibilite de la phase d'arret de l'Etude 2 et ayant poursuivi le traitement par Enbrel.
Le delai median d'apparition d'une poussee apres l'arret d'Enbrel etait de 16 semaines (IC a 95 % : 13-24 semaines). Moins de 25 % des patients de l'Etude 1 qui n'ont pas eu d'arret de traitement ont presente une poussee sur l'equivalent de 40 semaines comme dans la Periode 2 de l'Etude 2. Le delai d'apparition d'une poussee etait significativement plus court chez les sujets ayant arrete le traitement par Enbrel (Etude 2) que chez ceux ayant resm un traitement continu par etanercept (Etude 1), p < 0,0001.
Sur les 87 patients entres dans la Periode 3 et ayant ete retraites par Enbrel a raison de 50 mg par semaine pendant 12 semaines, 62 % (54/87) ont de nouveau atteint le stade de maladie inactive, et 50 % d'entre eux l'ont atteint en 5 semaines (IC a 95 % : 4-8 semaines).
Patients adultes atteints de psoriasis en plaques L'utilisation d'Enbrel est recommandee chez les patients definis a la rubrique 4.1. Les patients« en echec » dans la population cible sont definis comme presentant une reponse insuffisante (PASI < 50 ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins l'un des trois traitements systemiques majeurs disponibles utilises a une posologie adequate pendant une duree suffisamment longue pour evaluer la reponse au traitement.
L'efficacite d'Enbrel versus les autres traitements systemiques chez les patients avec un psoriasis modere a severe (repondeurs aux autres traitements systemiques) n'a pas ete evaluee dans des etudes comparant directement Enbrel aux autres traitements systemiques. A la place, la securite et l'efficacite d'Enbrel ont ete evaluees au cours de quatre etudes randomisees, en double aveugle, controlees contre placebo. Le critere d'evaluation principal de l'efficacite dans les quatre etudes etait la proportion de patients dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c'est-a-dire une amelioration par rapport a l'inclusion d'au moins 75 % du score Psoriasis Area and Severity Index) a 12 semaines.
L'etude 1 etait une etude de phase II chez des patients ages d'au moins 18 ans et presentant un psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10 % de la surface corporelle. Cent douze (112) patients ont ete randomises pour recevoir une dose de 25 mg d'Enbrel (n = 57) ou du placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.
L'etude 2 a evalue 652 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec les memes criteres d'inclusion que dans l'etude 1 et un score PASI ~ 10 au moment de la selection. Enbrel a ete administre a des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux fois par semaine pendant 6 mois consecutifs. Au cours des 12 premieres semaines de la periode de traitement en double aveugle, les patients ont re~u un placebo ou l'une des trois doses d'Enbrel decrites ci-dessus. Apres 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commence le
127 traitement en aveugle par Enbrel (25 mg deux fois par semaine) ; les patients dans les groupes de traitement actif ont continue jusqu'a la semaine 24, a la dose a laquelle ils avaient ete initialement randomises.
L'etude 3 a evalue 583 patients et les criteres d'inclusion etaient les memes que dans l'etude 2. Dans cette etude, les patients ont re~:u une dose de 25 mg ou de 50 mg d'Enbrel, ou un placebo, deux fois par semaine pendant 12 semaines; puis tousles patients ont re9u 25 mg d'Enbrel deux fois par semaine en ouvert pendant 24 semaines supplementaires.
L'etude 4 a evalue 142 patients et les criteres d'inclusion etaient similaires a ceux des etudes 2 et 3. Dans cette etude, les patients ont re9u une dose de 50 mg d'Enbrel ou un placebo une fois par semaine pendant 12 semaines; puis tousles patients ont re9u 50 mg d'Enbrel une fois par semaine en ouvert pendant 12 semaines supplementaires.
Dans l' etude 1, le groupe traite par Enbrel avait une proportion significativement plus elevee de patients presentant une reponse PASI 75 a la semaine 12 (30 %) par rapport au groupe sous placebo (2 %) (p < 0,0001). A 24 semaines, 56 % des patients dans le groupe traite par Enbrel avaient atteint le PASI 75 par rapport a 5 % des patients sous placebo. Les resultats principaux des etudes 2,3 et 4 sont presentes ci-dessous.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE PSORIASIS DANS LES ETUDES 2, 3 ET 4 Etude 2 Etude 3------- Etude 4----- ---- ---- Enbrel--------- --------Enbrel---- -------Enbrel- --- ---- 25mg 50mg 25 50mg 2 fois/sem 2 fois/sem mg 2 fois/ 50 50 2 sem mgl mgl fois/ fois/ fois/ Placebo Placebo sem Placebo sem sem n= n= n= n= n= n= n= n= n=46 n= n= 166 162 162 164 164 193 196 196 sem 12 96 90 Reponse sem 12 sem sem sem sem sem 12 sem sem sem sem (%) 12 24 a 12 24a 12 12 12 24a PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83 PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71 DSGAb, pas de lesions apparentes OU 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64 presque pas de lesions aooarentes * p ::; 0,0001 compare au placebo a: Aucune comparaison statistique versus placebo n'a ete faite a la semaine 24 dans les etudes 2 et 4 etant donne que le groupe initialement sous placebo a commence a recevoir Enbrel 25 mg deux fois/sem ou 50 mg une fois/sem a partir de la semaine 13 jusqu'a la semaine 24. b : Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lesions apparentes ou presque pas de lesions apparentes, defini par 0 ou 1 sur une echelle de 0 a 5. Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui recevaient Enbrel, des reponses significatives comparativement au placebo sont apparues a la premiere visite (2 semaines) et ont ete maintenues durant les 24 semaines de traitement.
L'etude 2 comprenait egalement une periode d'arret du traitement au cours de laquelle les patients qui avaient atteint une amelioration du PASI d'au moins 50 % a la semaine 24 arretaient le traitement. 128 L'apparition d'un rebond (PASI ~ 150 % de la valeur a !'inclusion) et le delai de rechute (definie par la perte d'au moins la moitie de l'amelioration obtenue entre l'inclusion et la semaine 24) ont ete evalues chez les patients qui n'etaient plus sous traitement. Au cours de la periode sans traitement, les symptomes du psoriasis sont progressivement reapparus avec un delai median de rechute de 3 mois. Aucun effet rebond de la maladie et aucun evenement indesirable grave lie au psoriasis n'ont ete observes. 11 existe des donnees demontrant le benefice de la reprise du traitement par Enbrel chez les patients qui repondaient initialement au traitement.
Dans l'etude 3, la majorite des patients (77 %) qui etaient initialement randomises a la dose de 50 mg deux fois par semaine et avaient vu leur dose d'Enbrel abaissee a 25 mg deux fois par semaine a la semaine 12 ont eu une reponse PASI 75 maintenuejusqu'a la semaine 36. Pour les patients qui recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l'etude, la reponse PASI 75 continuait de s'ameliorer entre les semaines 12 et 36.
Dans l' etude 4, le groupe traite par Enbrel avait une proportion plus elevee de patients avec une reponse PASI 75 a la semaine 12 (38 %) par rapport au groupe recevant le placebo (2 %) (p < 0,0001). Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l'etude, les reponses d'efficacite ont continue de s'ameliorer avec un PASI 75 a la semaine 24 atteignant 71 %.
Dans les etudes a long terme Gusqu'a 34 mois) et en ouvert au cours desquelles Enbrel a ete administre sans interruption, les reponses cliniques etaient maintenues et la securite etait comparable aux etudes a court terme.
Une analyse des donnees des essais cliniques n'a revele aucune caracteristique de la maladie a !'inclusion qui pourrait conduire les cliniciens a selectionner le type de posologie le plus approprie (intermittent ou continu). Par consequent, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit reposer sur le jugement du medecin et les besoins individuels des patients.
Anticorps anti-Enbrel Des anticorps anti-etanercept ont ete detectes dans le serum de certains sujets traites par etanercept. Ces anticorps ont tous ete non-neutralisants et sont generalement transitoires. 11 semble qu'il n'y a aucune correlation entre le developpement d'anticorps et une reponse clinique ou des evenements indesirables.
Chez les sujets traites par des doses autorisees d'etanercept dans des etudes cliniques d'une duree maximale de 12 mois, les taux cumules d'anticorps anti-etanercept ont ete approximativement de 6 % chez les sujets presentant une polyarthrite rhumato'ide, de 7,5 % chez les sujets presentant un rhumatisme psoriasique, de 2 % chez les sujets presentant une spondylarthrite ankylosante, de 7 % chez les sujets atteints de psoriasis, de 9,7% chez les sujets atteints de psoriasis pediatrique, et de 4,8 % chez les sujets presentant une arthrite juvenile idiopathique.
La proportion de sujets qui ont developpe des anticorps anti-etanercept dans des essais a long terme (de 3,5 ans maximum) augmente avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature transitoire, l'incidence des anticorps detectes lors de chaque evaluation a ete habituellement inferieure a 7 % chez les sujets presentant une polyarthrite rhumato'ide et chez ceux atteints de psoriasis.
Dans une etude a long terme dans le psoriasis ou des patients ont resm une dose de 50 mg deux fois par semaine pendant 96 semaines, l'incidence des anticorps observee lors de chaque evaluation a ete d'environ 9 % maximum.
Population pediatrique
Patients pediatriques atteints d'arthrite juvenile idiopathique La securite et l'efficacite d'Enbrel ont ete evaluees au cours d'une etude en deux parties, de 69 enfants presentant une arthrite juvenile idiopathique d' evolution polyarticulaire avec differentes formes de debut de la maladie (polyarthrite, pauciarthrite, origine systemique). Les patients inclus dans l'etude etaient ages de 4 a 17 ans avec une arthrite juvenile idiopathique d' evolution polyarticulaire d'intensite
129 moderee a severe, refractaires ou intolerants au methotrexate. Une dose stable d'un seul anti- inflammatoire non stero'idien et/ou de prednisone (< 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a ete maintenue chez les patients. Dans la premiere partie de l'etude, tous les patients ont re(j:U 0,4 mg/kg (maximum 25 mg par injection) d'Enbrel administre par voie sous-cutanee deux fois par semaine. Dans la deuxieme partie de l'etude, les patients avec une reponse clinique a 90 jours ont ete randomises pour soit rester sous Enbrel, soit recevoir un placebo pendant quatre mois avec evaluation de la rechute clinique. Les reponses ont ete mesurees en utilisant l' ACR Pedi 30, definie par une amelioration ~ 30 % d'au moins trois des six criteres de base du score ACR Pedi et une aggravation ~ 30 % d'au plus un de ces criteres, incluant le nombre d'articulations atteintes, la limitation des mouvements, les evaluations globales par le medecin et par le patient/parent, le handicap fonctionnel et la vitesse de sedimentation (vs). La rechute clinique etait definie comme une aggravation~ 30 % de trois des six criteres de base du score ACR Pedi et une amelioration~ 30 % d'au plus un de ces criteres ainsi qu'un minimum de deux articulations atteintes.
Dans la premiere partie de l'etude, 51 des 69 patients (74 %) ont beneficie d'une reponse clinique et ont ete inclus dans la deuxieme partie de l'etude. Dans la deuxieme partie de l'etude, 6 des 25 patients (24 % ) maintenus sous Enbrel ont eu une rechute clinique en comparaison a 20 sur 26 patients (77 % ) sous placebo (p=0,007). A partir du debut de la deuxieme partie de l'etude, la mediane du delai de rechute clinique a ete superieure ou egale a 116 jours pour les patients ayant rei;:u Enbrel et 28 jours pour les patients sous placebo. Parmi les patients ayant beneficie d'une reponse clinique a 90 jours et ayant ete inclus dans la deuxieme partie de l'etude, certains des patients maintenus sous Enbrel ont continue a s'ameliorer entre le troisieme mois et le septieme mois alors que ceux sous placebo ne se sont pas ameliores.
Dans une etude d'extension de securite, en ouvert, 58 patients pediatriques de l'etude mentionnee ci- dessus (a partir de l'age de 4 ans au moment du recrutement) ont continue a recevoir Enbrel pour une duree allantjusqu'a 10 ans. Les taux d'evenements indesirables graves et d'infections graves n'ont pas augmente avec une exposition a long terme.
La securite a long terme d'une monotherapie par Enbrel (n=103), d'Enbrel plus methotrexate (n=294) ou d'une monotherapie par le methotrexate (n=197) a ete evaluee pendant une periode maximale de 3 ans dans un registre de 594 enfants ages de 2 a 18 ans presentant une arthrite juvenile idiopathique, parmi lesquels 39 etaient ages de 2 a 3 ans. En general, les infections ont ete plus frequemment rapportees chez les patients traites par etanercept compare au methotrexate seul (3,8 contre 2 %), et les infections associees a !'utilisation d'etanercept ont ete de nature plus severe.
Dans une autre etude en ouvert a bras unique (n=127), 60 patients atteints d'une oligoarthrite extensive (OE) (15 patients ages de 2 a 4 ans, 23 patients ages de 5 a 11 ans et 22 patients ages de 12 a 17 ans), 38 patients atteints d'une arthrite liee a l'enthesite (ages de 12 a 17 ans), et 29 patients atteints d'une arthrite psoriasique (ages de 12 a 17 ans) ont ete traites par Enbrel a une dose de 0,8 mg/kg (50 mg maximum par injection) administree une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous- type d' AJI, la majorite des patients a repondu aux criteres de l' ACR Pedi 30 et a montre une amelioration clinique des criteres d'evaluation secondaires tels que le nombre d'articulations douloureuses et !'evaluation globale du medecin. Le profil de securite est similaire a celui observe dans les autres etudes dans l' AJI.
Surles 127 patients de l'etude mere, 109 ont participe a l'etude d'extension en ouvert et ont fait l'objet d'un suivi pendant 8 annees supplementaires, soit une duree totale allantjusqu'a 10 ans. A la fin de l'etude d'extension, 84/109 (77 %) patients avaient termine l'etude; 27 (25 %) prenaient activement Enbrel, 7 (6 %) avaient arrete le traitement en raison d'une maladie faible/inactive; 5 (5 %) avaient repris Enbrel apres un arret anterieur du traitement ; et 45 (41 % ) avaient arrete Enbrel (mais restaient en observation); 25/109 (23 %) patients ont definitivement quitte l'etude. Les ameliorations de l'etat clinique obtenues dans l'etude mere ont ete generalement maintenues pour tousles criteres d'efficacite pendant toute la periode de suivi. Les patients prenant activement Enbrel ont pu entrer dans une periode d'arret-retraitement facultative une fois au cours de l'etude d'extension, en fonction de la reponse clinique evaluee par l'investigateur. 30 patients sont entres dans la periode d'arret du traitement. 11 a ete rapporte que 17 patients avaient presente une poussee (definie comme une
130 aggravation~ 30 % d'au moins 3 des 6 criteres de l' ACR Pedi avec une amelioration~ 30 % d'au plus 1 des 6 criteres restants et un minimum de 2 articulations atteintes) ; le delai median de poussee apres l'arret d'Enbrel a ete de 190 jours. 13 patients ont ete re-traites et le delai median de re-traitement apres l'arret a ete estime a 274 jours. En raison du faible nombre de patients, ces resultats doivent etre interpretes avec prudence.
Le profil de securite est similaire a celui observe dans l'etude mere.
Aucune etude n'a ete realisee chez les patients atteints d'une arthrite juvenile idiopathique pour evaluer les effets de la poursuite du traitement par Enbrel chez les patients non repondeurs dans un delai de 3 mois apres !'initiation du traitement par Enbrel. En outre, aucune etude n'a ete realisee pour evaluer les effets de la diminution de la dose recommandee d'Enbrel apres une utilisation a long terme chez les patients atteints d'une All.
Patients pediatriques atteints de psoriasis en plaques L'efficacite d'Enbrel a ete evaluee au cours d'une etude randomisee, en double aveugle, controlee contre placebo realisee chez 211 patients pediatriques ages de 4 a 17 ans atteints de psoriasis en plaques modere a severe (defini par un score sPGA ~ 3, une surface cutanee atteinte ~ 10 %, et un PASI ~ 12). Les patients eligibles avaient deja res:u un traitement par phototherapie ou un traitement systemique, ou etaient mal controles par un traitement topique.
Les patients ont res:u soit Enbrel 0,8 mg/kg Gusqu'a 50 mg) soit le placebo une fois par semaine pendant 12 semaines. A la semaine 12, davantage de patients etaient repondeurs (exemple : PASI 75) dans le groupe Enbrel comparativement au groupe placebo.
RESULTATS A 12 SEMAINES DANS LE PSORIASIS EN PLAQUES PEDIATRIQUE Enbrel Placebo 0,8 mg/kg une fois par semaine (n = 106) (n = 105) PASI 75, n (%) 60 (57 %) a 12 (11 %) PASI 50, n (%) 79 (75 %) a 24 (23 %) sPGA "blanchi" ou "quasi blanchi", n (%) 56 (53 %) a 14 (13 %) Abreviation : sPGA-evaluation globale statique par le medecin a: p < 0,0001 compare au placebo.
Apres la periode de traitement en double aveugle de 12 semaines, tousles patients ont res:u Enbrel 0,8 mg/kg Gusqu'a 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplementaires. Les reponses observees pendant la periode en ouvert etaient similaires a celles observees pendant la periode en double aveugle.
Pendant une periode randomisee d'arret, un nombre significativement plus eleve de patients re- randomises dans le groupe placebo a presente une rechute (perte de la reponse au PASI 75) en comparaison aux patients re-randomises dans le groupe Enbrel. En traitement continu, les reponses etaient maintenues jusqu'a 48 semaines.
La securite et l'efficacite a long terme d'Enbrel 0,8 mg/kg Gusqu'a 50 mg) une fois par semaine ont ete evaluees dans une etude d'extension en ouvert chez 181 sujets pediatriques atteints de psoriasis en plaques pendant une periode maximale de 2 ans apres l' etude de 48 semaines decrite ci-dessus. L'experience a long terme avec Enbrel etait generalement comparable a celle de l'etude initiale de 48 semaines et n'a revele aucune nouvelle donnee de securite.
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