Enbrel 10 mg, poudre et solvant pour solution injectable pour usage pédiatrique

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, Inhibiteurs du Facteur Nécrosant des Tumeurs alpha (TNF), Code ATC : L04AB01
Le facteur nécrosant des tumeurs (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire de la polyarthrite rhumatoïde. Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique, et dans le sérum et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans le psoriasis en plaques, l'infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones non atteintes de la peau. L'etanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs de surface inhibant ainsi l'activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à la surface des cellules : les récepteurs du facteur nécrosant des tumeurs (TNFR) de 55-kilodaltons (p55) et de 75-kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l'activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d'homotrimères, leur activité biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs dimères solubles tels qu'etanercept présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF à ses récepteurs cellulaires. En outre, l'utilisation d'une région Fc d'immunoglobuline en tant qu'élément de fusion dans la construction d'un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie plasmatique plus longue.
Mécanisme d'action
La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante, et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF. Le mécanisme d'action supposé d'etanercept consiste en une inhibition compétitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les réponses cellulaires médiées par le TNF sont bloquées en rendant le TNF biologiquement inactif. Etanercept pourrait également moduler les réponses biologiques contrôlées par d'autres molécules agissant en aval (par exemple : cytokines, adhésines ou protéinases) dont l'activité est induite ou régulée par le
TNF.
Efficacité et sécurité cliniques
Cette rubrique présente les données issues de trois études dans l'arthrite juvénile idiopathique, d'une étude chez les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques, de quatre études chez l'adulte atteint de polyarthrite rhumatoïde et de quatre études chez l'adulte atteint de psoriasis en plaques.
Population pédiatrique
Patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile idiopathique
La sécurité et l'efficacité d'Enbrel ont été évaluées au cours d'une étude en deux parties, de 69 enfants présentant une arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire avec différentes formes de début de la maladie (polyarthrite, pauciarthrite, origine systémique). Les patients inclus dans l'étude étaient âgés de 4 à 17 ans avec une arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire d'intensité modérée à sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d'un seul anti-inflammatoire non stéroïdien et/ou de prednisone (< 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été maintenue chez les patients. Dans la première partie de l'étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg (maximum 25 mg par injection) d'Enbrel administré par voie sous-cutanée deux fois par semaine. Dans la deuxième partie de l'étude, les patients avec une réponse clinique à 90 jours ont été randomisés pour soit rester sous Enbrel, soit recevoir un placebo pendant quatre mois avec évaluation de la rechute clinique. Les réponses ont été mesurées en utilisant l'ACR Pedi 30, définie par une amélioration  30 % d'au moins trois des six critères de base du score ACR Pedi et une aggravation  30 % d'au plus un des six critères, incluant le nombre d'articulations atteintes, la limitation des mouvements, les évaluations globales par le médecin et par le patient/parent, le handicap fonctionnel et la vitesse de sédimentation (vs). La rechute clinique était définie comme une aggravation  30 % de trois des six critères et une amélioration  30 % d'au plus un des six critères ainsi qu'un minimum de deux articulations atteintes.
Dans la première partie de l'étude, 51 des 69 patients (74 %) ont bénéficié d'une réponse clinique et ont été inclus dans la deuxième partie de l'étude. Dans la deuxième partie de l'étude, 6 des 25 patients (24 %) maintenus sous Enbrel ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 patients (77 %) sous placebo (p=0,007). A partir du début de la deuxième partie de l'étude, la médiane du délai de rechute clinique a été supérieure ou égale à 116 jours pour les patients ayant reçu Enbrel et 28 jours pour les patients sous placebo. Parmi les patients ayant bénéficié d'une réponse clinique à 90 jours et qui ont été inclus dans la deuxième partie de l'étude, certains des patients maintenus sous Enbrel ont continué à s'améliorer entre le troisième mois et le septième mois alors que ceux sous placebo ne se sont pas améliorés.
Dans une étude d'extension de sécurité, en ouvert, 58 patients pédiatriques de l'étude mentionnée ci-dessus (à partir de l'âge de 4 ans au moment du recrutement) ont continué à recevoir Enbrel pour une durée allant jusqu'à 10 ans. Les taux d'événements indésirables graves et d'infections graves n'ont pas augmenté avec une exposition à long terme.
La sécurité à long terme d'une monothérapie par Enbrel (n=103), d'Enbrel plus méthotrexate (n=294) ou d'une monothérapie par le méthotrexate (n=197) a été évaluée pendant une période maximale de 3 ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans présentant une arthrite juvénile idiopathique, parmi lesquels 39 étaient âgés de 2 à 3 ans. En général, les infections ont été plus fréquemment
rapportées chez les patients traités par etanercept comparé au méthotrexate seul (3,8 contre 2 %), et les infections associées à l'utilisation d'etanercept ont été de nature plus sévère.
Dans une autre étude en ouvert à bras unique (n=127), 60 patients atteints d'une oligoarthrite extensive (OE) (15 patients âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans), 38 patients atteints d'une arthrite liée à l'enthésite (âgés de 12 à 17 ans), et 29 patients atteints d'une arthrite psoriasique (âgés de 12 à 17 ans) ont été traités par Enbrel à une dose de 0,8 mg/kg (50 mgmaximum par injection) administrée une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous-type d'AJI, la majorité des patients a répondu aux critères de l'ACR Pedi 30 et a montré une amélioration clinique des critères d'évaluation secondaires tels que le nombre d'articulations douloureuses et l'évaluation globale du médecin. Le profil de sécurité est similaire à celui observé dans les autres études dans l'AJI.
Sur les 127 patients de l'étude mère, 109 ont participé à l'étude d'extension en ouvert et ont fait l'objet d'un suivi pendant 8 années supplémentaires, soit une durée totale allant jusqu'à 10 ans. À la fin de l'étude d'extension, 84/109 (77 %) patients avaient terminé l'étude ; 27 (25 %) prenaient activement Enbrel, 7 (6 %) avaient arrêté le traitement en raison d'une maladie faible/inactive ; 5 (5 %) avaient repris Enbrel après un arrêt antérieur du traitement ; et 45 (41 %) avaient arrêté Enbrel (mais restaient en observation) ; 25/109 (23 %) patients ont définitivement quitté l'étude. Les améliorations de l'état clinique obtenues dans l'étude mère ont été généralement maintenues pour tous les critères d'efficacité pendant toute la période de suivi. Les patients prenant activement Enbrel ont pu entrer dans une période d'arrêt-retraitement facultative une fois au cours de l'étude d'extension, en fonction de la réponse clinique évaluée par l'investigateur. 30 patients sont entrés dans la période d'arrêt du traitement. Il a été rapporté que 17 patients avaient présenté une poussée (définie comme une aggravation ≥ 30 % d'au moins 3 des 6 critères de l'ACR Pedi avec une amélioration ≥ 30 % d'au plus 1 des 6 critères restants et un minimum de 2 articulations atteintes) ; le délai médian de poussée après l'arrêt d'Enbrel a été de 190 jours. 13 patients ont été re-traités et le délai médian de re-traitement après l'arrêt a été estimé à 274 jours. En raison du faible nombre de patients, ces résultats doivent être interprétés avec prudence.
Le profil de sécurité est similaire à celui observé dans l'étude mère.
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d'une arthrite juvénile idiopathique pour évaluer les effets de la poursuite du traitement par Enbrel chez les patients non répondeurs dans un délai de 3 mois après l'initiation du traitement par Enbrel. En outre, aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets de la diminution de la dose recommandée d'Enbrel après une utilisation à long terme chez les patients atteints d'une AJI.
Patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques
L'efficacité d'Enbrel a été évaluée au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo réalisée chez 211 patients pédiatriques âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère (défini par un score sPGA ≥ 3, une surface cutanée atteinte ≥ 10 %, et un PASI ≥ 12). Les patients éligibles avaient déjà reçu un traitement par photothérapie ou un traitement systémique, ou étaient mal contrôlés par un traitement topique.
Les patients ont reçu soit Enbrel 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) soit le placebo une fois par semaine pendant 12 semaines. A la semaine 12, davantage de patients étaient répondeurs (exemple : PASI 75) dans le groupe Enbrel comparativement au groupe placebo.
RESULTATS A 12 SEMAINES DANS LE PSORIASIS EN PLAQUES PEDIATRIQUE
Enbrel
Placebo
0,8 mg/kg
une fois par semaine
(N = 106) (N = 105)
PASI 75, n (%) 60 (57 %) ^a 12 (11 %)PASI 50, n (%) 79 (75 %) ^a 24 (23 %)
sPGA “blanchi” ou “quasi blanchi”, n (%) 56 (53 %) ^a 14 (13 %)Abréviation: sPGA-évaluation globale statique par le médecin
a : p < 0,0001 comparé au placebo.
Après la période de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients ont reçu Enbrel 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les réponses observées pendant la période en ouvert étaient similaires à celles observées pendant la période en double aveugle.
Pendant une période randomisée d'arrêt, un nombre significativement plus élevé de patients re-randomisés dans le groupe placebo a présenté une rechute (perte de la réponse au PASI 75) en comparaison aux patients re-randomisés dans le groupe Enbrel. En traitement continu, les réponses étaient maintenues jusqu'à 48 semaines.
La sécurité et l'efficacité à long terme d'Enbrel 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) une fois par semaine ont été évaluées dans une étude d'extension en ouvert chez 181 sujets pédiatriques atteints de psoriasis en plaques pendant une période maximale de 2 ans après l'étude de 48 semaines décrite ci-dessus. L'expérience à long terme avec Enbrel était généralement comparable à celle de l'étude initiale de 48 semaines et n'a révélé aucune nouvelle donnée de sécurité.
Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité d'Enbrel a été évaluée au cours d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo. L'étude a évalué 234 patients adultes, présentant une polyarthrite rhumatoïde active, ne répondant pas à au moins un, et au plus quatre traitements de fond antirhumatismaux (DMARD). Des doses de 10 mg ou 25 mg d'Enbrel ou du placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Les résultats de cet essai contrôlé ont été exprimés en pourcentage d'amélioration de la polyarthrite rhumatoïde, à l'aide des critères de réponse de l'American College of Rheumatology (ACR).
Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par Enbrel par rapport au placebo à 3 et 6 mois (ACR 20 : Enbrel 62 % et 59 %, placebo 23 % et 11 % à 3 et 6 mois respectivement ; ACR 50 : Enbrel 41 % et 40 %, placebo 8 % et 5 % à 3 et 6 mois respectivement ;
p < 0,01 Enbrel vs placebo à tous les temps d'évaluation pour les réponses ACR 20 et ACR 50).
Environ 15 % des sujets recevant Enbrel ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à 6 mois, comparativement à moins de 5 % des sujets du bras placebo. Parmi les patients recevant Enbrel, les réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement, et ont été quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée ; les résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. Enbrel était significativement supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d'activité de la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la raideur matinale. L'échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l'activité, l'état mental, l'état général, l'état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant l'essai. Tous les sous-domaines de l'échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par Enbrel par rapport aux témoins à 3 et 6 mois.
Après l'arrêt d'Enbrel, les symptômes d'arthrite sont généralement réapparus au cours du mois suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par Enbrel après des arrêts allant jusqu'à 24 mois, a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant Enbrel
sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des patients recevant Enbrel sans interruption jusqu'à 10 ans dans les essais thérapeutiques d'extension en ouvert.
L'efficacité d'Enbrel a été comparée avec le méthotrexate au cours d'une étude randomisée, contrôlée contre comparateur actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère d'évaluation principal, chez 632 patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde active (de durée < 3 ans) qui n'avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Des doses de 10 mg ou de 25 mg d'Enbrel ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu'à 24 mois. Les doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des 8 premières semaines de l'essai et maintenues jusqu'à 24 mois. Avec Enbrel 25 mg l'amélioration clinique, y compris le délai d'action sous 2 semaines, a été similaire à celle observée lors des essais précédents, et s'est maintenue jusqu'à 24 mois. A l'inclusion, les patients avaient un degré d'invalidité modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par Enbrel à 25 mg a entraîné une amélioration importante à 12 mois, avec environ 44 % de patients obtenant un score de HAQ normal (moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.
Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et exprimés en modification du Score Total de Sharp (STS) et de ses composants; le score d'érosion et le Score de Pincement Articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et pieds ont été lues à l'inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg d'Enbrel a eu constamment moins d'effet sur les dommages structuraux que la dose de 25 mg. Enbrel à 25 mg a été significativement supérieur au méthotrexate pour les scores d'érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le groupe méthotrexate et le groupe Enbrel à 25 mg pour le STS et le SPA n'étaient pas statistiquement significatives. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.
PROGRESSION RADIOGRAPHIQUE : COMPARAISON D'ENBREL vs MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE POLYARTHRITE RHUMATOÏDE D'ANCIENNETÉ
< 3 ANS
Dans une autre étude contrôlée contre comparateur actif, en double aveugle, randomisée, l'efficacité clinique, la sécurité, et l'évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par Enbrel en monothérapie (25 mg deux fois par semaine), ou méthotrexate en monothérapie (7,5 à 20 mg par semaine, dose médiane 20 mg) ou Enbrel associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été comparées chez 682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d'ancienneté de 6 mois à 20 ans (médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins 1 traitement de fond
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
MTX
Enbrel 25 mg
12 Mois 24 Mois
STS Erosions SPA STS Erosions SPA
1.3

	0.80.8

0.9

	0.40.4

* 0.4 0.4
2.2

	1.21.2

1.3

	0.6*0.6*

0.9

	0.60.6

*p < 0.05
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
MTX
Enbrel 25 mg
MTX
Enbrel 25 mg
12 Mois 24 Mois
STS Erosions SPA STS Erosions SPA
1.3
0.9
* 0.4 0.4
2.2
1.3
0.9
*p < 0.05
antirhumatismal (DMARD) autre que le méthotrexate.
Les patients traités par Enbrel associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et ACR 70 ainsi qu'une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à 24 et
52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats présentés dans le tableau ci-dessous). Des avantages significatifs avec Enbrel associé au méthotrexate comparativement à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont également été observés après 24 mois.
RÉSULTATS D'EFFICACITÉ CLINIQUE A 12 MOIS : COMPARAISON D'ENBREL vsMÉTHOTREXATE vs ENBREL ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR D'ANCIENNETÉ DE 6 MOIS A 20 ANS
Méthotrexate Enbrel Enbrel +
Critère d'évaluation Méthotrexate
(n = 228) (n = 223) (n = 231)
Réponses ACR ^a
ACR 20 58,8 % 65,5 % 74,5 % ^†,
ACR 50 36,4 % 43,0 % 63,2 % ^†,
ACR 70 16,7 % 22,0 % 39,8 % ^†,
DAS
Score à l'inclusion ^b 5,5 5,7 5,5
Score semaine 52 ^b 3,0 3,0 2,3 ^†,
Rémission^c 14 % 18 % 37 % ^†,
HAQ
Inclusion 1,7 1,7 1,8
Semaine 52 1,1 1,0 0,8 ^†,
a : les patients qui n'avaient pas terminé les 12 mois de l'étude ont été considérés comme non-répondeurs
b : les valeurs du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes.
c : la rémission est définie par un DAS <1,6
Valeurs de p lors des comparaisons appariées : † = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes Enbrel + méthotrexate vs méthotrexate et  = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes Enbrel + méthotrexate vs Enbrel
L'évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe Enbrel que dans le groupe méthotrexate, alors que l'association était significativement meilleure que chacune des monothérapies pour ralentir l'évolution radiographique (voir figure ci-dessous).
EVOLUTION RADIOGRAPHIQUE : COMPARAISON D'ENBREL vs MÉTHOTREXATE vs ENBREL ASSOCIÉ AU MÉTHOTREXATE CHEZ DES PATIENTS AYANT UNE PR D'ANCIENNETÉ DE 6 MOIS À 20 ANS (RÉSULTATS À 12 MOIS)
Valeurs de p lors des comparaisons appariées : * = p < 0,05 pour les comparaisons d'Enbrel
vs méthotrexate, † = p < 0,05 pour les comparaisons d'Enbrel + méthotrexate vs
méthotrexate et  = p < 0,05 pour les comparaisons d'Enbrel + méthotrexate vs Enbrel
Des avantages significatifs avec Enbrel associé au méthotrexate comparativement à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont également été observés après 24 mois. De même, des avantages significatifs avec Enbrel en monothérapie comparativement au méthotrexate en monothérapie ont également été observés après 24 mois.
Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l'étude quelle qu'en soit la raison étaient considérés comme s'étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du STS ≤0,5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe Enbrel associé au méthotrexate, comparativement à Enbrel en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie (respectivement 62 %, 50 % et 36 % ; p < 0,05). La différence entre Enbrel en monothérapie et le méthotrexate en monothérapie a également été significative (p < 0,05). Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans l'étude, les taux de patients sans aggravation étaient respectivement de 78 %, 70 % et 61 %.
La sécurité et l'efficacité d'Enbrel à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg par voie SC) administrée une fois par semaine ont été évaluées au cours d'une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu duplacebo, 214 patients ont reçu 50 mg d'Enbrel une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg d'Enbrel deux fois par semaine. Les profils d'efficacité et de sécurité des deux schémas posologiques d'Enbrel ont été similaires à la semaine 8 sur les signes et symptômes de la PR ; à la semaine 16, lacomparabilité (non-infériorité) entre les deux schémas posologiques n'a pas été démontrée.
Patients adultes atteints de psoriasis en plaques
L'utilisation d'Enbrel est recommandée chez les patients définis à la rubrique 4.1. Les patients « en échec » dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante (PASI < 50
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
_2.5 Enbrel
^3.0 Méthotrexate
Enbrel + Méthotrexate
2.80

	0.52*0.52*

-0.54^†,
1.68

	0.21*0.21*

-_0.30† -0.23^†,
1.12

0.320.32

- STS - - Erosions - - SPA -
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
_2.5 Enbrel
^3.0 Méthotrexate
Enbrel + Méthotrexate
2.80
-0.54^†,
1.68
-_0.30† -0.23^†,
1.12
- STS - - Erosions - - SPA -
- STS - - Erosions - - SPA -
ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins l'un des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate pendant une durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.
L'efficacité d'Enbrel versus les autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n'a pas été évaluée dans des études comparant directement Enbrel aux autres traitements systémiques. A la place, la sécurité et l'efficacité d'Enbrel ont été évaluées au cours de quatre études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans les quatre études était la proportion de patients dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c'est-à-dire une amélioration par rapport à l'inclusion d'au moins 75 % du score Psoriasis Area and Severity Index) à 12 semaines.
L'étude 1 était une étude de phase II chez des patients âgés d'au moins 18 ans et présentant un psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10 % de la surface corporelle. Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg d'Enbrel (n = 57) ou du placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.
L'étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis en plaques chronique avec les mêmes critères d'inclusion que dans l'étude 1 et un score PASI ≥ 10 au moment de la sélection. Enbrel a été administré à des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de traitement en double aveugle, les patients ont reçu un placebo ou l'une des trois doses d'Enbrel décrites ci-dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le traitement en aveugle par Enbrel (25 mg deux fois par semaine) ; les patients dans les groupes de traitement actif ont continué jusqu'à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement randomisés.
L'étude 3 a évalué 583 patients et les critères d'inclusion étaient les mêmes que dans l'étude 2. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou de 50 mg d'Enbrel, ou un placebo, deux fois par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 25 mg d'Enbrel deux fois par semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.
L'étude 4 a évalué 142 patients et les critères d'inclusion étaient similaires à ceux des études 2 et 3. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg d'Enbrel ou du placebo une fois par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 50 mg d'Enbrel une fois par semaine en ouvert pendant 12 semaines supplémentaires.
Dans l'étude 1, le groupe traité par Enbrel avait une proportion significativement plus élevée de patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30 %) par rapport au groupe sous placebo (2 %) (p < 0,0001). A 24 semaines, 56 % des patients dans le groupe traité par Enbrel avaient atteint le PASI 75 par rapport à 5 % des patients sous placebo. Les résultats principaux des études 2, 3 et 4 sont présentés ci-dessous.
REPONSES DES PATIENTS ATTEINTS DE PSORIASIS DANS LES ETUDES 2,3 ET 4

Réponse (%)	------------------ Etude 2---------------		--------------- Etude 3------- ----		---------------Etude 4---- ------
	Placebo n = 166 sem 12	----------Enbrel--------- 25 mg 2 fois/sem 50 mg 2 fois/sem n = 162 sem 12 n = 162 sem 24a n = 164 sem 12 n = 164 sem 24a	Placebo n = 193 sem 12	--------Enbrel---- --- 25 mg 2 fois/ sem 50 mg 2 fois/ sem n = 196 sem 12 n = 196 sem 12	Placebo n = 46 sem 12	-------Enbrel- ----- 50 mg 1 fois/ sem 50 mg 1 fois/ sem n = 96 sem 12 n = 90 sem 24a
PASI 50	14	58* 70 74* 77	9	64* 77*	9	69* 83
PASI 75	4	34* 44 49* 59	3	34* 49*	2	38* 71
DSGAb, pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions apparentes	5	34* 39 49* 55	4	39* 57*	4	39* 64

*p  0,0001 comparé au placebo
a. Aucune comparaison statistique versus placebo n'a été faite à la semaine 24 dans les études 2 et 4 étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir Enbrel 25 mg deux fois/sem ou 50 mg une fois/sem à partir de la semaine 13 jusqu'à la semaine 24.
b. Dermatologist Static Global Assessment. Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions apparentes, défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.
Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui recevaient Enbrel, des réponses significatives comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines) et ont été maintenues durant les 24 semaines de traitement.
L'étude 2 comprenait également une période d'arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui avaient atteint une amélioration du PASI d'au moins 50 % à la semaine 24 arrêtaient le traitement. L'apparition d'un rebond (PASI ≥ 150 % de la valeur à l'inclusion) et le délai de rechute (définie par la perte d'au moins la moitié de l'amélioration obtenue entre l'inclusion et la semaine 24) ont été évalués chez les patients qui n'étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois. Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n'ont été observés. Il existe des données démontrant le bénéfice de la reprise du traitement par Enbrel chez les patients qui répondaient initialement au traitement.
Dans l'étude 3, la majorité des patients (77 %) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg deux fois par semaine et avaient vu leur dose d'Enbrel abaissée à 25 mg deux fois par semaine à la semaine 12 ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu'à la semaine 36. Pour les patients qui recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l'étude, la réponse PASI 75 continuait de s'améliorer entre les semaines 12 et 36.
Dans l'étude 4, le groupe traité par Enbrel avait une proportion plus élevée de patients avec une réponse PASI 75 à la semaine 12 (38 %) par rapport au groupe recevant le placebo (2 %) (p < 0,0001). Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l'étude, les réponses d'efficacité ont continué de s'améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71 %.
Dans les études à long terme (jusqu'à 34 mois) et en ouvert au cours desquelles Enbrel a été administré sans interruption, les réponses cliniques étaient maintenues et la sécurité était comparable aux études à court terme.
Une analyse des données des essais cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à l'inclusion qui pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié (intermittent ou continu). Par conséquent, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit reposersur le jugement du médecin et les besoins individuels des patients.
Anticorps anti Enbrel
Des anticorps anti-etanercept ont été détectés dans le sérum de certains sujets traités par etanercept. Ces anticorps ont tous été non-neutralisants et sont généralement transitoires. Il semble qu'il n'y a aucune corrélation entre le développement d'anticorps et une réponse clinique ou des évènements indésirables.
Chez les sujets traités par des doses autorisées d'etanercept dans des études cliniques d'une durée maximale de 12 mois, les taux cumulés d'anticorps anti-etanercept ont été approximativement de 6 % chez les sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde, de 7,5 % chez les sujets présentant un rhumatisme psoriasique, de 2 % chez les sujets présentant une spondylarthrite ankylosante, de 7 % chez les sujets atteints de psoriasis, de 9,7 % chez les sujets atteints de psoriasis pédiatrique, et de 4,8 % chez les sujets présentant une arthrite juvénile idiopathique.
La proportion de sujets qui ont développé des anticorps anti-etanercept dans des essais à long terme (de 3,5 ans maximum) augmente avec le temps, comme attendu. Cependant, du fait de leur nature transitoire, l'incidence des anticorps détectés lors de chaque évaluation a été habituellement inférieure à 7 % chez les sujets présentant une polyarthrite rhumatoïde et chez ceux atteints de psoriasis.
Dans une étude à long terme dans le psoriasis où des patients ont reçu une dose de 50 mg deux fois par semaine pendant 96 semaines, l'incidence des anticorps observée lors de chaque évaluation a été d'environ 9 % maximum.