Enbrel 10 mg, poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique

Classe pharmacotherapeutique: Immunosuppresseurs, Inhibiteurs du Facteur Necrosant des Tumeurs alpha (TNFa), Code ATC: L04AB01
Le facteur necrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire de la polyarthrite rhumato1de. Des taux eleves de TNF sont egalement retrouves dans les membranes synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le serum et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans le psoriasis en plaques, }'infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit a une augmentation des taux de TNF dans les lesions psoriasiques, comparativement aux taux observes au niveau des zones non atteintes de la peau. L'etanercept est un inhibiteur competitif de la liaison du TNF a ses recepteurs de surface inhibant ainsi I'activite biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux recepteurs distincts a la surface des cellules: les recepteurs du facteur necrosant des tumeurs (TNFR) de 55-kilodaltons (p55) et de 75-kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles regulent l'activite biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d'homotrimeres, leur activite biologique etant dependante de la reticulation des TNFR a la surface des cellules. Les recepteurs dimeres solubles tels qu'etanercept presentent une affinite plus marquee pour le TNF que les recepteurs monomeres et sont des inhibiteurs competitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF a ses recepteurs cellulaires. En outre, }'utilisation d'une region Fe d'immunoglobuline en tant qu'element de fusion dans la construction d'un recepteur dimere confere a la molecule une demi-vie plasmatique plus longue.
150 Mecanisme d'action
La majorite des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumato'ide et de la spondylarthrite ankylosante, et des atteintes cutanees du psoriasis en plaques est mediee par des molecules pro-inflammatoires qui appartiennent a un reseau controle par le TNF. Le mecanisme d'action suppose d'etanercept consiste en une inhibition competitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les reponses cellulaires mediees par le TNF sont bloquees en rendant le TNF biologiquement inactif. Etanercept pourrait egalement moduler les reponses biologiques controlees par d'autres molecules agissant en aval (par exemple: cytokines, adhesines ou proteinases) dont l'activite est induite ou regulee par le TNF.
Efficacite et securite clinigues
Cette rubrique presente les donnees issues de trois etudes dans l'arthrite juvenile idiopathique, d'une etude chez les patients pediatriques atteints de psoriasis en plaques, de quatre etudes chez l'adulte atteint de polyarthrite rhumato'ide et de quatre etudes chez l'adulte atteint de psoriasis en plaques.
Population pediatrique
Patients pediatriques atteints d'arthrite juvenile idiopathique La securite et l'efficacite d'Enbrel ont ete evaluees au cours d'une etude en deux parties, de 69 enfants presentant une arthrite juvenile idiopathique d'evolution polyarticulaire avec differentes formes de debut de la maladie (polyarthrite, pauciarthrite, origine systemique). Les patients inclus dans l'etude etaient ages de 4 a 17 ans avec une arthrite juvenile idiopathique d'evolution polyarticulaire d'intensite moderee a severe, refractaires ou intolerants au methotrexate. Une dose stable d'un seul anti- inflammatoire non stero'idien et/ou de prednisone (< 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a ete maintenue chez les patients. Dans la premiere partie de l'etude, tous les patients ont re9u 0,4 mg/kg (maximum 25 mg par injection) d'Enbrel administre par voie sous-cutanee deux fois par semaine. Dans la deuxieme partie de l' etude, les patients avec une reponse clinique a 90 jours ont ete randomises pour soit rester sous Enbrel, soit recevoir un placebo pendant quatre mois avec evaluation de la rechute clinique. Les reponses ont ete mesurees en utilisant l' ACR Pedi 30, definie par une amelioration ~ 30 % d'au moins trois des six criteres de base du score ACR Pedi et une aggravation ~ 30 % d'au plus un des six criteres, incluant le nombre d'articulations atteintes, la limitation des mouvements, les evaluations globales par le medecin et par le patient/parent, le handicap fonctionnel et la vitesse de sedimentation (vs). La rechute clinique etait definie comme une aggravation~ 30 % de trois des six criteres et une amelioration ~ 30 % d'au plus un des six criteres ainsi qu'un minimum de deux articulations atteintes.
Dans la premiere partie de l'etude, 51 des 69 patients (74 %) ont beneficie d'une reponse clinique et ont ete inclus dans la deuxieme partie de l'etude. Dans la deuxieme partie de l'etude, 6 des 25 patients (24 % ) maintenus sous Enbrel ont eu une rechute clinique en comparaison a 20 sur 26 patients (77 % ) sous placebo (p=0,007). A partir du debut de la deuxieme partie de l'etude, la mediane du delai de rechute clinique a ete superieure ou egale a 116 jours pour les patients ayant re9u Enbrel et 28 jours pour les patients sous placebo. Parmi les patients ayant beneficie d'une reponse clinique a 90 jours et qui ont ete inclus dans la deuxieme partie de l'etude, certains des patients maintenus sous Enbrel ont continue a s'ameliorer entre le troisieme mois et le septieme mois alors que ceux sous placebo ne se sont pas ameliores.
Dans une etude d'extension de securite, en ouvert, 58 patients pediatriques de l'etude mentionnee ci- dessus (a partir de l'age de 4 ans au moment du recrutement) ont continue a recevoir Enbrel pour une duree allantjusqu'a 10 ans. Les taux d'evenements indesirables graves et d'infections graves n'ont pas augmente avec une exposition a long terme.
La securite a long terme d'une monotherapie par Enbrel (n=103), d'Enbrel plus methotrexate (n=294) ou d'une monotherapie par le methotrexate (n=197) a ete evaluee pendant une periode maximale de 3 ans dans un registre de 594 enfants ages de 2 a 18 ans presentant une arthrite juvenile idiopathique, parmi lesquels 39 etaient ages de 2 a 3 ans. En general, les infections ont ete plus frequemment
151 rapportees chez les patients traites par etanercept compare au methotrexate seul (3,8 contre 2 %), et les infections associees a !'utilisation d'etanercept ont ete de nature plus severe.
Dans une autre etude en ouvert a bras unique (n=127), 60 patients atteints d'une oligoarthrite extensive (OE) (15 patients ages de 2 a 4 ans, 23 patients ages de 5 a 11 ans et 22 patients ages de 12 a 17 ans), 38 patients atteints d'une arthrite liee a l'enthesite (ages de 12 a 17 ans), et 29 patients atteints d'une arthrite psoriasique (ages de 12 a 17 ans) ont ete traites par Enbrel a une dose de 0,8 mg/kg (50 mg maximum par injection) administree une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous- type d' An, la majorite des patients a repondu aux criteres de l' ACR Pedi 30 et a montre une amelioration clinique des criteres d'evaluation secondaires tels que le nombre d'articulations douloureuses et l'evaluation globale du medecin. Le profil de securite est similaire a celui observe dans les autres etudes dans l' An.
Surles 127 patients de l'etude mere, 109 ont participe a l'etude d'extension en ouvert et ont fait l'objet d'un suivi pendant 8 annees supplementaires, soit une duree totale allantjusqu'a 10 ans. A la fin de l'etude d'extension, 84/109 (77 %) patients avaient termine l'etude; 27 (25 %) prenaient activement Enbrel, 7 (6 %) avaient arrete le traitement en raison d'une maladie faible/inactive; 5 (5 %) avaient repris Enbrel apres un arret anterieur du traitement ; et 45 (41 % ) avaient arrete Enbrel (mais restaient en observation); 25/109 (23 %) patients ont definitivement quitte l'etude. Les ameliorations de l'etat clinique obtenues dans l'etude mere ont ete generalement maintenues pour tousles criteres d'efficacite pendant toute la periode de suivi. Les patients prenant activement Enbrel ont pu entrer dans une periode d'arret-retraitement facultative une fois au cours de l'etude d'extension, en fonction de la reponse clinique evaluee par l'investigateur. 30 patients sont entres dans la periode d'arret du traitement. 11 a ete rapporte que 17 patients avaient presente une poussee (definie comme une aggravation~ 30 % d'au moins 3 des 6 criteres de l' ACR Pedi avec une amelioration~ 30 % d'au plus 1 des 6 criteres restants et un minimum de 2 articulations atteintes) ; le delai median de poussee apres l'arret d'Enbrel a ete de 190 jours. 13 patients ont ete re-traites et le delai median de re-traitement apres l'arret a ete estime a 274 jours. En raison du faible nombre de patients, ces resultats doivent etre interpretes avec prudence.
Le profil de securite est similaire a celui observe dans l'etude mere.
Aucune etude n'a ete realisee chez les patients atteints d'une arthrite juvenile idiopathique pour evaluer les effets de la poursuite du traitement par Enbrel chez les patients non repondeurs dans un delai de 3 mois apres !'initiation du traitement par Enbrel. En outre, aucune etude n'a ete realisee pour evaluer les effets de la diminution de la dose recommandee d'Enbrel apres une utilisation a long terme chez les patients atteints d'une An.
Patients pediatriques atteints de psoriasis en plaques L'efficacite d'Enbrel a ete evaluee au cours d'une etude randomisee, en double aveugle, controlee contre placebo realisee chez 211 patients pediatriques ages de 4 a 17 ans atteints de psoriasis en plaques modere a severe (defini par un score sPGA ~ 3, une surface cutanee atteinte ~ 10 %, et un PASI ~ 12). Les patients eligibles avaient deja resm un traitement par phototherapie ou un traitement systemique, ou etaient mal controles par un traitement topique.
Les patients ont re9u soit Enbrel 0,8 mg/kg (jusqu'a 50 mg) soit le placebo une fois par semaine pendant 12 semaines. A la semaine 12, davantage de patients etaient repondeurs (exemple : PASI 75) dans le groupe Enbrel comparativement au groupe placebo.
152 RESULTATS A 12 SEMAINES DANS LE PSORIASIS EN PLAQUES PEDIATRIQUE Enbrel Placebo 0,8 mg/kg une fois par semaine (N = 106) (N = 105) PASI 75, n (%) 60 (57 %) a 12 (11 %) PASI 50, n (%) 79 (75 %) a 24 (23 %)
sPGA "blanchi" ou "quasi blanchi", n (%) 56 (53 %) a 14 (13 %) Abreviation: sPGA-evaluation globale statique par le medecin a : p < 0,0001 compare au placebo.
Apres la periode de traitement en double aveugle de 12 semaines, tousles patients ont re~u Enbrel 0,8 mg/kg Gusqu'a 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplementaires. Les reponses observees pendant la periode en ouvert etaient similaires a celles observees pendant la periode en double aveugle.
Pendant une periode randomisee d'arret, un nombre significativement plus eleve de patients re- randomises dans le groupe placebo a presente une rechute (perte de la reponse au PASI 75) en comparaison aux patients re-randomises dans le groupe Enbrel. En traitement continu, les reponses etaient maintenues jusqu'a 48 semaines.
La securite et l'efficacite a long terme d'Enbrel 0,8 mg/kg Gusqu'a 50 mg) une fois par semaine ont ete evaluees dans une etude d'extension en ouvert chez 181 sujets pediatriques atteints de psoriasis en plaques pendant une periode maximale de 2 ans apres l'etude de 48 semaines decrite ci-dessus. L'experience a long terme avec Enbrel etait generalement comparable a celle de l'etude initiale de 48 semaines et n'a revele aucune nouvelle donnee de securite.
Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoide L'efficacite d'Enbrel a ete evaluee au cours d'une etude randomisee, en double aveugle, controlee contre placebo. L'etude a evalue 234 patients adultes, presentant une polyarthrite rhumatoide active, ne repondant pas a au moins un, et au plus quatre traitements de fond antirhumatismaux (DMARD). Des doses de 10 mg ou 25 mg d'Enbrel ou du placebo ont ete administrees par voie sous-cutanee deux fois par semaine pendant 6 mois consecutifs. Les resultats de cet essai controle ont ete exprimes en pourcentage d'amelioration de la polyarthrite rhumatoide, a l'aide des criteres de reponse de l' American College of Rheumatology (ACR).
Les reponses ACR 20 et ACR 50 etaient superieures chez les patients traites par Enbrel par rapport au placebo a 3 et 6 mois (ACR 20 : Enbrel 62 % et 59 %, placebo 23 % et 11 % a 3 et 6 mois respectivement; ACR 50: Enbrel 41 % et 40 %, placebo 8 % et 5 % a 3 et 6 mois respectivement; p < 0,01 Enbrel vs placebo a tousles temps d'evaluation pour les reponses ACR 20 et ACR 50).
Environ 15 % des sujets recevant Enbrel ont obtenu une reponse ACR 70 a 3 mois et a 6 mois, comparativement a moins de 5 % des sujets du bras placebo. Parmi les patients recevant Enbrel, les reponses cliniques ont generalement debute 1 a 2 semaines apres !'initiation du traitement, et ont ete quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une reponse dose-dependante a ete observee ; les resultats avec 10 mg etaient intermediaires entre le placebo et 25 mg. Enbrel etait significativement superieur au placebo sur tousles items des criteres ACR, ainsi que sur les autres mesures d'activite de la polyarthrite rhumatoide non compris dans ces criteres de reponse ACR, comme la duree de la raideur matinale. L'echelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l'activite, l'etat mental, l'etat general, l'etat des fonctions articulaires, a ete evaluee tousles 3 mois pendant l'essai. Tousles sous-domaines de l'echelle HAQ ont ete ameliores chez les patients traites par Enbrel par rapport aux temoins a 3 et 6 mois.
Apres l'arret d'Enbrel, les symptomes d'arthrite sont generalement reapparus au cours du mois suivant. Selon les resultats des etudes en ouvert, la reprise du traitement par Enbrel apres des arrets allantjusqu'a 24 mois, a entraine la meme amplitude de reponse que chez les patients recevant Enbrel
153 sans interruption de traitement. Des reponses stables et durables ont ete observees chez des patients recevant Enbrel sans interruption jusqu' a 10 ans dans les essais therapeutiques d 'extension en ouvert.
L'efficacite d'Enbrel a ete comparee avec le methotrexate au cours d'une etude randomisee, contr6lee contre comparateur actif avec des examens radiographiques realises en aveugle comme critere d'evaluation principal, chez 632 patients adultes presentant une polyarthrite rhumatoi'de active (de duree < 3 ans) qui n'avaientjamais re.;u de traitement par methotrexate. Des doses de 10 mg ou de 25 mg d'Enbrel ont ete administrees par voie sous-cutanee deux fois par semaine jusqu'a 24 mois. Les doses de methotrexate ont ete augmentees de 7,5 mg/semaine a 20 mg/semaine maximum au cours des 8 premieres semaines de l'essai et maintenues jusqu'a 24 mois. Avec Enbrel 25 mg l'amelioration clinique, y compris le delai d' action sous 2 semaines, a ete similaire a celle observee lors des essais precedents, et s'est maintenue jusqu'a 24 mois. A l'inclusion, les patients avaient un degre d'invalidite modere, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 a 1,5 . Le traitement par Enbrel a 25 mg a entraine une amelioration importante a 12 mois, avec environ 44 % de patients obtenant un score de HAQ normal (moins de 0,5). Ce benefice a ete maintenu la deuxieme annee de cette etude.
Dans cette etude, les dommages structuraux articulaires ont ete evalues radiographiquement et exprimes en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants; le score d'erosion et le Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont ete lues a l'inclusion puis a 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg d'Enbrel a eu constamment moins d'effet sur les dommages structuraux que la dose de 25 mg. Enbrel a 25 mg a ete significativement superieur au methotrexate pour les scores d'erosion, a la fois a 12 et 24 mois. Les differences entre le groupe methotrexate et le groupe Enbrel a 25 mg pour le STS et le SPA n'etaient pas statistiquement significatives. Les resultats sont presentes dans la figure ci-dessous.
PROGRESSION RADIOGRAPIDQUE: COMPARAISON D'ENBREL vs METHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE POLYARTHRITE RHUMATOIDE D' ANCIENNETE <3ANS
C: 0 2.5 12 Mois 2. 24 Mois 'iii 2.2 ::, l3 2.0 2. C: .::... .!!? ::, 1.5 1.3 1. 1.3 a. Q) 1.2 "O 1.0 0.9 1. 0.9 C: 0 0.8 ~ (1J 0.6* 0.6 0 0.5 0.4* 0.4 0.4 0. .;:::: '5 0 ~ 0.0 0. STS Erosions SPA STS Erosions SPA D MTX • Enbrel 25 mg *p < 0.05
Dans une autre etude contr6lee contre comparateur actif, en double aveugle, randomisee, l'efficacite clinique, la securite, et l'evolution radiographique chez des patients atteints de PR traites par Enbrel en monotherapie (25 mg deux fois par semaine), ou methotrexate en monotherapie (7 ,5 a 20 mg par semaine, dose mediane 20 mg) ou Enbrel associe au methotrexate debutes simultanement, ont ete comparees chez 682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoi'de active d'anciennete de 6 mois a 20 ans (mediane 5 ans) et qui avaient eu une reponse insuffisante a au moins 1 traitement de fond antirhumatismal (DMARD) autre que le methotrexate.
Les patients traites par Enbrel associe au methotrexate avaient des reponses ACR 20, ACR 50 et ACR 70 ainsi qu'une amelioration des scores DAS et HAQ significativement plus elevees a la fois a 24 et
154 52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monotherapie (resultats presentes dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec Enbrel associe au methotrexate comparativement aEnbrel en monotherapie et au methotrexate en monotherapie ont egalement ete observes apres 24 mois.
RESULTATS D'EFFICACITE CLINIQUE A 12 MOIS: COMPARAISON D'ENBREL vs METHOTREXATE vs ENBREL ASSOCIE AU METHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR D'ANCIENNETE DE 6 MOISA 20 ANS Methotrexate Enbrel Enbrel + Critere d'evaluation Methotrexate (n = 228) (n = 223) (n=231) Reponses ACR a ACR20 58,8 % 65,5% 74,5 % t,ol> ACR50 36,4% 43,0% 63,2% M ACR 70 16,7% 22,0% 39,8 % M
DAS Score a !'inclusion b 5,5 5,7 5,5 Score semaine 52 b 3,0 3,0 2,3 t,ol> Remissionc 14% 18 % 37%M
HAQ Inclusion 1,7 1,7 1,8 Semaine 52 1,1 1,0 0,8M a: les patients qui n'avaient pas termine les 12 mois de l'etude ont ete consideres comme non- repondeurs b : les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes. c : la remission est definie par un DAS <1,6 Valeurs de p lors des comparaisons appariees: t = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes Enbrel + methotrexate vs methotrexate et ~ = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes Enbrel + methotrexate vs Enbrel
L'evolution radiographique a 12 mois etait significativement moins importante dans le groupe Enbrel que dans le groupe methotrexate, alors que !'association etait significativement meilleure que chacune des monotherapies pour ralentir !'evolution radiographique (voir figure ci-dessous).
155 EVOLUTION RADIOGRAPIDQUE : COMPARAISON D'ENBREL vs METHOTREXATE vs ENBREL ASSOCIE AU METHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR D' ANCIENNETE DE 6 MOISA. 20 ANS (RESULTATS A. 12 MOIS)
3.0 2.80 C:J Methotrexate C: Enbrel 0 2.5 - Enbrel + Methotrexate "iii ::::, 13 C: 2.0 .::... 1.68 .!!? ::::, 1.5 c.. (l) 1.12 "O C: 1.0 0 :;:::; (0 0.52* 0 t;:: 0.5 0.32 'o 0.21* 0 ~ 0.0 ----- -o.23t.$ -0.5
-1.0 -STS- - Erosions - -SPA-
Valeurs de p lors des comparaisons appariees: * = p < 0,05 pour les comparaisons d'Enbrel vs methotrexate, t = p < 0,05 pour les comparaisons d'Enbrel + methotrexate vs methotrexate et~= p < 0,05 pour les comparaisons d'Enbrel + methotrexate vs Enbrel
Des avantages significatifs avec Enbrel associe au methotrexate comparativement aEnbrel en monotherapie et au methotrexate en monotherapie ont egalement ete observes apres 24 mois. De meme, des avantages significatifs avec Enbrel en monotherapie comparativement au methotrexate en monotherapie ont egalement ete observes apres 24 mois.
Dans une analyse ou tousles patients sortis prematurement de l'etude quelle qu'en soit la raison etaient consideres comme s'etant aggraves, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du STS :'.S0,5) a 24 mois etait plus eleve dans le groupe Enbrel associe au methotrexate, comparativement a Enbrel en monotherapie et au methotrexate en monotherapie (respectivement 62 %, 50 % et 36 % ; p < 0,05). La difference entre Enbrel en monotherapie et le methotrexate en monotherapie a egalement ete significative (p < 0,05). Parmi les patients ayant termine la totalite des 24 mois de traitement dans l'etude, les taux de patients sans aggravation etaient respectivement de 78 %, 70 % et 61 %.
La securite et l' efficacite d 'Enbrel a la dose de 50 mg ( deux injections de 25 mg par voie SC) administree une fois par semaine ont ete evaluees au cours d'une etude en double aveugle, controlee contre placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette etude, 53 patients ont re9u du placebo, 214 patients ont res:u 50 mg d'Enbrel une fois par semaine et 153 patients ont res:u 25 mg d'Enbrel deux fois par semaine. Les profils d'efficacite et de securite des deux schemas posologiques d'Enbrel ont ete similaires a la semaine 8 sur les signes et symptomes de la PR; a la semaine 16, la comparabilite (non-inferiorite) entre les deux schemas posologiques n'a pas ete demontree.
Patients adultes atteints de psoriasis en plaques L'utilisation d'Enbrel est recommandee chez les patients definis a la rubrique 4.1. Les patients « en echec » dans la population cible sont definis comme presentant une reponse insuffisante (PASI < 50 ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins l'un des trois traitements systemiques majeurs disponibles utilises a une posologie adequate pendant une duree suffisamment longue pour evaluer la reponse au traitement.
156 L'efficacite d'Enbrel versus les autres traitements systemiques chez les patients avec un psoriasis modere a severe (repondeurs aux autres traitements systemiques) n'a pas ete evaluee dans des etudes comparant directement Enbrel aux autres traitements systemiques. A la place, la securite et l'efficacite d'Enbrel ont ete evaluees au cours de quatre etudes randomisees, en double aveugle, controlees contre placebo. Le critere d'evaluation principal de l'efficacite dans les quatre etudes etait la proportion de patients dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c'est-a-dire une amelioration par rapport a l'inclusion d'au moins 75 % du score Psoriasis Area and Severity Index) a 12 semaines.
L'etude 1 etait une etude de phase II chez des patients ages d'au moins 18 ans et presentant un psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10 % de la surface corporelle. Cent douze (112) patients ont ete randomises pour recevoir une dose de 25 mg d'Enbrel (n = 57) ou du placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.
L'etude 2 a evalue 652 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec les memes criteres d'inclusion que dans l'etude 1 et un score PASI ~ 10 au moment de la selection. Enbrel a ete administre a des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux fois par semaine pendant 6 mois consecutifs. Au cours des 12 premieres semaines de la periode de traitement en double aveugle, les patients ont re(j:U un placebo ou l'une des trois doses d'Enbrel decrites ci-dessus. Apres 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commence le traitement en aveugle par Enbrel (25 mg deux fois par semaine) ; les patients dans les groupes de traitement actif ont continue jusqu'a la semaine 24, a la dose a laquelle ils avaient ete initialement randomises.
L'etude 3 a evalue 583 patients et les criteres d'inclusion etaient les memes que dans l'etude 2. Dans cette etude, les patients ont re(j:U une dose de 25 mg ou de 50 mg d'Enbrel, ou un placebo, deux fois par semaine pendant 12 semaines; puis tousles patients ont re(i:U 25 mg d'Enbrel deux fois par semaine en ouvert pendant 24 semaines supplementaires.
L'etude 4 a evalue 142 patients et les criteres d'inclusion etaient similaires a ceux des etudes 2 et 3. Dans cette etude, les patients ont re(i:u une dose de 50 mg d'Enbrel ou du placebo une fois par semaine pendant 12 semaines; puis tousles patients ont re(i:u 50 mg d'Enbrel une fois par semaine en ouvert pendant 12 semaines supplementaires.
Dans l'etude 1, le groupe traite par Enbrel avait une proportion significativement plus elevee de patients presentant une reponse PASI 75 a la semaine 12 (30 %) par rapport au groupe sous placebo (2 %) (p < 0,0001). A 24 semaines, 56 % des patients dans le groupe traite par Enbrel avaient atteint le PASI 75 par rapport a 5 % des patients sous placebo. Les resultats principaux des etudes 2, 3 et 4 sont presentes ci-dessous.
157 REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE PSORIASIS DANS LES ETUDES 2,3 ET 4 Etude2 Etude 3------- Etude 4--- ---- ------ Enbrel--------- --------Enbrel---- -------Enbrel- --- ----- 25 50mg mg 2 fois/ 50 50 2 sem mgl mgl 25mg 50mg fois/ fois/ fois/ Placebo 2 fois/sem 2 fois/sem Placebo sem Placebo sem sem n= n= n= n= n= n= n= n= n=46 n= n= 166 162 162 164 164 193 196 196 sem 12 96 90 Reponse sem 12 sem sem sem sem sem 12 sem sem sem sem (%) 12 24a 12 24a 12 12 12 24a PASI 50 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83 PASI 75 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71 DSGAb, pas de lesions apparentes OU presque pas de lesions aooarentes 5 34* 39 49* 55 4 39* 57* 4 39* 64 *p :s; 0,0001 compare au placebo a. Aucune comparaison statistique versus placebo n'a ete faite a la semaine 24 dans les etudes 2 et 4 etant donne que le groupe initialement sous placebo a commence a recevoir Enbrel 25 mg deux fois/sem ou 50 mg une fois/sem a partir de la semaine 13 jusqu'a la semaine 24. b. Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lesions apparentes ou presque pas de lesions apparentes, defini par 0 ou 1 sur une echelle de 0 a 5.
Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui recevaient Enbrel, des reponses significatives comparativement au placebo sont apparues a la premiere visite (2 semaines) et ont ete maintenues durant les 24 semaines de traitement.
L'etude 2 comprenait egalement une periode d'arret du traitement au cours de laquelle les patients qui avaient atteint une amelioration du PASI d'au moins 50 % a la semaine 24 arretaient le traitement. L'apparition d'un rebond (PASI ~ 150 % de la valeur a l'inclusion) et le delai de rechute (definie par la perte d'au moins la moitie de l'amelioration obtenue entre l'inclusion et la semaine 24) ont ete evalues chez les patients qui n'etaient plus sous traitement. Au cours de la periode sans traitement, les symptomes du psoriasis sont progressivement reapparus avec un delai median de rechute de 3 mois. Aucun effet rebond de la maladie et aucun evenement indesirable grave lie au psoriasis n'ont ete observes. 11 existe des donnees demontrant le benefice de la reprise du traitement par Enbrel chez les patients qui repondaient initialement au traitement.
Dans l'etude 3, la majorite des patients (77 %) qui etaient initialement randomises a la dose de 50 mg deux fois par semaine et avaient vu leur dose d'Enbrel abaissee a 25 mg deux fois par semaine a la semaine 12 ont eu une reponse PASI 75 maintenuejusqu'a la semaine 36. Pour les patients qui recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l'etude, la reponse PASI 75 continuait de s'ameliorer entre les semaines 12 et 36.
Dans l'etude 4, le groupe traite par Enbrel avait une proportion plus elevee de patients avec une reponse PASI 75 a la semaine 12 (38 %) par rapport au groupe recevant le placebo (2 %) (p < 0,0001). Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l'etude, les reponses d'efficacite ont continue de s'ameliorer avec un PASI 75 a la semaine 24 atteignant 71 %.
158 Dans les etudes a long terme Gusqu'a 34 mois) et en ouvert au cours desquelles Enbrel a ete administre sans interruption, les reponses cliniques etaient maintenues et la securite etait comparable aux etudes a court terme.
Une analyse des donnees des essais cliniques n'a revele aucune caracteristique de la maladie a !'inclusion qui pourrait conduire les cliniciens a selectionner le type de posologie le plus approprie (intermittent ou continu). Par consequent, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit reposer sur le jugement du medecin et les besoins individuels des patients.
Anticorps anti Enbrel Des anticorps anti-etanercept ont ete detectes dans le serum de certains sujets traites par etanercept. Ces anticorps ont tous ete non-neutralisants et sont generalement transitoires. 11 semble qu'il n'y a aucune correlation entre le developpement d'anticorps et une reponse clinique ou des evenements indesirables.
Chez les sujets traites par des doses autorisees d'etanercept dans des etudes cliniques d'une duree maximale de 12 mois, les taux cumules d'anticorps anti-etanercept ont ete approximativement de 6 % chez les sujets presentant une polyarthrite rhumato'ide, de 7,5 % chez les sujets presentant un rhumatisme psoriasique, de 2 % chez les sujets presentant une spondylarthrite ankylosante, de 7 % chez les sujets atteints de psoriasis, de 9,7 % chez les sujets atteints de psoriasis pediatrique, et de 4,8 % chez les sujets presentant une arthrite juvenile idiopathique.
La proportion de sujets qui ont developpe des anticorps anti-etanercept dans des essais a long terme (de 3,5 ans maximum) augmente avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature transitoire, l'incidence des anticorps detectes lors de chaque evaluation a ete habituellement inferieure a 7 % chez les sujets presentant une polyarthrite rhumato'ide et chez ceux atteints de psoriasis.
Dans une etude a long terme dans le psoriasis ou des patients ont re9u une dose de 50 mg deux fois par semaine pendant 96 semaines, l'incidence des anticorps observee lors de chaque evaluation a ete d'environ 9 % maximum.