Emtricitabine 200 mg + rilpivirine (chlorhydrate) 25 mg + ténofovir alafénamide (fumarate) 25 mg comprimé
Informations générales
Substances
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le
VIH.
Posologie
Un comprimé à prendre une fois par jour avec de la nourriture (voir rubrique 5.2).
Si le patient oublie de prendre une dose d'Odefsey et s'en aperçoit dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre Odefsey dès que possible, avec de la nourriture, et poursuivre le traitement selon son horaire de prise habituel. Si un patient oublie de prendre une dose d'Odefsey et s'en aperçoit plus de 12 heures après, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement reprendre son traitement à la prise suivante selon son horaire de prise habituel.
Si le patient vomit dans les 4 heures suivant la prise d'Odefsey, il doit prendre un autre comprimé avec de la nourriture. Si un patient vomit plus de 4 heures après la prise d'Odefsey, il n'est pas nécessaire qu'il prenne une autre dose d'Odefsey avant l'heure habituelle de la prochaine prise.
<i>Personnes âgées </i>
Aucune adaptation de la posologie d'Odefsey n'est nécessaire chez les patients âgés (voir
rubrique 5.2).
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucune adaptation de la posologie d'Odefsey n'est nécessaire chez les adultes ou les adolescents (âgés d'au moins 12 ans et pesant au moins 35 kg) présentant une clairance de la créatinine (ClCr) estimée ≥ 30 mL/min. Odefsey doit être interrompu chez les patients dont la ClCr estimée diminue en dessous de 30 mL/min au cours du traitement (voir rubrique 5.2).
Aucune adaptation de la posologie d'Odefsey n'est nécessaire chez les adultes atteints d'insuffisance rénale terminale (ClCr estimée < 15 mL/min) placés sous hémodialyse chronique. Toutefois, Odefsey doit, généralement, être évité, mais peut être utilisé avec prudence chez ces patients si les bénéfices potentiels l'emportent sur les risques éventuels (voir rubriques 4.4 et 5.2). Les jours d'hémodialyse, Odefsey doit être administré après l'hémodialyse.
Odefsey doit être évité chez les patients présentant une ClCr estimée ≥ 15 mL/min et < 30 mL/min ou < 15 mL/min non placés sous hémodialyse chronique, car la sécurité d'Odefsey n'a pas été établie dans ces populations.
Il n'existe aucune donnée permettant d'émettre des recommandations de posologie chez les enfants de moins de 18 ans atteints d'insuffisance rénale terminale.
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucune adaptation de la posologie d'Odefsey n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) ou modérée (score de Child-Pugh B). Odefsey doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Odefsey n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) ; par conséquent, l'utilisation d'Odefsey n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité d'Odefsey chez les enfants âgés de moins de 12 ans ou pesant < 35 kg n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
Odefsey doit être pris une fois par jour, par voie orale, avec de la nourriture (voir rubrique 5.2). Il est recommandé que le comprimé pelliculé ne soit pas croqué, écrasé ou coupé en raison du goût amer.
Source : EMA
Contre-indications
Grossesse
Dysfonctionnement mitochondrial chez le nourrisson non-infecté par le VIH exposé in utero à des analogues nucléosidiques
Source : ANSM
Interactions
rilpivirine <> antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protonsContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine par l’inhibiteur de la pompe à protons (absorption diminuée en raison de l’augmentation du pH gastrique).
Conduite à tenir
-
rilpivirine <> dexaméthasoneContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec la dexaméthasone par voie systémique (sauf en cas de prise unique), risque de diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine par augmentation de son métabolisme hépatique par la dexamethasone.
Conduite à tenir
-
rilpivirine <> inducteurs enzymatiquesContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
rilpivirine <> millepertuisContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine par augmentation de son métabolisme hépatique par le millepertuis.
Conduite à tenir
-
ténofovir alafénamide <> inducteurs enzymatiquesAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide par diminution de son absorption par l’inducteur.
Conduite à tenir
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêt de l’inducteur.
ténofovir alafénamide <> rifampicineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide par diminution de son absorption par la rifampicine.
Conduite à tenir
Surveillance clinique pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêt de la rifampicine.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
ténofovir alafénamide <> ciclosporinePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide par augmentation de son absorption.
Conduite à tenir
En cas de co-administration avec la ciclosporine, la dose de ténofovir alafénamide doit être limitée à 10 mg par jour.
ténofovir alafénamide <> cobicistatPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec l'atazanavir, le darunavir ou le lopinavir boostés par cobicistat, augmentation des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide par augmentation de son absorption.
Conduite à tenir
En cas de co-administration, la dose de ténofovir alafénamide doit être limitée à 10 mg par jour. L’association avec les autres inhibiteurs de protéases du VIH n’a pas été étudiée.
ténofovir alafénamide <> inhibiteurs de protéases boostés par ritonavirPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec l'atazanavir, le darunavir ou le lopinavir, augmentation des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide par augmentation de son absorption.
Conduite à tenir
En cas de co-administration, la dose de ténofovir alafénamide doit être limitée à 10 mg par jour. L’association avec les autres inhibiteurs de protéases du VIH n’a pas été étudiée.
ténofovir alafénamide <> itraconazolePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide par augmentation de son absorption.
Conduite à tenir
En cas de co-administration avec l’itraconazole, la dose de ténofovir alafénamide doit être limitée à 10 mg par jour.
ténofovir alafénamide <> kétoconazolePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide par augmentation de son absorption.
Conduite à tenir
En cas de co-administration avec le kétoconazole, la dose de ténofovir alafénamide doit être limitée à 10 mg par jour.
ténofovir alafénamide <> vérapamilPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide par augmentation de son absorption.
Conduite à tenir
En cas de co-administration avec le vérapamil, la dose de ténofovir alafénamide doit être limitée à 10 mg par jour.
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
rilpivirine <> antisécrétoires antihistaminiques H2A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de la rilpivirine.
Conduite à tenir
Si nécessaire, utiliser un antihistaminique H2 actif en une prise par jour, à prendre au moins 12 heures avant, ou au moins 4 heures après.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes
L'utilisation d'Odefsey doit s'accompagner d'une méthode de contraception efficace.
Grossesse
Aucune étude appropriée et contrôlée n'a été menée avec Odefsey ou ses composants chez la femme enceinte.
Il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation du ténofovir alafénamide chez la femme enceinte. Une quantité modérée de données chez la femme enceinte (entre 300 et
1 000 issues de grossesse) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à la rilpivirine (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2). Des niveaux d'exposition plus faibles à la rilpivirine ont été observés au cours de la grossesse, par conséquent la charge virale doit être étroitement surveillée. Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 issues de grossesse exposée) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à l'emtricitabine.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects des composants d'Odefsey sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Odefsey ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
L'emtricitabine est excrétée dans le lait maternel. On ne sait pas si la rilpivirine ou le ténofovir alafénamide sont excrétés dans le lait maternel. Les études effectuées chez l'animal ont montré que le ténofovir est excrété dans le lait. La rilpivirine est excrétée dans le lait chez le rat.
Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de chacun des composants d'Odefsey chez les nouveau-nés/nourrissons.
En raison du risque d'effets indésirables chez les nourrissons allaités, les femmes devraient être avisées de ne pas allaiter si elles reçoivent Odefsey.
Afin d'éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux femmes vivant avec le VIH d'allaiter leur nourrisson.
Fertilité
Aucune donnée relative à l'effet d'Odefsey sur la fertilité chez l'être humain n'est actuellement disponible. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de l'emtricitabine, du chlorhydrate de rilpivirine ou du ténofovir alafénamide sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
L'utilisation d'Odefsey doit s'accompagner d'une méthode de contraception efficace.
Grossesse
Aucune étude appropriée et contrôlée n'a été menée avec Odefsey ou ses composants chez la femme enceinte.
Il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation du ténofovir alafénamide chez la femme enceinte. Une quantité modérée de données chez la femme enceinte (entre 300 et
1 000 issues de grossesse) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à la rilpivirine (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2). Des niveaux d'exposition plus faibles à la rilpivirine ont été observés au cours de la grossesse, par conséquent la charge virale doit être étroitement surveillée. Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 issues de grossesse exposée) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à l'emtricitabine.
Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects des composants d'Odefsey sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Odefsey ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
L'emtricitabine est excrétée dans le lait maternel. On ne sait pas si la rilpivirine ou le ténofovir alafénamide sont excrétés dans le lait maternel. Les études effectuées chez l'animal ont montré que le ténofovir est excrété dans le lait. La rilpivirine est excrétée dans le lait chez le rat.
Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de chacun des composants d'Odefsey chez les nouveau-nés/nourrissons.
En raison du risque d'effets indésirables chez les nourrissons allaités, les femmes devraient être avisées de ne pas allaiter si elles reçoivent Odefsey.
Afin d'éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux femmes vivant avec le VIH d'allaiter leur nourrisson.
Fertilité
Aucune donnée relative à l'effet d'Odefsey sur la fertilité chez l'être humain n'est actuellement disponible. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de l'emtricitabine, du chlorhydrate de rilpivirine ou du ténofovir alafénamide sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : antiviral à usage systémique ; antiviraux pour le traitement de l'infection par le VIH, association de substances, code ATC : J05AR19.
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
L'emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) et un analogue de la 2'-désoxycytidine. L'emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l'emtricitabine triphosphate. L'emtricitabine triphosphate inhibe la transcriptase inverse (TI) du VIH-1 de manière compétitive, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'acide désoxyribonucléique (ADN). L'emtricitabine a une activité contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.
La rilpivirine est un INNTI de type diarylpyrimidine du VIH-1. L'activité de la rilpivirine est médiée par l'inhibition non compétitive de la transcriptase inverse du VIH-1. La rilpivirine n'inhibe pas les ADN polymérases cellulaires humaines α, β ni l'ADN polymérase mitochondrial γ.
Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INtTI) et une prodrogue du ténofovir (analogue de la 2'-désoxyadénosine monophosphate). En raison de sa stabilité plasmatique accrue et de son activation intracellulaire via hydrolyse par la cathepsine A, le ténofovir alafénamide est plus efficace que le fumarate de ténofovir disoproxil pour concentrer le ténofovir dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. Le ténofovir a une activité contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.
Activité antivirale in vitro
Les associations d'emtricitabine, de rilpivirine et de ténofovir alafénamide n'ont pas eu d'effets antagonistes et ont démontré des effets synergiques les uns avec les autres lors de tests en culture cellulaire évaluant l'activité antivirale des associations.
L'activité antivirale de l'emtricitabine sur des isolats cliniques et de laboratoire de VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, la lignée cellulaire MAGI CCR5 et les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP). Les valeurs de la concentration efficace à 50 % (CE50) pour l'emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 µM. L'emtricitabine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 0,075 µM) et a montré une activité contre le VIH-2 (valeurs de la CE50 comprises entre 0,007 et 1,5 µM).
La rilpivirine a démontré une activité antivirale contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage dans une lignée cellulaire T présentant une infection aiguë avec une valeur de CE50 médiane
pour le VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/mL). La rilpivirine a également démontré une activité antivirale contre un large panel d'isolats primaires de VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de la CE50 comprises entre 0,07 et 1,01 nM (0,03 à 0,37 ng/mL) et d'isolats primaires du groupe O avec des valeurs de la CE50 comprises entre 2,88 et 8,45 nM (1,06 à
3,10 ng/mL) et elle a démontré une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs de la CE50 comprises entre 2510 et 10830 nM (920 à 3970 ng/mL).
L'activité antivirale du ténofovir alafénamide sur des isolats cliniques et de laboratoire du sous-type B du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP), des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de la CE50 du ténofovir alafénamide étaient comprises entre 2,0 et 14,7 nM. Le ténofovir alafénamide a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre tous les groupes du VIH-1 (M, N et O), y compris les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de la CE50 comprises entre 0,10 et 12,0 nM) et a présenté une activité contre le VIH-2 (valeurs de la CE50 comprises entre 0,91 et
2,63 nM).
Résistance
Compte tenu de toutes les données disponibles in vitro et des données obtenues chez les patients naïfs de traitement, les mutations suivantes de la transcriptase inverse du VIH-1, lorsqu'elles étaient présentes lors de l'entrée dans l'étude, peuvent affecter l'activité d'Odefsey : K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L et l'association des mutations L100I et de K103N.
Un impact négatif de mutations associées aux INNTI autres que celles énumérées ci-dessus (p. ex., les mutations K103N ou L100I isolées) ne peut être exclu car ceci n'a pas été étudié in vivo chez un nombre suffisant de patients.
Tout comme pour les autres médicaments antirétroviraux, les tests de résistance et/ou les données de résistance antérieures doivent guider l'utilisation d'Odefsey (voir rubrique 4.4).
In vitro
Une diminution de la sensibilité à l'emtricitabine est associée aux mutations M184V/I au niveau de la transcriptase inverse du VIH-1.
Les souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en culture cellulaire à partir de VIH-1 de type sauvage d'origines et de sous-types différents, ainsi que du VIH-1 résistant aux INNTI. Les substitutions d'acides aminés les plus fréquemment observées qui ont émergé incluaient : L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I.
Les isolats de VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au ténofovir alafénamide ont exprimé une mutation K65R au niveau de la transcriptase inverse du VIH-1 ; par ailleurs, une mutation K70E au niveau de la transcriptase inverse du VIH-1 a été observée de façon transitoire.
Chez les patients adultes naïfs de traitement
Dans l'analyse groupée à 144 semaines des patients naïfs de traitement antirétroviral ayant reçu l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide (E/C/F/TAF) au cours des études de phase III GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, l'apparition d'une ou plusieurs mutations primaires associées à une résistance a été observée dans les isolats de VIH-1 de 12 des 866 patients (1,4 %) traités par E/C/F/TAF. Parmi ces 12 isolats de VIH-1, les mutations rencontrées étaient M184V/I (n = 11) et K65R/N (n = 2) au niveau de la transcriptase inverse et T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) et N155H (n = 2) au niveau de l'intégrase.
Dans l'analyse groupée à 96 semaines pour les patients ayant reçu l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/TDF) + chlorhydrate de rilpivirine au cours des études cliniques de phase III TMC278-C209 et TMC278-C215, les isolats de VIH-1 provenant de 43 patients présentaient une substitution d'acides aminés associée à une résistance aux INNTI (n = 39) ou aux INTI (n = 41). Les
mutations associées à la résistance aux INNTI les plus fréquentes étaient : V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. La présence de la mutation V90I et de la mutation V189I à l'inclusion n'a pas affecté la réponse. Cinquante-deux pour cent des isolats de VIH-1 pour lesquels une résistance est apparue dans le groupe rilpivirine ont développé des mutations concomitantes de résistance aux INNTI et aux INTI, le plus fréquemment E138K et M184V. Les mutations associées à une résistance aux INTI qui sont apparues chez 3 isolats de patients ou plus étaient : K65R, K70E, M184V/I et K219E.
Jusqu'à la semaine 96, les patients du groupe rilpivirine dont la charge virale initiale était
≤ 100 000 copies/mL ont été moins nombreux à présenter des substitutions émergentes associées à une résistance et/ou une résistance phénotypique à la rilpivirine (7/288) que les patients dont la charge virale initiale était > 100 000 copies/mL (30/262).
Chez les patients virologiquement contrôlés
L'apparition d'une résistance (M184M/I) a été observée chez un patient au cours d'une étude clinique menée chez des patients virologiquement contrôlés qui ont changé leur traitement à base d'emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil pour E/C/F/TAF sous la forme d'une association à dose fixe (GS-US-292-0109, n = 959).
Aucune mutation associée à une résistance au cours du traitement n'a été détectée jusqu'à la Semaine 96, chez les patients ayant changé leur traitement par association d'emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/RPV/TDF) ou d'éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) pour Odefsey (études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160 ; n = 754).
Patients co-infectés par le VIH et le VHB
Dans une étude clinique menée chez des patients virologiquement contrôlés co-infectés par une hépatite chronique B, ayant reçu l'association E/C/F/TAF pendant 48 semaines (GS-US-292-1249,
n = 72), 2 patients étaient éligibles pour la réalisation d'une analyse de résistance. Chez ces 2 patients, aucune substitution d'acide aminé associée à une résistance aux composants de l'association E/C/F/TAF n'a été identifiée dans le VIH-1 ou le VHB.
Résistance croisée
Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine.
Sur un panel de 67 souches de laboratoire recombinantes du VIH-1 comprenant sur le gène de la transcriptase inverse une mutation associée à une résistance aux INNTI, les seules mutations associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine étaient K101P et Y181V/I. La mutation K103N isolée n'a pas entraîné de réduction de la sensibilité à la rilpivirine, mais l'association des mutations K103N et L100I a entraîné une réduction d'un facteur 7 de la sensibilité à la rilpivirine. Dans une autre étude, la mutation Y188L a entraîné une réduction de la sensibilité à la rilpivirine d'un facteur 9 pour les isolats cliniques et d'un facteur 6 pour des mutants obtenus par mutagénèse dirigée.
Chez les patients ayant reçu le chlorhydrate de rilpivirine en association avec FTD/TDF au cours des études de phase 3 (données groupées des études TMC278-C209 et TMC278-C215), la plupart des isolats de VIH-1 chez lesquels une résistance phénotypique à la rilpivirine est apparue ont présenté une résistance croisée à au moins un autre INNTI (28/31).
Les mutations K65R et K70E entraînent une diminution de la sensibilité à l'abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir, mais la sensibilité à la zidovudine est conservée.
Données cliniques
L'efficacité clinique d'Odefsey a été établie à partir d'études menées avec l'emtricitabine + ténofovir alafénamide administrés avec elvitégravir + cobicistat sous la forme d'une association à dose fixe E/C/F/TAF, à partir d'études menées sur la rilpivirine administrée avec FTC/TDF comme composants individuels ou sous la forme d'une association à dose fixe FTC/RPV/TDF et à partir d'études menées avec Odefsey.
Traitements à base d'emtricitabine + ténofovir alafénamide
Patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement et virologiquement contrôlés
Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, les patients ont reçu soit l'association E/C/F/TAF (n = 866) soit l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (E/C/F/TDF) (n = 867) une fois par jour, sous la forme d'une association à dose fixe.
L'âge moyen était de 36 ans (intervalle : 18 à 76), 85 % des patients étaient de sexe masculin, 57 % étaient blancs, 25 % étaient noirs et 10 % étaient asiatiques. Le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 à l'inclusion était de 4,5 log10 copies/mL (intervalle : 1,3 à 7,0) et 23 % des patients présentaient des charges virales à l'inclusion > 100 000 copies/mL. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 427 cellules/mm3 (intervalle : 0 à 1 360) et 13 % des patients présentaient un taux de CD4+ < 200 cellules/mm3.
Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, l'association E/C/F/TAF s'est avérée statistiquement supérieure (obtention d'un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) par rapport à l'association E/C/F/TDF à la semaine 144. La différence exprimée en pourcentage a été de 4,2 % (IC à 95 % : 0,6 % à 7,8 %). Les résultats combinés du traitement à 48 et à144 semaines sont présentés dans le tableau 3.
Dans l'étude GS-US-292-0109, l'efficacité et la sécurité du changement d'un traitement par EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus atazanavir (boosté par le cobicistat ou le ritonavir) ou E/C/F/TDF pour E/C/F/TAF en association à dose fixe ont été évaluées dans une étude randomisée en ouvert chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL)
(n = 959 passant à E/C/F/TAF, n = 477 restés sous traitement initial). L'âge moyen des patients était de 41 ans (intervalle : 21 à 77), 89 % étaient de sexe masculin, 67 % étaient blancs et 19 % étaient noirs. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 697 cellules/mm3 (intervalle : 79 à 1 951).
Dans l'étude GS-US-292-0109, le passage d'un traitement à base de fumarate de ténofovir disoproxil à l'association E/C/F/TAF a été supérieur en termes de maintien d'un taux d'ARN du VIH-1
< 50 copies/ml par rapport au maintien du traitement initial. Les résultats groupés du traitement à
48 semaines sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3 : résultats virologiques des études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 à la
semaine 48 et à la semaine 144a, et de l'étude GS-US-292-0109 à la semaine 48a
a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus) ; la fenêtre de la semaine 144 était comprise entre le jour 966 et le jour 1 049 (inclus).
b Dans les deux études, les patients ont été stratifiés selon le taux d'ARN du VIH-1 à l'inclusion (≤ 100 000 copies/mL, > 100 000 copies/mL à ≤ 400 000 copies/mL, ou > 400 000 copies/mL), selon le taux de CD4+ (< 50 cellules/μL,
50 à 199 cellules/μL ou ≥ 200 cellules/μL) et selon la région (États-Unis ou hors États-Unis).
c La valeur de p pour le test de supériorité comparant les pourcentages de succès virologique était issue du test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié selon le traitement précédent (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus atazanavir boosté ou
E/C/F/TDF).
d Inclut les patients avec ≥ 50 copies/mL dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 144 ; les patients ayant interrompu le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité ; les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons autres qu'un effet indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥ 50 copies/mL au moment de l'interruption du traitement.
e Inclut les patients qui ont interrompu le traitement à cause d'un EI ou de leur décès à tout moment de l'étude, à partir du jour 1 et jusqu'à la période de la fenêtre, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
f Inclut les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons autres qu'un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité ; par ex. : retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, le taux de succès virologique a été similaire dans l'ensemble des sous-groupes de patients (âge, sexe, ethnie, taux d'ARN du VIH-1 à l'inclusion ou taux de CD4+ à l'inclusion).
L'augmentation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion a été de 230 cellules/mm3 chez les patients traités par E/C/F/TAF et de 211 cellules/mm3 chez les patients traités par E/C/F/TDF
(p = 0,024) à la semaine 48, et de 326 cellules/mm3 chez les patients traités par E/C/F/TAF et de
305 cellules/mm3 chez ceux traités par E/C/F/TDF (p = 0,06) à la semaine 144.
Traitements à base de rilpivirine
Patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement
L'efficacité de la rilpivirine a été établie sur la base des analyses des données à 96 semaines de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées, menées chez des patients naïfs de traitement (TMC278-C209 et sous-ensemble emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil de l'étude TMC278-C215).
Dans l'analyse groupée des études TMC278-C209 et TMC278-C215, incluant 1 096 patients ayant reçu un traitement à base de FTC/TDF, les caractéristiques démographiques et initiales étaient équilibrées entre les groupes rilpivirine et éfavirenz (EFV). L'âge moyen était de 36 ans, 78 % des patients étaient de sexe masculin, 62 % étaient blancs et 24 % étaient noirs/afro-américains. Le taux plasmatique médian d'ARN du VIH-1 était de 5,0 log10 copies/mL et le taux médian de CD4+ était de 255 cellules/mm3.
La réponse globale et une analyse de sous-ensemble de la réponse virologique (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) à 48 semaines et à 96 semaines, ainsi que l'échec virologique selon la charge virale à l'inclusion (données groupées des deux études cliniques de phase 3, TMC278-C209 et TMC278-C215, pour les patients recevant le traitement à base de FTC/TDF), sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4 : résultats virologiques en fonction du traitement randomisé dans les études TMC278-C209 et TMC278-C215 (données groupées des patients ayant reçu le chlorhydrate de rilpivirine ou l'éfavirenz en association avec FTC/TDF) à la semaine 48 (critère principal) et à la semaine 96
EFV = éfavirenz ; RPV = rilpivirine
a Analyse en ITT du délai jusqu'à la perte de la réponse virologique (TLOVR ou Time to Loss of Virologic Response)
b La différence du taux de réponse à la semaine 48 est de 1 % (intervalle de confiance à 95 % : -3 % à 6 %) en utilisant une approximation normale.
c 17 nouveaux échecs virologiques se sont produits entre l'analyse principale de la semaine 48 et la semaine 96 (6 patients avec une charge virale à l'inclusion ≤ 100 000 copies/mL et 11 patients avec une charge virale à l'inclusion
> 100 000 copies/mL). Des reclassifications ont également été effectuées lors de l'analyse principale de la semaine 48, la plus fréquente étant la reclassification d'un « Echec virologique » en « Arrêt du traitement pour raisons autres qu'un EI ».
d 10 nouveaux échecs virologiques se sont produits entre l'analyse principale de la semaine 48 et la semaine 96 (3 patients avec une charge virale à l'inclusion ≤ 100 000 copies/mL et 7 patients avec une charge virale à l'inclusion
> 100 000 copies/mL). Des reclassifications ont également été effectuées lors de l'analyse principale de la semaine 48, la plus fréquente étant la reclassification d'un « Echec virologique » en « Arrêt du traitement pour raisons autres qu'un EI ». e Par exemple, perte de suivi, non observance du traitement, retrait du consentement.
Il a été montré que l'association FTC/TDF + chlorhydrate de rilpivirine est non-inférieure par rapport à l'association FTC/TDF + éfavirenz pour obtenir un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL.
Traitement par Odefsey
Patients adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés
Dans l'étude GS-US-366-1216, l'efficacité et la sécurité du changement de traitement par FTC/RPV/TDF pour Odefsey ont été évaluées lors d'une étude randomisée, en double aveugle, chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés. L'âge moyen des patients était de 45 ans (intervalle : 23−72), 90 % étaient des hommes, 75 % étaient blancs et 19 % étaient noirs. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 709 cellules/mm3 (intervalle : 104-2 527).
Dans l'étude GS-US-366-1160, l'efficacité et la sécurité du changement de traitement par EFV/FTC/TDF pour Odefsey ont été évaluées lors d'une étude randomisée, en double aveugle chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés. L'âge moyen des patients était de 48 ans (intervalle : 19−76), 87 % étaient des hommes, 67 % étaient blancs et 27 % étaient noirs. Le taux moyen des CD4+ à l'inclusion était de 700 cellules/mm3 (intervalle : 140−1 862).
Les résultats des traitements des études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160 sont présentés dans le Tableau 5.
Tableau 5: Résultats virologiques des études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160 aux Semaines 48a et 96b
ODE = Odefsey
a La fenêtre de la Semaine 48 était comprise entre le Jour 295 et le Jour 378 (inclus).
b La fenêtre de la Semaine 96 était comprise entre le Jour 631 et le Jour 714 (inclus).
c Un patient qui n'était pas sous FTC/RPV/TDF avant la sélection a été exclu de l'analyse.
d Inclut les patients qui avaient ≥ 50 copies/mL dans la fenêtre de la Semaine 48 ou de la Semaine 96 ; les patients ayant interrompu le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité ; les patients ayant interrompu leur traitement pour des raisons autres qu'un manque ou une perte d'efficacité et qui avaient une charge virale
≥ 50 copies/mL au moment de l'arrêt du traitement.
e Inclut les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons sans rapport avec un événement indésirable (EI), un décès, un manque ou d'une perte d'efficacité ; par ex., retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
À la Semaine 96, le changement pour Odefsey était non inférieur pour le maintien d'un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL par rapport aux patients qui étaient restés sous FTC/RPV/TDF ou sous EFV/FTC/TDF selon les études.
Dans l'étude GS-US-366-1216, la variation moyenne des taux de CD4+ à la Semaine 96 par rapport à l'inclusion était de 12 cellules/mm3 chez les patients ayant changé leur traitement pour Odefsey et de 16 cellules/mm3 chez ceux qui étaient restés sous FTC/RPV/TDF. Dans l'étude GS-US-366-1160, la variation moyenne des taux de CD4+ à la Semaine 96 par rapport à l'inclusion était de
12 cellules/mm3 chez les patients ayant changé leur traitement pour Odefsey et de 6 cellules/mm3 chez ceux qui étaient restés sous EFV/FTC/TDF.
Patients adultes infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée
Dans l'étude GS-US-292-0112, l'efficacité et la sécurité de l'association à dose fixe E/C/F/TAF ont été évaluées au cours d'une étude clinique en ouvert incluant 242 patients infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGeCG :
30 à 69 mL/min).
L'âge moyen était de 58 ans (intervalle : 24 à 82) et 63 patients (26 %) étaient âgés de ≥ 65 ans. Soixante-dix-neuf pour cent des patients étaient de sexe masculin, 63 % étaient blancs, 18 % étaient noirs et 14 % étaient asiatiques. Trente-cinq pour cent des patients n'ont pas reçu de traitement contenant du fumarate de ténofovir disoproxil. À l'inclusion, le DFGeCG médian était de 56 mL/min et 33 % des patients présentaient un DFGeCG compris entre 30 et 49 mL/min. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 664 cellules/mm3 (intervalle : 126 à 1 813).
À la semaine 144, 83,1 % (197/237 patients) ont conservé un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL après avoir changé pour l'association à dose fixe E/C/F/TAF.
Dans l'étude GS-US-292-1825, l'efficacité et la sécurité d'E/C/F/TAF ont été évaluées. Il s'agissait d'une étude clinique en ouvert à bras unique réalisée chez 55 adultes infectés par le VIH-1 et atteints d'une maladie rénale en phase terminale (DFGeCG < 15 mL/min) placés sous hémodialyse chronique depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement pour l'association à dose fixe en comprimé E/C/F/TAF. Les patients étaient virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement.
L'âge moyen était de 48 ans (intervalle : 23 - 64). Soixante-seize pour cent étaient de sexe masculin, 82 % étaient noirs et 18 % étaient blancs. Quinze pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. La moyenne du taux de CD4+ à l'inclusion était de 545 cellules/mm3 (intervalle : 205 - 1 473). À la semaine 48, 81,8 % (45/55 patients) avaient conservé un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL après avoir changé pour E/C/F/TAF. Aucune modification cliniquement significative n'a été observée pour les paramètres biologiques lipidiques mesurés à jeun chez les patients ayant changé de traitement.
Patients co-infectés par le VIH et le VHB
Dans l'étude en ouvert GS-US-292-1249, l'efficacité et la sécurité de l'association E/C/F/TAF ont été évaluées chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et une hépatite chronique B. Soixante-neuf des 72 patients ont reçu précédemment un traitement antirétroviral contenant du TDF. Lors de l'initiation du traitement par l'association E/C/F/TAF, les 72 patients étaient virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) depuis au moins 6 mois avec ou sans suppression de l'ADN du VHB et avaient une fonction hépatique compensée. L'âge moyen était de 50 ans (intervalle : 28 - 67), 92 % des patients étaient des hommes, 69 % étaient blancs, 18 % étaient noirs et 10 % étaient asiatiques. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 636 cellules/mm3 (intervalle : 263 - 1 498). Quatre-vingt-six pour cent des patients (62/72) avaient une charge virale du VHB contrôlée (ADN du VHB < 29 IU/mL) et 42 % (30/72) étaient positifs pour l'AgHBe à l'inclusion.
A la semaine 48, un cas de séroconversion à anticorps anti-HBE a eu lieu chez 1/30 (3,3 %) des patients qui étaient positifs pour l'AgHBe à l'inclusion. A la semaine 48, trois cas de séroconversion à anticorps anti-HBs ont eu lieu chez 3/70 (4,3 %) des patients qui étaient positifs pour l'AgHBs à l'inclusion.
À la semaine 48, 92 % des patients (66/72) ont conservé un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL après avoir changé pour l'association E/C/F/TAF. La variation moyenne du taux de CD4+ à la semaine 48 par rapport à l'inclusion était de -2 cellules/mm3. A la semaine 48, 92 % (66/72 patients) avaient un taux d'ADN du VHB < 29 UI/mL en utilisant une analyse où les données manquantes sont considérées comme un échec. Sur les 62 patients dont la charge virale du VHB était contrôlée à l'inclusion, 59 sont restés virologiquement contrôlés et pour 3 patients des données étaient manquantes. Sur les 10 patients dont la charge virale du VHB n'était pas contrôlée à l'inclusion (ADN du VHB ≥ 29 UI/mL), 7 sont devenus virologiquement contrôlés, 2 ont conservé une charge virale détectable et pour 1 patient des données étaient manquantes. La normalisation de l'alanine aminotransférase (ALAT) a été obtenue chez 40 % (4/10) des patients ayant un taux d'ALAT supérieur à limite supérieure de la normale (LSN) à l'inclusion.
Les données cliniques sont limitées en ce qui concerne l'utilisation de l'association E/C/F/TAF chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB qui sont naïfs de traitement.
Modifications de la densité minérale osseuse
Lors des études menées chez des patients adultes naïfs de traitement, E/C/F/TAF a été associé à de plus faibles réductions de la densité minérale osseuse (DMO), mesurée par analyse d'absorptiométrie biphotonique à rayons X (DEXA) de la hanche (variation moyenne : −0,8 % versus−3,4 %, p < 0,001) et du rachis lombaire (variation moyenne : −0,9 % versus −3,0 %, p < 0,001) par rapport à E/C/F/TDF après 144 semaines de traitement.
De légères améliorations de la DMO ont été notées 48 semaines après le passage à E/C/F/TAF, en comparaison au maintien du traitement à base de fumarate de ténofovir disoproxil.
Dans les études Odefsey menées chez des patients adultes virologiquement contrôlés, des augmentations de la DMO ont été observées à 96 semaines après un changement pour Odefsey, par rapport aux changements minimes observés avec le maintien de l'association FTC/RPV/TDF ou EFV/FTC/TDF, au niveau de la hanche (variation moyenne de 1,6 % pour Odefsey versus -0,6 % pour FTC/RPV/TDF, p < 0,001 ; de 1,8 % pour Odefsey versus -0,6 % pour EFV/FTC/TDF, p < 0,001) et au niveau de la colonne vertébrale (variation moyenne de 2,0 % pour Odefsey versus -0,3 % pour FTC/RPV/TDF, p < 0,001 ; de 1,7 % pour Odefsey versus 0,1 % pour EFV/FTC/TDF, p < 0,001).
Modifications des paramètres de la fonction rénale
Lors des études menées chez des patients adultes naïfs de traitement, E/C/F/TAF a été associé à un impact plus faible sur les paramètres de la fonction rénale (mesurés par le DFGeCG et le ratio protéinurie/créatininurie après 144 semaines de traitement, et par le ratio albuminurie/créatininurie après 96 semaines de traitement) par comparaison avec E/C/F/TDF. Pendant 144 semaines, aucun sujet n'a cessé de prendre l'association E/C/F/TAF en raison d'événements indésirables rénaux imputables au traitement alors que l'administration d'E/C/F/TDF a dû être interrompue chez
12 patients (p < 0,001). Dans les études menées chez des patients adultes virologiquement contrôlés, des changements minimes ou des diminutions de l'albuminurie ont été observées pendant les
96 semaines de traitement (ratio albuminurie/créatininurie) chez les patients recevant Odefsey, par rapport aux augmentations observées depuis l'inclusion chez les patients restés sous FTC/RPV/TDF ou EFV/FTC/TDF. Voir également rubrique 4.4.
Population pédiatrique
Traitement à base d'emtricitabine + ténofovir alafénamide
Dans l'étude GS-US-292-0106, l'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de l'association à dose fixe E/C/F/TAF ont été évaluées au cours d'une étude en ouvert menée chez 50 adolescents infectés par le VIH-1 naïfs de traitement. L'âge moyen des patients était de 15 ans (intervalle : 12 à 17), 56 % étaient de sexe féminin, 12 % étaient asiatiques et 88 % étaient noirs. À l'inclusion, le taux plasmatique médian d'ARN du VIH-1 était de 4,7 log10 copies/mL, le taux médian de CD4+ était de 456 cellules/mm3 (intervalle : 95 à 1 110) et le pourcentage médian de CD4+ était de 23 % (intervalle : 7 à 45). Globalement, 22 % présentaient un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 à l'inclusion
> 100 000 copies/mL.
À la semaine 48, 92 % (46/50) ont atteint un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL, soit un taux similaire aux taux de réponse observés dans les études menées chez les adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement. Aucune émergence de résistance à l'association E/C/F/TAF n'a été détectée jusqu'à la semaine 48.
Traitement à base de rilpivirine
La pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l'efficacité de la rilpivirine à une dose de 25 mg une fois par jour, en association avec deux INTI choisi par l'investigateur, ont été évaluées au cours de l'étude TMC278-C213. Il s'agit d'une étude de phase 2 en ouvert à bras unique menée chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1, naïfs de traitement antirétroviral, âgés de 12 à < 18 ans et pesant au moins 32 kg. La durée médiane d'exposition des patients était de 63,5 semaines.
L'âge médian des 36 patients était de 14,5 ans, 55,6 % étaient de sexe féminin, 88,9 % étaient noirs et 11,1 % étaient asiatiques. À l'inclusion, le taux plasmatique médian d'ARN du VIH-1 était de
4,8 log10 copies/mL et le taux médian de CD4+ était de 414 cellules/mm3. La proportion de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48 (TLOVR) était de 72,2 % (26/36). L'association FTC/TDF était l'association d'INTI la plus fréquemment utilisée avec la rilpivirine
(24 sujets [66,7 %]).
La proportion de patients répondeurs était plus élevée chez les patients avec une charge virale à l'inclusion ≤ 100 000 copies/mL (78,6 %, 22/28) que chez les patients avec une charge virale à l'inclusion > 100 000 copies/mL (50,0 %, 4/8). La proportion d'échecs virologiques a été de 22,2 %
(8/36).
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Odefsey dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement de l'infection par le VIH-1 chez l'homme (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Grossesse
La rilpivirine (l'un des composants d'Odefsey) prise en association à un traitement antirétroviral a été évaluée dans l'étude TMC114HIV3015 chez 19 femmes enceintes au cours des deuxième et troisième trimestres et en période post-partum. Les données de pharmacocinétique ont démontré que l'exposition totale (ASC) à la rilpivirine dans le cadre d'un traitement antirétroviral était approximativement 30 % plus faible au cours de la grossesse en comparaison à la période post-partum (6-12 semaines). La réponse virologique était généralement préservée au cours de l'étude : sur les
12 patientes ayant terminé l'étude, 10 patientes étaient indétectables à la fin de l'étude ; chez
les 2 autres patientes une augmentation de la charge virale a été observée uniquement en période post-partum, en raison d'une suspicion d'observance sous-optimale chez au moins 1 patiente. Aucune transmission mère-enfant n'est survenue chez les 10 nouveau-nés dont les mères ont terminé l'étude et pour lesquels le statut VIH était connu. La rilpivirine a été bien tolérée au cours de la grossesse et en période post-partum. Il n'y a eu aucune nouvelle donnée de sécurité par rapport au profil de sécurité connu de la rilpivirine chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
L'emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) et un analogue de la 2'-désoxycytidine. L'emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l'emtricitabine triphosphate. L'emtricitabine triphosphate inhibe la transcriptase inverse (TI) du VIH-1 de manière compétitive, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'acide désoxyribonucléique (ADN). L'emtricitabine a une activité contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.
La rilpivirine est un INNTI de type diarylpyrimidine du VIH-1. L'activité de la rilpivirine est médiée par l'inhibition non compétitive de la transcriptase inverse du VIH-1. La rilpivirine n'inhibe pas les ADN polymérases cellulaires humaines α, β ni l'ADN polymérase mitochondrial γ.
Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INtTI) et une prodrogue du ténofovir (analogue de la 2'-désoxyadénosine monophosphate). En raison de sa stabilité plasmatique accrue et de son activation intracellulaire via hydrolyse par la cathepsine A, le ténofovir alafénamide est plus efficace que le fumarate de ténofovir disoproxil pour concentrer le ténofovir dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. Le ténofovir a une activité contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.
Activité antivirale in vitro
Les associations d'emtricitabine, de rilpivirine et de ténofovir alafénamide n'ont pas eu d'effets antagonistes et ont démontré des effets synergiques les uns avec les autres lors de tests en culture cellulaire évaluant l'activité antivirale des associations.
L'activité antivirale de l'emtricitabine sur des isolats cliniques et de laboratoire de VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, la lignée cellulaire MAGI CCR5 et les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP). Les valeurs de la concentration efficace à 50 % (CE50) pour l'emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 µM. L'emtricitabine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 0,075 µM) et a montré une activité contre le VIH-2 (valeurs de la CE50 comprises entre 0,007 et 1,5 µM).
La rilpivirine a démontré une activité antivirale contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage dans une lignée cellulaire T présentant une infection aiguë avec une valeur de CE50 médiane
pour le VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/mL). La rilpivirine a également démontré une activité antivirale contre un large panel d'isolats primaires de VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de la CE50 comprises entre 0,07 et 1,01 nM (0,03 à 0,37 ng/mL) et d'isolats primaires du groupe O avec des valeurs de la CE50 comprises entre 2,88 et 8,45 nM (1,06 à
3,10 ng/mL) et elle a démontré une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs de la CE50 comprises entre 2510 et 10830 nM (920 à 3970 ng/mL).
L'activité antivirale du ténofovir alafénamide sur des isolats cliniques et de laboratoire du sous-type B du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP), des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de la CE50 du ténofovir alafénamide étaient comprises entre 2,0 et 14,7 nM. Le ténofovir alafénamide a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre tous les groupes du VIH-1 (M, N et O), y compris les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de la CE50 comprises entre 0,10 et 12,0 nM) et a présenté une activité contre le VIH-2 (valeurs de la CE50 comprises entre 0,91 et
2,63 nM).
Résistance
Compte tenu de toutes les données disponibles in vitro et des données obtenues chez les patients naïfs de traitement, les mutations suivantes de la transcriptase inverse du VIH-1, lorsqu'elles étaient présentes lors de l'entrée dans l'étude, peuvent affecter l'activité d'Odefsey : K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L et l'association des mutations L100I et de K103N.
Un impact négatif de mutations associées aux INNTI autres que celles énumérées ci-dessus (p. ex., les mutations K103N ou L100I isolées) ne peut être exclu car ceci n'a pas été étudié in vivo chez un nombre suffisant de patients.
Tout comme pour les autres médicaments antirétroviraux, les tests de résistance et/ou les données de résistance antérieures doivent guider l'utilisation d'Odefsey (voir rubrique 4.4).
In vitro
Une diminution de la sensibilité à l'emtricitabine est associée aux mutations M184V/I au niveau de la transcriptase inverse du VIH-1.
Les souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en culture cellulaire à partir de VIH-1 de type sauvage d'origines et de sous-types différents, ainsi que du VIH-1 résistant aux INNTI. Les substitutions d'acides aminés les plus fréquemment observées qui ont émergé incluaient : L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I.
Les isolats de VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au ténofovir alafénamide ont exprimé une mutation K65R au niveau de la transcriptase inverse du VIH-1 ; par ailleurs, une mutation K70E au niveau de la transcriptase inverse du VIH-1 a été observée de façon transitoire.
Chez les patients adultes naïfs de traitement
Dans l'analyse groupée à 144 semaines des patients naïfs de traitement antirétroviral ayant reçu l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide (E/C/F/TAF) au cours des études de phase III GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, l'apparition d'une ou plusieurs mutations primaires associées à une résistance a été observée dans les isolats de VIH-1 de 12 des 866 patients (1,4 %) traités par E/C/F/TAF. Parmi ces 12 isolats de VIH-1, les mutations rencontrées étaient M184V/I (n = 11) et K65R/N (n = 2) au niveau de la transcriptase inverse et T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) et N155H (n = 2) au niveau de l'intégrase.
Dans l'analyse groupée à 96 semaines pour les patients ayant reçu l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/TDF) + chlorhydrate de rilpivirine au cours des études cliniques de phase III TMC278-C209 et TMC278-C215, les isolats de VIH-1 provenant de 43 patients présentaient une substitution d'acides aminés associée à une résistance aux INNTI (n = 39) ou aux INTI (n = 41). Les
mutations associées à la résistance aux INNTI les plus fréquentes étaient : V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. La présence de la mutation V90I et de la mutation V189I à l'inclusion n'a pas affecté la réponse. Cinquante-deux pour cent des isolats de VIH-1 pour lesquels une résistance est apparue dans le groupe rilpivirine ont développé des mutations concomitantes de résistance aux INNTI et aux INTI, le plus fréquemment E138K et M184V. Les mutations associées à une résistance aux INTI qui sont apparues chez 3 isolats de patients ou plus étaient : K65R, K70E, M184V/I et K219E.
Jusqu'à la semaine 96, les patients du groupe rilpivirine dont la charge virale initiale était
≤ 100 000 copies/mL ont été moins nombreux à présenter des substitutions émergentes associées à une résistance et/ou une résistance phénotypique à la rilpivirine (7/288) que les patients dont la charge virale initiale était > 100 000 copies/mL (30/262).
Chez les patients virologiquement contrôlés
L'apparition d'une résistance (M184M/I) a été observée chez un patient au cours d'une étude clinique menée chez des patients virologiquement contrôlés qui ont changé leur traitement à base d'emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil pour E/C/F/TAF sous la forme d'une association à dose fixe (GS-US-292-0109, n = 959).
Aucune mutation associée à une résistance au cours du traitement n'a été détectée jusqu'à la Semaine 96, chez les patients ayant changé leur traitement par association d'emtricitabine/rilpivirine/fumarate de ténofovir disoproxil (FTC/RPV/TDF) ou d'éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) pour Odefsey (études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160 ; n = 754).
Patients co-infectés par le VIH et le VHB
Dans une étude clinique menée chez des patients virologiquement contrôlés co-infectés par une hépatite chronique B, ayant reçu l'association E/C/F/TAF pendant 48 semaines (GS-US-292-1249,
n = 72), 2 patients étaient éligibles pour la réalisation d'une analyse de résistance. Chez ces 2 patients, aucune substitution d'acide aminé associée à une résistance aux composants de l'association E/C/F/TAF n'a été identifiée dans le VIH-1 ou le VHB.
Résistance croisée
Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine.
Sur un panel de 67 souches de laboratoire recombinantes du VIH-1 comprenant sur le gène de la transcriptase inverse une mutation associée à une résistance aux INNTI, les seules mutations associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine étaient K101P et Y181V/I. La mutation K103N isolée n'a pas entraîné de réduction de la sensibilité à la rilpivirine, mais l'association des mutations K103N et L100I a entraîné une réduction d'un facteur 7 de la sensibilité à la rilpivirine. Dans une autre étude, la mutation Y188L a entraîné une réduction de la sensibilité à la rilpivirine d'un facteur 9 pour les isolats cliniques et d'un facteur 6 pour des mutants obtenus par mutagénèse dirigée.
Chez les patients ayant reçu le chlorhydrate de rilpivirine en association avec FTD/TDF au cours des études de phase 3 (données groupées des études TMC278-C209 et TMC278-C215), la plupart des isolats de VIH-1 chez lesquels une résistance phénotypique à la rilpivirine est apparue ont présenté une résistance croisée à au moins un autre INNTI (28/31).
Les mutations K65R et K70E entraînent une diminution de la sensibilité à l'abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir, mais la sensibilité à la zidovudine est conservée.
Données cliniques
L'efficacité clinique d'Odefsey a été établie à partir d'études menées avec l'emtricitabine + ténofovir alafénamide administrés avec elvitégravir + cobicistat sous la forme d'une association à dose fixe E/C/F/TAF, à partir d'études menées sur la rilpivirine administrée avec FTC/TDF comme composants individuels ou sous la forme d'une association à dose fixe FTC/RPV/TDF et à partir d'études menées avec Odefsey.
Traitements à base d'emtricitabine + ténofovir alafénamide
Patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement et virologiquement contrôlés
Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, les patients ont reçu soit l'association E/C/F/TAF (n = 866) soit l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (E/C/F/TDF) (n = 867) une fois par jour, sous la forme d'une association à dose fixe.
L'âge moyen était de 36 ans (intervalle : 18 à 76), 85 % des patients étaient de sexe masculin, 57 % étaient blancs, 25 % étaient noirs et 10 % étaient asiatiques. Le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 à l'inclusion était de 4,5 log10 copies/mL (intervalle : 1,3 à 7,0) et 23 % des patients présentaient des charges virales à l'inclusion > 100 000 copies/mL. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 427 cellules/mm3 (intervalle : 0 à 1 360) et 13 % des patients présentaient un taux de CD4+ < 200 cellules/mm3.
Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, l'association E/C/F/TAF s'est avérée statistiquement supérieure (obtention d'un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) par rapport à l'association E/C/F/TDF à la semaine 144. La différence exprimée en pourcentage a été de 4,2 % (IC à 95 % : 0,6 % à 7,8 %). Les résultats combinés du traitement à 48 et à144 semaines sont présentés dans le tableau 3.
Dans l'étude GS-US-292-0109, l'efficacité et la sécurité du changement d'un traitement par EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus atazanavir (boosté par le cobicistat ou le ritonavir) ou E/C/F/TDF pour E/C/F/TAF en association à dose fixe ont été évaluées dans une étude randomisée en ouvert chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL)
(n = 959 passant à E/C/F/TAF, n = 477 restés sous traitement initial). L'âge moyen des patients était de 41 ans (intervalle : 21 à 77), 89 % étaient de sexe masculin, 67 % étaient blancs et 19 % étaient noirs. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 697 cellules/mm3 (intervalle : 79 à 1 951).
Dans l'étude GS-US-292-0109, le passage d'un traitement à base de fumarate de ténofovir disoproxil à l'association E/C/F/TAF a été supérieur en termes de maintien d'un taux d'ARN du VIH-1
< 50 copies/ml par rapport au maintien du traitement initial. Les résultats groupés du traitement à
48 semaines sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3 : résultats virologiques des études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 à la
semaine 48 et à la semaine 144a, et de l'étude GS-US-292-0109 à la semaine 48a
| Adultes naïfs de traitement dans les études | Adultes virologiquement | |||||
| GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111b | contrôlés dans l'étude | |||||
| GS-US-292-0109 | ||||||
| Semaine 48 | Semaine 144 | Semaine 48 | ||||
| E/C/F/TAF | E/C/F/TDF | E/C/F/TAF | E/C/F/TDF | E/C/F/TAF | Traitemen | |
| (n = 866) | (n = 867) | (n = 866) | (n = 867) | (n = 959) | t initial | |
| (n = 477) | ||||||
| Taux d'ARN du VIH-1 | 92 % | 90 % | 84 % | 80 % | 97 % | 93 % |
| < 50 copies/mL | ||||||
| Différence entre les | 2,0 % (IC à 95 % : | 4,2 % (IC à 95 % : | 4,1 % (IC à 95 % : | |||
| traitements | -0,7 % à 4,7 %) | 0,6 % à 7,8 %) | 1,6 % à 6,7 %, p < 0,001c) | |||
| Taux d'ARN du VIH-1 | 4 % | 4 % | 5 % | 4 % | 1 % | 1 % |
| ≥ 50 copies/mLd | ||||||
| Adultes naïfs de traitement dans les études | Adultes virologiquement | |||||
| GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111b | contrôlés dans l'étude | |||||
| GS-US-292-0109 | ||||||
| Semaine 48 | Semaine 144 | Semaine 48 | ||||
| E/C/F/TAF | E/C/F/TDF | E/C/F/TAF | E/C/F/TDF | E/C/F/TAF | Traitemen | |
| (n = 866) | (n = 867) | (n = 866) | (n = 867) | (n = 959) | t initial | |
| (n = 477) | ||||||
| Absence de données | 4 % | 6 % | 11 % | 16 % | 2 % | 6 % |
| virologiques dans la | ||||||
| fenêtre de la semaine 48 | ||||||
| ou de la semaine 144 | ||||||
| Interruption de la prise | 1 % | 2 % | 1 % | 3 % | 1 % | 1 % |
| du médicament de | ||||||
| l'étude en raison de la | ||||||
| survenue d'EI ou | ||||||
| décèse | ||||||
| Interruption de la prise | 2 % | 4 % | 9 % | 11 % | 1 % | 4 % |
| du médicament de | ||||||
| l'étude pour d'autres | ||||||
| raisons et dernier taux | ||||||
| d'ARN du VIH-1 | ||||||
| < 50 copies/mLf | ||||||
| Données manquantes | 1 % | < 1 % | 1 % | 1 % | 0 % | < 1 % |
| dans la fenêtre mais | ||||||
| traités par le | ||||||
| médicament de l'étude | ||||||
| Taux d'ARN du VIH-1 | 84 % | 84 % | 81 % | 76 % | ||
| < 20 copies/mL | ||||||
| Différence entre les | 0,4 % (IC à 95 % : | 5,4 % (IC à 95 % : | ||||
| traitements | -3,0 % à 3,8 %) | 1,5 % à 9,2 %) | ||||
| Proportion (%) de | ||||||
| patients avec un taux | ||||||
| d'ARN du VIH-1 | ||||||
| < 50 copies/mL selon le | ||||||
| traitement précédentd | ||||||
| EFV/FTC/TDF | 96 % | 90 % | ||||
| FTC/TDF plus | 97 % | 92 % | ||||
| atazanavir boosté | ||||||
| E/C/F/TDF | 98 % | 97 % | ||||
a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus) ; la fenêtre de la semaine 144 était comprise entre le jour 966 et le jour 1 049 (inclus).
b Dans les deux études, les patients ont été stratifiés selon le taux d'ARN du VIH-1 à l'inclusion (≤ 100 000 copies/mL, > 100 000 copies/mL à ≤ 400 000 copies/mL, ou > 400 000 copies/mL), selon le taux de CD4+ (< 50 cellules/μL,
50 à 199 cellules/μL ou ≥ 200 cellules/μL) et selon la région (États-Unis ou hors États-Unis).
c La valeur de p pour le test de supériorité comparant les pourcentages de succès virologique était issue du test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié selon le traitement précédent (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus atazanavir boosté ou
E/C/F/TDF).
d Inclut les patients avec ≥ 50 copies/mL dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 144 ; les patients ayant interrompu le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité ; les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons autres qu'un effet indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥ 50 copies/mL au moment de l'interruption du traitement.
e Inclut les patients qui ont interrompu le traitement à cause d'un EI ou de leur décès à tout moment de l'étude, à partir du jour 1 et jusqu'à la période de la fenêtre, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.
f Inclut les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons autres qu'un EI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité ; par ex. : retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, le taux de succès virologique a été similaire dans l'ensemble des sous-groupes de patients (âge, sexe, ethnie, taux d'ARN du VIH-1 à l'inclusion ou taux de CD4+ à l'inclusion).
L'augmentation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion a été de 230 cellules/mm3 chez les patients traités par E/C/F/TAF et de 211 cellules/mm3 chez les patients traités par E/C/F/TDF
(p = 0,024) à la semaine 48, et de 326 cellules/mm3 chez les patients traités par E/C/F/TAF et de
305 cellules/mm3 chez ceux traités par E/C/F/TDF (p = 0,06) à la semaine 144.
Traitements à base de rilpivirine
Patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement
L'efficacité de la rilpivirine a été établie sur la base des analyses des données à 96 semaines de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées, menées chez des patients naïfs de traitement (TMC278-C209 et sous-ensemble emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil de l'étude TMC278-C215).
Dans l'analyse groupée des études TMC278-C209 et TMC278-C215, incluant 1 096 patients ayant reçu un traitement à base de FTC/TDF, les caractéristiques démographiques et initiales étaient équilibrées entre les groupes rilpivirine et éfavirenz (EFV). L'âge moyen était de 36 ans, 78 % des patients étaient de sexe masculin, 62 % étaient blancs et 24 % étaient noirs/afro-américains. Le taux plasmatique médian d'ARN du VIH-1 était de 5,0 log10 copies/mL et le taux médian de CD4+ était de 255 cellules/mm3.
La réponse globale et une analyse de sous-ensemble de la réponse virologique (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) à 48 semaines et à 96 semaines, ainsi que l'échec virologique selon la charge virale à l'inclusion (données groupées des deux études cliniques de phase 3, TMC278-C209 et TMC278-C215, pour les patients recevant le traitement à base de FTC/TDF), sont présentés dans le tableau 4.
Tableau 4 : résultats virologiques en fonction du traitement randomisé dans les études TMC278-C209 et TMC278-C215 (données groupées des patients ayant reçu le chlorhydrate de rilpivirine ou l'éfavirenz en association avec FTC/TDF) à la semaine 48 (critère principal) et à la semaine 96
| RPV + FTC/TDF (n = 550) |
EFV + FTC/TDF (n = 546) |
RPV + FTC/TDF (n = 550) |
EFV + FTC/TDF (n = 546) |
|
| Semaine 48 | Semaine 96 | |||
| Réponse globale (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL (TLOVRa))b |
83,5 % (459/550) | 82,4 % (450/546) | 76,9 % (423/550) | 77,3 % (422/546) |
| En fonction de la charge virale à l'inclusion (copies/mL) | ||||
| ≤ 100 000 | 89,6 % (258/288) | 84,8 % (217/256) | 83,7 % (241/288) | 80,8 % (206/255) |
| > 100 000 | 76,7 % (201/262) | 80,3 % (233/290) | 69,5 % (182/262) | 74,2 % (216/291) |
| Absence de réponse | ||||
| Échec virologique (tous les patients) |
9,5 % (52/550) | 4,2 % (23/546) | 11,5 % (63/550)c | 5,1 % (28/546)d |
| En fonction de la charge virale à l'inclusion (copies/mL) | ||||
| ≤ 100 000 | 4,2 % (12/288) | 2,3 % (6/256) | 5,9 % (17/288) | 2,4 % (6/255) |
| > 100 000 | 15,3 % (40/262) | 5,9 % (17/290) | 17,6 % (46/262) | 7,6 % (22/291) |
| Décès | 0 | 0,2 % (1/546) | 0 | 0,7 % (4/546) |
| Interruption en raison de la survenue d'un événement indésirable (EI) |
2,2 % (12/550) | 7,1 % (39/546) | 3,6 % (20/550) | 8,1 % (44/546) |
| Interruption pour d'autres raisons qu'un EIe |
4,9 % (27/550) | 6,0 % (33/546) | 8 % (44/550) | 8,8 % (48/546) |
EFV = éfavirenz ; RPV = rilpivirine
a Analyse en ITT du délai jusqu'à la perte de la réponse virologique (TLOVR ou Time to Loss of Virologic Response)
b La différence du taux de réponse à la semaine 48 est de 1 % (intervalle de confiance à 95 % : -3 % à 6 %) en utilisant une approximation normale.
c 17 nouveaux échecs virologiques se sont produits entre l'analyse principale de la semaine 48 et la semaine 96 (6 patients avec une charge virale à l'inclusion ≤ 100 000 copies/mL et 11 patients avec une charge virale à l'inclusion
> 100 000 copies/mL). Des reclassifications ont également été effectuées lors de l'analyse principale de la semaine 48, la plus fréquente étant la reclassification d'un « Echec virologique » en « Arrêt du traitement pour raisons autres qu'un EI ».
d 10 nouveaux échecs virologiques se sont produits entre l'analyse principale de la semaine 48 et la semaine 96 (3 patients avec une charge virale à l'inclusion ≤ 100 000 copies/mL et 7 patients avec une charge virale à l'inclusion
> 100 000 copies/mL). Des reclassifications ont également été effectuées lors de l'analyse principale de la semaine 48, la plus fréquente étant la reclassification d'un « Echec virologique » en « Arrêt du traitement pour raisons autres qu'un EI ». e Par exemple, perte de suivi, non observance du traitement, retrait du consentement.
Il a été montré que l'association FTC/TDF + chlorhydrate de rilpivirine est non-inférieure par rapport à l'association FTC/TDF + éfavirenz pour obtenir un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL.
Traitement par Odefsey
Patients adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés
Dans l'étude GS-US-366-1216, l'efficacité et la sécurité du changement de traitement par FTC/RPV/TDF pour Odefsey ont été évaluées lors d'une étude randomisée, en double aveugle, chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés. L'âge moyen des patients était de 45 ans (intervalle : 23−72), 90 % étaient des hommes, 75 % étaient blancs et 19 % étaient noirs. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 709 cellules/mm3 (intervalle : 104-2 527).
Dans l'étude GS-US-366-1160, l'efficacité et la sécurité du changement de traitement par EFV/FTC/TDF pour Odefsey ont été évaluées lors d'une étude randomisée, en double aveugle chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés. L'âge moyen des patients était de 48 ans (intervalle : 19−76), 87 % étaient des hommes, 67 % étaient blancs et 27 % étaient noirs. Le taux moyen des CD4+ à l'inclusion était de 700 cellules/mm3 (intervalle : 140−1 862).
Les résultats des traitements des études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160 sont présentés dans le Tableau 5.
Tableau 5: Résultats virologiques des études GS-US-366-1216 et GS-US-366-1160 aux Semaines 48a et 96b
| GS-US-366-1216 | GS-US-366-1160 | |||||||
| Semaine 48 | Semaine 96 | Semaine 48 | Semaine 96 | |||||
| ODE (n = 316) |
FTC/RPV/ TDF (n = 313)c |
ODE (n = 316) |
FTC/RPV/ TDF (n = 313)c |
ODE (n = 438) |
EFV/FTC/ TDF (n = 437) |
ODE (n = 438) |
EFV/FTC/ TDF (n = 437) |
|
| ARN du VIH-1 < 50 copies/mL |
94 % | 94 % | 89 % | 88 % | 90 % | 92 % | 85 % | 85 % |
| Différence entre les traitements |
-0,3 % (IC à 95 % : -4,2 % à 3,7 %) |
0,7 % (IC à 95 % : -4,3 % à 5,8 %) |
-2,0 % (IC à 95 % : -5,9 % à 1,8 %) |
0 % (IC à 95 % : -4,8% à 4,8%) |
||||
| ARN du VIH-1 ≥ 50 copies/mLd |
1 % | 0 % | 1 % | 1 % | 1 % | 1 % | 1 % | 1 % |
| Absence de données virologiques dans la fenêtre de la Semaine 48 ou 96 |
6 % | 6 % | 10 % | 11 % | 9 % | 7 % | 14 % | 14 % |
| Interruption de la prise du médicament de l'étude en raison de la survenue d'EI ou du décès du patient et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible < 50 copies/mL |
2 % | 1 % | 2 % | 3 % | 3 % | 1 % | 4 % | 3 % |
| GS-US-366-1216 | GS-US-366-1160 | |||||||
| Semaine 48 | Semaine 96 | Semaine 48 | Semaine 96 | |||||
| ODE (n = 316) |
FTC/RPV/ TDF (n = 313)c |
ODE (n = 316) |
FTC/RPV/ TDF (n = 313)c |
ODE (n = 438) |
EFV/FTC/ TDF (n = 437) |
ODE (n = 438) |
EFV/FTC/ TDF (n = 437) |
|
| ARN du VIH-1 < 50 copies/mL |
94 % | 94 % | 89 % | 88 % | 90 % | 92 % | 85 % | 85 % |
| Différence entre les traitements |
-0,3 % (IC à 95 % : -4,2 % à 3,7 %) |
0,7 % (IC à 95 % : -4,3 % à 5,8 %) |
-2,0 % (IC à 95 % : -5,9 % à 1,8 %) |
0 % (IC à 95 % : -4,8% à 4,8%) |
||||
| Interruption de la prise du médicament de l'étude pour d'autres raisons et dernier taux d'ARN du VIH-1 disponible < 50 copies/mLe |
4 % | 4 % | 8 % | 8 % | 5 % | 5 % | 10 % | 11 % |
| Données manquantes dans la fenêtre mais traités par le médicament de l'étude |
< 1 % | 1 % | 1 % | 0 | 1 % | 1 % | < 1 % | 0 |
ODE = Odefsey
a La fenêtre de la Semaine 48 était comprise entre le Jour 295 et le Jour 378 (inclus).
b La fenêtre de la Semaine 96 était comprise entre le Jour 631 et le Jour 714 (inclus).
c Un patient qui n'était pas sous FTC/RPV/TDF avant la sélection a été exclu de l'analyse.
d Inclut les patients qui avaient ≥ 50 copies/mL dans la fenêtre de la Semaine 48 ou de la Semaine 96 ; les patients ayant interrompu le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité ; les patients ayant interrompu leur traitement pour des raisons autres qu'un manque ou une perte d'efficacité et qui avaient une charge virale
≥ 50 copies/mL au moment de l'arrêt du traitement.
e Inclut les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons sans rapport avec un événement indésirable (EI), un décès, un manque ou d'une perte d'efficacité ; par ex., retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.
À la Semaine 96, le changement pour Odefsey était non inférieur pour le maintien d'un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL par rapport aux patients qui étaient restés sous FTC/RPV/TDF ou sous EFV/FTC/TDF selon les études.
Dans l'étude GS-US-366-1216, la variation moyenne des taux de CD4+ à la Semaine 96 par rapport à l'inclusion était de 12 cellules/mm3 chez les patients ayant changé leur traitement pour Odefsey et de 16 cellules/mm3 chez ceux qui étaient restés sous FTC/RPV/TDF. Dans l'étude GS-US-366-1160, la variation moyenne des taux de CD4+ à la Semaine 96 par rapport à l'inclusion était de
12 cellules/mm3 chez les patients ayant changé leur traitement pour Odefsey et de 6 cellules/mm3 chez ceux qui étaient restés sous EFV/FTC/TDF.
Patients adultes infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée
Dans l'étude GS-US-292-0112, l'efficacité et la sécurité de l'association à dose fixe E/C/F/TAF ont été évaluées au cours d'une étude clinique en ouvert incluant 242 patients infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGeCG :
30 à 69 mL/min).
L'âge moyen était de 58 ans (intervalle : 24 à 82) et 63 patients (26 %) étaient âgés de ≥ 65 ans. Soixante-dix-neuf pour cent des patients étaient de sexe masculin, 63 % étaient blancs, 18 % étaient noirs et 14 % étaient asiatiques. Trente-cinq pour cent des patients n'ont pas reçu de traitement contenant du fumarate de ténofovir disoproxil. À l'inclusion, le DFGeCG médian était de 56 mL/min et 33 % des patients présentaient un DFGeCG compris entre 30 et 49 mL/min. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 664 cellules/mm3 (intervalle : 126 à 1 813).
À la semaine 144, 83,1 % (197/237 patients) ont conservé un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL après avoir changé pour l'association à dose fixe E/C/F/TAF.
Dans l'étude GS-US-292-1825, l'efficacité et la sécurité d'E/C/F/TAF ont été évaluées. Il s'agissait d'une étude clinique en ouvert à bras unique réalisée chez 55 adultes infectés par le VIH-1 et atteints d'une maladie rénale en phase terminale (DFGeCG < 15 mL/min) placés sous hémodialyse chronique depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement pour l'association à dose fixe en comprimé E/C/F/TAF. Les patients étaient virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement.
L'âge moyen était de 48 ans (intervalle : 23 - 64). Soixante-seize pour cent étaient de sexe masculin, 82 % étaient noirs et 18 % étaient blancs. Quinze pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. La moyenne du taux de CD4+ à l'inclusion était de 545 cellules/mm3 (intervalle : 205 - 1 473). À la semaine 48, 81,8 % (45/55 patients) avaient conservé un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL après avoir changé pour E/C/F/TAF. Aucune modification cliniquement significative n'a été observée pour les paramètres biologiques lipidiques mesurés à jeun chez les patients ayant changé de traitement.
Patients co-infectés par le VIH et le VHB
Dans l'étude en ouvert GS-US-292-1249, l'efficacité et la sécurité de l'association E/C/F/TAF ont été évaluées chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et une hépatite chronique B. Soixante-neuf des 72 patients ont reçu précédemment un traitement antirétroviral contenant du TDF. Lors de l'initiation du traitement par l'association E/C/F/TAF, les 72 patients étaient virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) depuis au moins 6 mois avec ou sans suppression de l'ADN du VHB et avaient une fonction hépatique compensée. L'âge moyen était de 50 ans (intervalle : 28 - 67), 92 % des patients étaient des hommes, 69 % étaient blancs, 18 % étaient noirs et 10 % étaient asiatiques. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 636 cellules/mm3 (intervalle : 263 - 1 498). Quatre-vingt-six pour cent des patients (62/72) avaient une charge virale du VHB contrôlée (ADN du VHB < 29 IU/mL) et 42 % (30/72) étaient positifs pour l'AgHBe à l'inclusion.
A la semaine 48, un cas de séroconversion à anticorps anti-HBE a eu lieu chez 1/30 (3,3 %) des patients qui étaient positifs pour l'AgHBe à l'inclusion. A la semaine 48, trois cas de séroconversion à anticorps anti-HBs ont eu lieu chez 3/70 (4,3 %) des patients qui étaient positifs pour l'AgHBs à l'inclusion.
À la semaine 48, 92 % des patients (66/72) ont conservé un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL après avoir changé pour l'association E/C/F/TAF. La variation moyenne du taux de CD4+ à la semaine 48 par rapport à l'inclusion était de -2 cellules/mm3. A la semaine 48, 92 % (66/72 patients) avaient un taux d'ADN du VHB < 29 UI/mL en utilisant une analyse où les données manquantes sont considérées comme un échec. Sur les 62 patients dont la charge virale du VHB était contrôlée à l'inclusion, 59 sont restés virologiquement contrôlés et pour 3 patients des données étaient manquantes. Sur les 10 patients dont la charge virale du VHB n'était pas contrôlée à l'inclusion (ADN du VHB ≥ 29 UI/mL), 7 sont devenus virologiquement contrôlés, 2 ont conservé une charge virale détectable et pour 1 patient des données étaient manquantes. La normalisation de l'alanine aminotransférase (ALAT) a été obtenue chez 40 % (4/10) des patients ayant un taux d'ALAT supérieur à limite supérieure de la normale (LSN) à l'inclusion.
Les données cliniques sont limitées en ce qui concerne l'utilisation de l'association E/C/F/TAF chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB qui sont naïfs de traitement.
Modifications de la densité minérale osseuse
Lors des études menées chez des patients adultes naïfs de traitement, E/C/F/TAF a été associé à de plus faibles réductions de la densité minérale osseuse (DMO), mesurée par analyse d'absorptiométrie biphotonique à rayons X (DEXA) de la hanche (variation moyenne : −0,8 % versus−3,4 %, p < 0,001) et du rachis lombaire (variation moyenne : −0,9 % versus −3,0 %, p < 0,001) par rapport à E/C/F/TDF après 144 semaines de traitement.
De légères améliorations de la DMO ont été notées 48 semaines après le passage à E/C/F/TAF, en comparaison au maintien du traitement à base de fumarate de ténofovir disoproxil.
Dans les études Odefsey menées chez des patients adultes virologiquement contrôlés, des augmentations de la DMO ont été observées à 96 semaines après un changement pour Odefsey, par rapport aux changements minimes observés avec le maintien de l'association FTC/RPV/TDF ou EFV/FTC/TDF, au niveau de la hanche (variation moyenne de 1,6 % pour Odefsey versus -0,6 % pour FTC/RPV/TDF, p < 0,001 ; de 1,8 % pour Odefsey versus -0,6 % pour EFV/FTC/TDF, p < 0,001) et au niveau de la colonne vertébrale (variation moyenne de 2,0 % pour Odefsey versus -0,3 % pour FTC/RPV/TDF, p < 0,001 ; de 1,7 % pour Odefsey versus 0,1 % pour EFV/FTC/TDF, p < 0,001).
Modifications des paramètres de la fonction rénale
Lors des études menées chez des patients adultes naïfs de traitement, E/C/F/TAF a été associé à un impact plus faible sur les paramètres de la fonction rénale (mesurés par le DFGeCG et le ratio protéinurie/créatininurie après 144 semaines de traitement, et par le ratio albuminurie/créatininurie après 96 semaines de traitement) par comparaison avec E/C/F/TDF. Pendant 144 semaines, aucun sujet n'a cessé de prendre l'association E/C/F/TAF en raison d'événements indésirables rénaux imputables au traitement alors que l'administration d'E/C/F/TDF a dû être interrompue chez
12 patients (p < 0,001). Dans les études menées chez des patients adultes virologiquement contrôlés, des changements minimes ou des diminutions de l'albuminurie ont été observées pendant les
96 semaines de traitement (ratio albuminurie/créatininurie) chez les patients recevant Odefsey, par rapport aux augmentations observées depuis l'inclusion chez les patients restés sous FTC/RPV/TDF ou EFV/FTC/TDF. Voir également rubrique 4.4.
Population pédiatrique
Traitement à base d'emtricitabine + ténofovir alafénamide
Dans l'étude GS-US-292-0106, l'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de l'association à dose fixe E/C/F/TAF ont été évaluées au cours d'une étude en ouvert menée chez 50 adolescents infectés par le VIH-1 naïfs de traitement. L'âge moyen des patients était de 15 ans (intervalle : 12 à 17), 56 % étaient de sexe féminin, 12 % étaient asiatiques et 88 % étaient noirs. À l'inclusion, le taux plasmatique médian d'ARN du VIH-1 était de 4,7 log10 copies/mL, le taux médian de CD4+ était de 456 cellules/mm3 (intervalle : 95 à 1 110) et le pourcentage médian de CD4+ était de 23 % (intervalle : 7 à 45). Globalement, 22 % présentaient un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 à l'inclusion
> 100 000 copies/mL.
À la semaine 48, 92 % (46/50) ont atteint un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL, soit un taux similaire aux taux de réponse observés dans les études menées chez les adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement. Aucune émergence de résistance à l'association E/C/F/TAF n'a été détectée jusqu'à la semaine 48.
Traitement à base de rilpivirine
La pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l'efficacité de la rilpivirine à une dose de 25 mg une fois par jour, en association avec deux INTI choisi par l'investigateur, ont été évaluées au cours de l'étude TMC278-C213. Il s'agit d'une étude de phase 2 en ouvert à bras unique menée chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1, naïfs de traitement antirétroviral, âgés de 12 à < 18 ans et pesant au moins 32 kg. La durée médiane d'exposition des patients était de 63,5 semaines.
L'âge médian des 36 patients était de 14,5 ans, 55,6 % étaient de sexe féminin, 88,9 % étaient noirs et 11,1 % étaient asiatiques. À l'inclusion, le taux plasmatique médian d'ARN du VIH-1 était de
4,8 log10 copies/mL et le taux médian de CD4+ était de 414 cellules/mm3. La proportion de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48 (TLOVR) était de 72,2 % (26/36). L'association FTC/TDF était l'association d'INTI la plus fréquemment utilisée avec la rilpivirine
(24 sujets [66,7 %]).
La proportion de patients répondeurs était plus élevée chez les patients avec une charge virale à l'inclusion ≤ 100 000 copies/mL (78,6 %, 22/28) que chez les patients avec une charge virale à l'inclusion > 100 000 copies/mL (50,0 %, 4/8). La proportion d'échecs virologiques a été de 22,2 %
(8/36).
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Odefsey dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement de l'infection par le VIH-1 chez l'homme (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Grossesse
La rilpivirine (l'un des composants d'Odefsey) prise en association à un traitement antirétroviral a été évaluée dans l'étude TMC114HIV3015 chez 19 femmes enceintes au cours des deuxième et troisième trimestres et en période post-partum. Les données de pharmacocinétique ont démontré que l'exposition totale (ASC) à la rilpivirine dans le cadre d'un traitement antirétroviral était approximativement 30 % plus faible au cours de la grossesse en comparaison à la période post-partum (6-12 semaines). La réponse virologique était généralement préservée au cours de l'étude : sur les
12 patientes ayant terminé l'étude, 10 patientes étaient indétectables à la fin de l'étude ; chez
les 2 autres patientes une augmentation de la charge virale a été observée uniquement en période post-partum, en raison d'une suspicion d'observance sous-optimale chez au moins 1 patiente. Aucune transmission mère-enfant n'est survenue chez les 10 nouveau-nés dont les mères ont terminé l'étude et pour lesquels le statut VIH était connu. La rilpivirine a été bien tolérée au cours de la grossesse et en période post-partum. Il n'y a eu aucune nouvelle donnée de sécurité par rapport au profil de sécurité connu de la rilpivirine chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.4 et 5.2).
Source : EMA
Effets indésirables
LDL augmenté
augmentation de l'amylase pancréatique
augmentation des transaminases
cholestérol total augmenté
céphalée
insomnie
nausée
sensation vertigineuse
somnolence
état dépressif
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
ODEFSEY 200 mg / 25 mg / 25 mg, comprimé pelliculé
Source : BDPM
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