Empagliflozine 25 mg comprimé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
Source : ANSM
Posologie
<u>Posologie</u>
Diabète de type 2
La dose initiale recommandée est de 10 mg d'empagliflozine une fois par jour pour la monothérapie et pour l'association avec d'autres médicaments antidiabétiques. Chez les patients qui tolèrent l'empagliflozine à 10 mg une fois par jour, qui présentent un DFGe (débit de filtration glomérulaire estimé) ≥60 ml/min/1,73 m² et qui nécessitent un contrôle glycémique plus strict, la dose peut être augmentée à 25 mg une fois par jour. La dose quotidienne maximale est de 25 mg (voir ci-dessous et rubrique 4.4).
Insuffisance cardiaque
La dose recommandée est de 10 mg d'empagliflozine une fois par jour.
Maladie rénale chronique
La dose recommandée est de 10 mg d'empagliflozine une fois par jour.
Toutes les indications
Lorsque l'empagliflozine est associée à un sulfamide hypoglycémiant ou à l'insuline, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline peut être envisagée pour diminuer le risque d'hypoglycémie (voir rubriques 4.5 et 4.8).
Si le patient oublie de prendre une dose du médicament, il doit la prendre dès qu'il s'en aperçoit, cependant, il ne doit pas prendre une double dose le même jour.
<i><u>Populations particulières</u></i>
<i>Insuffisants rénaux</i>
En raison de l'expérience limitée, l'instauration d'un traitement par empagliflozine n'est pas recommandée chez les patients présentant un DFGe inférieur à 20 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>.
Chez les patients présentant un DFGe inférieur à 60 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>, la dose quotidienne d'empagliflozine est de 10 mg.
Chez les patients souffrant de diabète de type 2, l'efficacité de l'empagliflozine en termes de réduction glycémique est diminuée en cas de DFGe inférieur à 45 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>, et probablement absente si leDFGe est inférieur à 30 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>. De ce fait, si le DFGe descend en dessous de
45 mL/min/1,73 m<sup>2</sup>, l'association d'un autre traitement hypoglycémiant doit être envisagée, si nécessaire (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).
<i>Insuffisants hépatiques</i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L'exposition à l'empagliflozine est plus importante chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. L'expérience thérapeutique chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère est limitée ; l'utilisation de ce médicament n'est donc pas recommandée dans cette population (voir rubrique 5.2).
<i>Patients âgés</i>
Aucune adaptation posologique n'est recommandée en fonction de l'âge. Chez les patients âgés de
75 ans et plus, le risque accru d'hypovolémie doit être pris en compte (voir les rubriques 4.4 et 4.8).
<i>Population pédiatrique</i>
La dose initiale recommandée est de 10 mg d'empagliflozine une fois par jour. Chez les patients qui tolèrent l'empagliflozine à 10 mg une fois par jour et qui nécessitent un contrôle glycémique plus strict, la dose peut être augmentée à 25 mg une fois par jour (voir rubriques 5.1 et 5.2). Aucune donnée n'est disponible chez les enfants qui présentent un DFGe < 60 mL/min/1,73 m² et chez les enfants âgés de moins de 10 ans.
La sécurité et l'efficacité de l'empagliflozine pour le traitement de l'insuffisance cardiaque ou de la maladie rénale chronique chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<u>Mode d'administration</u>
Les comprimés peuvent être pris avec ou sans aliments, avalés entiers avec de l'eau.
Source : EMA
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation de l'empagliflozine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal montrent que l'empagliflozine traverse le placenta dans une très faible proportion au cours de la phase tardive de gestation, mais n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects sur le développement précoce de l'embryon. Cependant, les études chez l'animal ont montré des effets
indésirables sur le développement postnatal (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Jardiance au cours de la grossesse.
Allaitement
Il n'y a pas de donnée disponible sur l'excrétion de l'empagliflozine dans le lait maternel humain. Les données toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré une excrétion d'empagliflozine dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. Jardiance ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Aucune étude n'a été menée sur les effets de Jardiance sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation de l'empagliflozine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal montrent que l'empagliflozine traverse le placenta dans une très faible proportion au cours de la phase tardive de gestation, mais n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects sur le développement précoce de l'embryon. Cependant, les études chez l'animal ont montré des effets
indésirables sur le développement postnatal (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Jardiance au cours de la grossesse.
Allaitement
Il n'y a pas de donnée disponible sur l'excrétion de l'empagliflozine dans le lait maternel humain. Les données toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré une excrétion d'empagliflozine dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. Jardiance ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Aucune étude n'a été menée sur les effets de Jardiance sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le traitement du diabète, inhibiteurs du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2), Code ATC : A10BK03
Mécanisme d'action
L'empagliflozine est un inhibiteur compétitif sélectif, réversible et très puissant (CI50 de 1,3 nmol) du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2). L'empagliflozine n'inhibe pas les autres transporteurs du glucose, importants pour le transport du glucose dans les tissus périphériques, et elle est 5 000 fois plus sélective pour SGLT2 que pour SGLT1, le principal transporteur responsable de l'absorption intestinale du glucose. SGLT2 est fortement exprimé dans les reins, alors que son expression dans les autres tissus est inexistante ou très faible. En tant que transporteur prédominant, il est responsable de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation générale. Chez les patients avec un diabète de type 2 et une hyperglycémie, une plus grande quantité de glucose est filtrée et réabsorbée.
L'empagliflozine améliore le contrôle glycémique chez les patients avec un diabète de type 2 en réduisant la réabsorption rénale du glucose. La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme glycosurique est dépendante de la glycémie et du DFG. L'inhibition du SGLT2 chez les patients avec un diabète de type 2 et une hyperglycémie conduit à l'excrétion du glucose excédentaire dans les urines. De plus, l'instauration du traitement par empagliflozine augmente l'excrétion de sodium, entraînant une diurèse osmotique et une réduction du volume intravasculaire.
Chez les patients avec un diabète de type 2, l'élimination urinaire du glucose a augmenté immédiatement après la première dose d'empagliflozine et a été maintenue au cours des 24h entre deux prises. L'augmentation de la glycosurie, d'environ 78 g/jour en moyenne, a été maintenue à la fin de la période de 4 semaines de traitement. L'augmentation de la glycosurie a entraîné une réduction immédiate de la concentration plasmatique de glucose chez les patients avec un diabète de type 2.
L'empagliflozine améliore la glycémie à jeun et post-prandiale. Le mécanisme d'action de l'empagliflozine est indépendant de la fonction des cellules bêta et des voies d'action de l'insuline, ce qui contribue au faible risque d'hypoglycémie. Une amélioration des marqueurs de substitution de la fonction des cellules bêta, notamment l'indice HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), a été observée. De plus, la glycosurie induit une perte de calories, associée à une perte de tissu graisseux et à une réduction du poids corporel. La glycosurie observée avec l'empagliflozine est accompagnée d'une diurèse qui peut contribuer à une réduction modérée et durable de la pression artérielle.
L'empagliflozine réduit également la réabsorption du sodium et augmente l'apport en sodium au niveau du tubule distal. Ce processus peut influencer plusieurs fonctions physiologiques, notamment : l'augmentation du rétrocontrôle tubuloglomérulaire et la réduction de la pression intraglomérulaire, la diminution de la pré et postcharge du cœur, la régulation négative de l'activité sympathique et la réduction de la pression transpariétale (comme en témoigne la diminution des valeurs de NT-proBNP), qui pourraient avoir des effets bénéfiques sur le remodelage cardiaque, les pressions de remplissage et la fonction diastolique, de même que sur la préservation de la structure et de la fonction rénales.
D'autres effets, tels qu'une augmentation de l'hématocrite, une perte de poids et une réduction de la pression sanguine, pourraient contribuer encore davantage aux effets bénéfiques sur le cœur et les reins.
Efficacité et sécurité cliniques
Diabète de type 2
L'amélioration du contrôle glycémique et la réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire font intégralement parties du traitement du diabète de type 2.
L'efficacité sur la glycémie et les résultats cardiovasculaires ont été évalués sur un total de
14 663 patients présentant un diabète de type 2 qui ont été traités dans 12 études cliniques en double insu, contrôlées versus placebo ou versus comparateurs actifs ; 9 295 de ces patients ont reçu l'empagliflozine (empagliflozine 10 mg : 4 165 patients ; empagliflozine 25 mg : 5 130 patients). Cinq études avaient des durées de traitement de 24 semaines ; des extensions de ces études ainsi que d'autres études ont eu des patients exposés à l'empagliflozine pour une durée allant jusqu'à
102 semaines.
Le traitement par empagliflozine en monothérapie et en association avec la metformine, la pioglitazone, un sulfamide hypoglycémiant, des inhibiteurs de la DPP-4 ou l'insuline, a entrainé des améliorations cliniquement significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun, du poids corporel et de la pression artérielle systolique et diastolique. L'administration d'empagliflozine 25 mg a permis qu'une proportion plus importante de patients atteigne la valeur cible d'HbA1c de moins de 7 %, et que moins de patients aient besoin de traitement de secours glycémique, comparé à l'empagliflozine 10 mg et au placebo. Une valeur initiale d'HbA1c plus élevée était associée à une réduction plus importante de l'HbA1c. De plus, l'association de l'empagliflozine au traitement de référence a réduit la mortalité cardiovasculaire chez les patients ayant un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire avérée.
Monothérapie
L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine en monothérapie ont été évaluées au cours d'une étude en double insu, contrôlée versus placebo et comparateur actif, d'une durée de 24 semaines, chez des patients naïfs de traitement antidiabétique. Le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative (p<0,0001) de l'HbA1c par rapport au placebo (Tableau 2) et une diminution cliniquement significative de la glycémie à jeun.
Dans une analyse pré-définie des patients (N=201) avec une valeur initiale d'HbA1c ≥8,5 %, le traitement a entrainé une réduction de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale de -1,44 % pour l'empagliflozine 10 mg, -1,43 % pour l'empagliflozine 25 mg, -1,04 % pour la sitagliptine et une augmentation de 0,01 % pour le placebo.
Dans l'étude d'extension de cette étude, menée en double insu et contrôlée versus placebo, les réductions de l'HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle ont été maintenues jusqu'à la semaine 76.
Tableau 2 : Résultats d'efficacité de l'empagliflozine en monothérapie dans une étude de 24 semaines contrôlée versus placeboa
a Full Analysis Set (FAS) en utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le recours à un traitement de secours glycémique
1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
2 Non évalué en termes de signification statistique du fait de la procédure d'analyse de confirmation séquentielle
3 IC à 95 %
4 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antihypertenseur
*Valeur p <0,0001
Association thérapeutique
Empagliflozine en association à la metformine, un sulfamide hypoglycémiant et la pioglitazone
L'empagliflozine, en association à la metformine, la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, ou la pioglitazone avec ou sans metformine, a entraîné des réductions statistiquement significatives (p<0,0001) de l'HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo (Tableau 3). De plus, elle a entrainé une réduction cliniquement significative de la glycémie à jeun et de la pression artérielle systolique et diastolique par rapport au placebo.
Dans l'étude d'extension de ces études, menée en double insu et contrôlée versus placebo, des réductions de l'HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle ont été maintenues jusqu'à la semaine 76.
Tableau 3 : Résultats d'efficacité des études de 24 semaines contrôlées versus placeboa
a Full Analysis Set (FAS) en utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le recours à un traitement de secours glycémique
1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
2 Non évalué en termes de signification statistique du fait de la procédure d'analyse de confirmation séquentielle
3 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antihypertenseur
* Valeur p <0,0001
En association avec la metformine chez des patients naïfs du traitement
Une étude d'une durée de 24 semaines à plan factoriel a été menée pour évaluer l'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine chez des patients naïfs du traitement. Le traitement avec l'empagliflozine associée à la metformine (respectivement, 5 mg et 500 mg, 5 mg et 1 000 mg, 12,5 mg et 500 mg, 12,5 mg et 1 000 mg, administrés deux fois par jour) a entraîné des améliorations statistiquement significatives de l'HbA1c (Tableau 4) et des réductions plus importantes de la glycémie à jeun (comparativement à ces médicaments pris individuellement) et du poids corporel (comparativement à la metformine).
Tableau 4 : Résultats de l'efficacité à 24 semaines comparant l'empagliflozine en association avec la metformine aux médicaments pris individuellementa
Met = metformine; empa = empagliflozine
1 Moyenne ajustée pour la valeur initiale
a Les analyses ont été réalisées sur l'ensemble de la population d'analyse (FAS pour Full Analysis Set) en utilisant une approche de cas observés
b Administrée en deux doses quotidiennes égales, lorsqu'administré avec la metformine
c Administrée en deux doses quotidiennes égales
*p ≤ 0,0062 pour l'HbA1c
Empagliflozine chez les patients insuffisamment contrôlés avec la metformine et la linagliptine
Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine et la linagliptine 5 mg, un traitement avec l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg a entraîné des réductions statistiquement significatives (p < 0,0001) de l'HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo (Tableau 5). De plus, ce traitement a réduit de façon cliniquement significative la glycémie à jeun, la pression artérielle systolique et diastolique par rapport au placebo.
Tableau 5 : Résultats d'efficacité d'une étude sur 24 semaines contrôlée contre placebo chez des patients insuffisamment contrôlés par la metformine et la linagliptine 5 mg
1 Moyenne ajustée pour la valeur initiale
2 Non évalué pour la signification statistique ; ne fait pas partie de la procédure de test séquentiel pour les critères d'évaluation secondaires
3 Le modèle MMRM sur FAS (OC) incluait la valeur initiale de l'HbA1c, la valeur initiale du DFG estimé (MDRD), la région géographique, la visite, le traitement, et le traitement par interaction avec les visites. La valeur initiale a été incluse pour ce qui concernait le poids
4 Le modèle MMRM incluait la PAS initiale et l'HbA1c initiale comme covariables linéaires, ainsi que la valeur initiale du DFG estimé, la région géographique, le traitement, la visite et la visite par interaction thérapeutique comme effets fixes
5 Les patients randomisés dans le groupe placebo recevaient le placebo plus la linagliptine 5 mg et de la metformine en traitement de fond
6 Les patients randomisés dans le groupe empagliflozine 10 mg ou 25 mg recevaient de l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg, plus de la linagliptine 5 mg et de la metformine en traitement de fond
* p < 0,0001
Dans un sous-groupe prédéfini de patients ayant une HbA1c initiale supérieure ou égale à 8,5 %, la réduction de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale a été -1,3 % avec l'empagliflozine 10 mg ou
25 mg à 24 semaines (p < 0,0001) comparativement au placebo.
Empagliflozine en association à la metformine par rapport au glimépiride, données à 24 mois
Dans une étude comparant l'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine 25 mg par rapport au glimépiride (jusqu'à 4 mg par jour) chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous metformine seule, le traitement quotidien par empagliflozine a entrainé une réduction supérieure de l'HbA1c (Tableau 6), et une réduction cliniquement significative de la glycémie à jeun,
comparativement au glimépiride. L'administration quotidienne d'empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative du poids corporel et de la pression artérielle systolique et diastolique ; et une proportion de patients ayant présenté des événements hypoglycémiques statistiquement et significativement inférieure par rapport au glimépiride (2,5 % pour l'empagliflozine, 24,2 % pour le glimépiride, p<0,0001).
Tableau 6 : Résultats d'efficacité à 104 semaines dans une étude contrôlée versus comparateur actif, comparant l'empagliflozine au glimépiride, en association à la metforminea
a Full Analysis Set (FAS) en utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le recours à un traitement de secours glycémique
b Jusqu'à 4 mg de glimépiride
1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
2 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antihypertenseur
* Valeur p <0,0001 pour la non-infériorité, et valeur p = 0,0153 pour la supériorité
** Valeur p <0,0001
Association à l'insuline
Empagliflozine en association à l'insuline administrée plusieurs fois par jour
L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine en association à l'insuline administrée plusieurs fois par jour avec ou sans traitement associé par metformine ont été évaluées au cours d'une étude en double insu contrôlée versus placebo d'une durée de 52 semaines. Pendant les 18 premières semaines et les 12 dernières semaines, la dose d'insuline a été maintenue constante, mais elle a été ajustée entre les semaines 19 et 40 pour obtenir des glycémies pré-prandiales <100 mg/dl [5,5 mmol/l], et des glycémies post-prandiales <140 mg/dl [7,8 mmol/l].
A la semaine 18, l'empagliflozine a entrainé une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c par rapport au placebo (Tableau 7).
A la semaine 52, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative de l'HbA1c et une épargne insulinique par rapport au placebo, ainsi qu'une réduction de la glycémie à jeun et du poids corporel.
Tableau 7 : Résultats d'efficacité de l'empagliflozine en association à l'insuline administréeplusieurs fois par jour, avec ou sans metformine, à 18 et 52 semaines dans une étude contrôlée versus placebo
1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
2 Semaine 19-40 : adaptation posologique de la dose d'insuline pour atteindre l'objectif de traitement, à savoir des glycémies cibles prédéfinies (pré-prandiale <100 mg/dl (5,5 mmol/l), post-prandiale <140 mg/dl (7,8 mmol/l))
* Valeur p <0,0001
** Valeur p = 0,0003
*** Valeur p = 0,0005
# Valeur p = 0,0040
Empagliflozine en association à l'insuline basale
L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine en association à l'insuline basale avec ou sans co-administration de metformine et/ou sulfamide hypoglycémiant ont été évaluées au cours d'une étude en double insu contrôlée versus placebo d'une durée de 78 semaines. Pendant les 18 premières semaines, la dose d'insuline a été maintenue constante, mais elle a été ajustée pendant les 60 semaines suivantes pour obtenir une glycémie à jeun <110 mg/dl.
A la semaine 18, l'empagliflozine a entrainé une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c (Tableau 8).
A la semaine 78, l'empagliflozine a entraîné une diminution statistiquement significative de l'HbA1c et une épargne insulinique par rapport au placebo. De plus, l'empagliflozine a entrainé une réduction de la glycémie à jeun, du poids corporel et de la pression artérielle.
Tableau 8 : Résultats d'efficacité de l'empagliflozine en association à l'insuline basale, avec ou sans metformine ou sulfamide hypoglycémiant, à 18 et 78 semaines dans une étude contrôlée versus placeboa
a Full Analysis Set (FAS) - Participants ayant terminé l'étude, utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le recours à un traitement de secours glycémique
1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
* Valeur p <0,0001
** Valeur p <0,025
Patients insuffisants rénaux, données contrôlées versus placebo sur 52 semaines
L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine en association à un traitement antidiabétique ont été évaluées chez des patients insuffisants rénaux au cours d'une étude en double insu contrôlée versus placebo d'une durée de 52 semaines. Le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative de l'HbA1c (Tableau 9) et une amélioration cliniquement significative de la glycémie à jeun par rapport au placebo à la semaine 24. L'amélioration de l'HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle a été maintenue jusqu'à 52 semaines.
Tableau 9 : Résultats de l'empagliflozine chez les patients insuffisants rénaux atteints de diabète de type 2, à 24 semaines dans une étude contrôlée versus placeboa
a Full Analysis Set (FAS) en utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le recours à un traitement de secours glycémique
1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
2 Non évalué en termes de signification statistique du fait de la procédure d'analyse de confirmation séquentielle
* p<0,0001
Résultats cardiovasculaires
L'étude en double insu, contrôlée contre placebo, EMPA-REG OUTCOME a comparé des doses combinées d'empagliflozine 10 mg et 25 mg au placebo administrés en association au traitement de référence chez des patients présentant un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire avérée. Un total de 7 020 patients a été traité (empagliflozine 10 mg : 2 345, empagliflozine 25 mg : 2 342, placebo : 2 333) ; ces patients ont été suivis pendant une durée médiane de 3,1 ans. Leur âge moyen était de 63 ans, la valeur moyenne de l'HbA1c était 8,1 % ; 71,5 % des patients étaient des hommes. À l'inclusion, 74 % des patients étaient traités avec de la metformine, 48 % recevaient de l'insuline et 43 % un sulfamide hypoglycémiant. Le DFGe était compris entre 60 et 90 ml/min/1,73 m2 chez environ la moitié des patients (52,2 %), entre 45 et 60 ml/min/1,73 m2 chez 17,8 % des patients et entre 30 et 45 ml/min/1,73 m2 chez 7,7 % des patients.
A la 12esemaine on a observé une amélioration moyenne ajustée de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale de 0,11 % (0,02) dans le groupe placebo, et respectivement de 0,65 % (0,02) et 0,71 % (0,02) dans les groupes empagliflozine 10 mg et 25 mg. Après les 12 premières semaines, le contrôle glycémique a été optimisé indépendamment du traitement expérimental. Par conséquent l'effet était atténué à la 94e semaine avec une amélioration moyenne ajustée de l'HbA1c de 0,08 % (0,02) dans le groupe placebo, de 0,50 % (0,02) et 0,55 % (0,02) dans les groupes empagliflozine 10 mg et 25 mg.
L'empagliflozine était supérieure au placebo en ce qui concerne la prévention du critère d'évaluation composite principal associant les décès de cause cardiovasculaire, les infarctus du myocarde non fatals ou les accidents vasculaires cérébraux non fatals. L'effet thérapeutique a été entraîné par une baisse significative des décès de cause cardiovasculaire sans modification significative des infarctus et accidents vasculaires cérébraux non fatals. La réduction des décès cardiovasculaires a été comparable pour l'empagliflozine 10 mg et 25 mg (Figure 1) et confirmée par une amélioration globale de la survie (Tableau 10). L'effet de l'empagliflozine sur le critère d'évaluation composite principal associant les décès de cause cardiovasculaire, les infarctus du myocarde non fatals ou les accidents vasculaires cérébraux non fatals était largement indépendant du contrôle glycémique et de la fonction rénale (DFGe), et généralement homogène dans les différentes catégories de DFGe jusqu'à un DFGe de 30 mL/min/1,73 m2 dans l'étude EMPA-REG OUTCOME.
L'efficacité sur la prévention de la mortalité cardiovasculaire n'a pas été établie de manière définitive chez les patients qui prennent de l'empagliflozine en association à des inhibiteurs de la DPP-4 ou chez les patients noirs en raison de la représentation limitée de ces groupes dans l'étude EMPA-REG
OUTCOME.
Tableau 10 :Effet du traitement sur le critère d'évaluation composite principal, ses composants et la mortalitéa
CV : cardiovasculaire ; IM : infarctus du myocarde
a Ensemble traité, c'est-à-dire les patients ayant reçu au moins une dose de médicament à l'étude.
b Regroupement des doses d'empagliflozine 10 mg et 25 mg.
* Depuis que les données ont été incluses dans une analyse intérimaire, un intervalle de confiance bilatéral à 95,02 % appliqué qui correspond à une valeur de p inférieure à 0,0498 pour la significativité.
Figure 1 - Délai de survenue des décès cardiovasculaires dans l'étude EMPA-REG OUTCOME
Insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation
Dans l'étude EMPA-REG OUTCOME, l'empagliflozine a réduit le risque d'insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation par rapport au placebo (empagliflozine 2,7 % ; placebo 4,1 % ; HR 0,65, IC à 95 % 0,50, 0,85).
Néphropathie
Dans l'étude EMPA-REG OUTCOME, en ce qui concerne le délai de survenue du premier événement de type néphropathie, le HR était de 0,61 (IC à 95 % 0,53, 0,70) pour l'empagliflozine (12,7 %) par rapport au placebo (18,8 %).
En outre, l'empagliflozine a été associée à une survenue plus importante (HR 1,82, IC à 95 % 1,40, 2,37) de normo- ou micro-albuminurie durable (49,7 %) chez les patients qui présentaient au départ une macro-albuminurie par rapport au placebo (28,8 %).
Glycémie à jeun
Dans quatre études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine en monothérapie ou en association à la metformine, la pioglitazone, ou la metformine plus un sulfamide hypoglycémiant, a entrainé des variations moyennes de la glycémie à jeun par rapport à la valeur initiale de -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] pour l'empagliflozine 10 mg et de -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] pour l'empagliflozine 25 mg, par rapport au placebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Cet effet a été observé après 24 semaines et a été maintenu pendant 76 semaines.
Glycémie post-prandiale à 2 heures
Le traitement par empagliflozine en association à la metformine ou à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant a entrainé une réduction cliniquement significative de la glycémie post-prandiale à
2 heures (test de tolérance au repas) à 24 semaines (en association à la metformine : placebo
+5,9 mg/dl, empagliflozine 10 mg : -46,0 mg/dl, empagliflozine 25 mg : -44,6 mg/dl, en traitement associé à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant : placebo -2,3 mg/dl, empagliflozine
10 mg : -35,7 mg/dl, empagliflozine 25 mg : -36,6 mg/dl).
Patients avec une valeur initiale d'HbA1c élevée >10 %
Dans une analyse poolée pré-définie de trois études de phase III, le traitement par empagliflozine
25 mg en ouvert chez des patients présentant une hyperglycémie sévère (N=184, valeur initiale moyenne d'HbA1c : 11,15 %) a entrainé une réduction cliniquement significative de l'HbA1c de
3,27 % à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale ; ces études ne comportaient ni bras placebo ni bras empagliflozine 10 mg.
Poids corporel
Dans une analyse poolée pré-définie de 4 études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction du poids corporel (-0,24 kg pour le placebo, -2,04 kg pour l'empagliflozine 10 mg et -2,26 kg pour l'empagliflozine 25 mg) à la semaine 24, qui était maintenue jusqu'à la semaine 52 (-0,16 kg pour le placebo, -1,96 kg pour l'empagliflozine 10 mg et -2,25 kg pour l'empagliflozine 25 mg).
Pression artérielle
L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine ont été évaluées au cours d'une étude en double insu, contrôlée versus placebo d'une durée de 12 semaines chez des patients avec un diabète de type 2 et une hypertension artérielle, traités par divers médicaments antidiabétiques et jusqu'à 2 médicaments antihypertenseurs. Le traitement par empagliflozine une fois par jour a entrainé une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c et de la pression artérielle systolique et diastolique moyenne sur 24 heures, déterminée par un suivi ambulatoire de la pression artérielle (Tableau 11). Le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction de la PAS et de la PAD en position assise.
Tableau 11 :Résultats d'efficacité de l'empagliflozine à 12 semaines dans une étude contrôlée versus placebo chez des patients avec un diabète de type 2 et une pression artérielle non contrôléea
a Full analysis set (FAS)
1 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antidiabétique
2 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale d'HbA1c, la valeur initiale du DFGe, la zone géographique et le nombre de médicaments antihypertenseurs
3 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antidiabétique ou changement du traitement de secours antihypertenseur
4 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de la PAS, la valeur initiale d'HbA1c, la valeur initiale du DFGe, la zone géographique et le nombre de médicaments antihypertenseurs
5 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de la PAD, la valeur initiale d'HbA1c, la valeur initiale du DFGe, la zone géographique et le nombre de médicaments antihypertenseurs
* Valeur p <0,0001
** Valeur p <0,001
Dans une analyse poolée pré-définie de 4 études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction de la pression artérielle systolique (empagliflozine
10 mg : -3,9 mmHg ; empagliflozine 25 mg : -4,3 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) et une réduction de la pression artérielle diastolique (empagliflozine 10 mg : -1,8 mmHg ; empagliflozine 25 mg : -2,0 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) à la semaine 24, qui étaient maintenues jusqu'à la semaine 52.
Insuffisance cardiaque
Empagliflozine en traitement de l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (EMPEROR-Reduced) a inclus
3 730 patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique (New York Heart Association [NYHA] II-IV) avec une fraction d'éjection réduite (FEVG ≤ 40 %), afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité de l'empagliflozine 10 mg une fois par jour en association au traitement de référence de l'insuffisance cardiaque. Le critère d'évaluation principal était le délai de survenue du premier événement confirmé de décès cardiovasculaire (CV) ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque (HIC). La survenue
d'une HIC confirmée (première survenue et récidive) et la pente de la variation du DFGe (créatininémie selon la formule CKD EPI) depuis le début de l'étude ont été inclus dans les tests de confirmation. À l'inclusion, les traitements de l'insuffisance cardiaque comprenaient des IEC/antagonistes des récepteurs de l'angiotensine/inhibiteur du récepteur de l'angiotensine-néprilysine (88,3 %), des bêtabloquants (94,7 %), des antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes
(71,3 %) et des diurétiques (95,0 %).
Un total de 1 863 patients a été randomisé pour recevoir l'empagliflozine 10 mg (placebo : 1 867) et suivis pendant une durée médiane de 15,7 mois. La population de l'étude était composée à 76,1 % d'hommes et à 23,9 % de femmes, avec une moyenne d'âge de 66,8 ans (intervalle : 25 à 94 ans), et 26,8 % des patients étaient âgés de 75 ans ou plus. Parmi la population de l'étude, 70,5 % des patients étaient blancs, 18,0 % étaient asiatiques et 6,9 % étaient noirs/afro-américains. À la randomisation, 75,1 % des patients présentaient une insuffisance cardiaque de classe NYHA II, 24,4 % de
classe NYHA III et 0,5 % de classe NYHA IV. La FEVG moyenne était de 27,5 %. À l'inclusion, le DFGe moyen était de 62,0 ml/min/1,73 m2 et le rapport médian albuminurie/créatininurie (ACR) était de 22 mg/g. Le DFGe était ≥ 60 ml/min/1,73 m2 chez environ la moitié des patients (51,7 %), compris entre 45 et < 60 ml/min/1,73 m2 chez 24,1 % des patients, compris entre 30 et < 45 ml/min/1,73 m2chez 18,6 % des patients et compris entre 20 et < 30 ml/min/1,73 m2 chez 5,3 % des patients.
L'empagliflozine était supérieure en termes de réduction du risque du critère d'évaluation composite principal de décès cardiovasculaire ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, comparé au placebo. En outre, l'empagliflozine a significativement réduit le risque d'HIC (première survenue et récidive), et a significativement réduit la vitesse du déclin du DFGe (Tableau 12, Figure 2).
Tableau 12 : Effet thérapeutique pour le critère d'évaluation composite principal, ses composantes et les deux principaux critères d'évaluation secondaires inclus dans les tests de confirmation prédéfinis
CKD EPI = formule élaborée par la collaboration Chronic Kidney Disease Epidemiology, CV = cardiovasculaire, DGFe = débit de filtration glomérulaire estimé, HIC = hospitalisation pour insuffisance cardiaque
*Les événements de décès CV et d'HIC étaient confirmés par un comité indépendant de confirmation des événements cliniques et analysés sur la base de l'ensemble randomisé.
**La pente du DFGe était analysée sur la base de l'ensemble traité. Le point d'intersection est de -0,95 ml/min/1,73 m2 pour le placebo et de -3,02 ml/min/1,73 m2 pour l'empagliflozine. Le point d'intersection représente l'effet aigu sur le DFGe alors que la pente représente l'effet à long terme.
Figure 2 - Délai de survenue du premier événement confirmé de décès CV ou d'HIC
Les résultats du critère d'évaluation composite principal étaient globalement cohérents avec un hazard ratio (HR) inférieur à 1 dans les sous-groupes prédéfinis, y compris chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, avec ou sans diabète de type 2 et avec ou sans insuffisance rénale (jusqu'à un DFGe de 20 ml/min/1,73 m2).
Empagliflozine en traitement de l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (EMPEROR-Preserved) a inclus 5 988 patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique (NYHA II-IV) avec une fraction d'éjection préservée (FEVG > 40 %), afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité de l'empagliflozine 10 mg une fois par jour en association au traitement de référence. Le critère d'évaluation principal était le délai de survenue du premier événement confirmé de décès cardiovasculaire (CV) ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque (HIC). La survenue d'une HIC confirmée (première survenue et récidive) et la variation de la pente du DFGe (créatininémie selon la formule CKD EPI) depuis le début de l'étude ont été inclus dans les tests de confirmation. À l'inclusion, les traitements comprenaient des IEC/antagonistes des récepteurs de l'angiotensine/inhibiteur du récepteur de l'angiotensine-néprilysine (80,7 %), des bêtabloquants (86,3 %), des antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes
(37,5 %) et des diurétiques (86,2 %).
Un total de 2 997 patients a été randomisé pour recevoir l'empagliflozine 10 mg (placebo : 2 991) et suivi pendant une durée médiane de 26,2 mois. La population de l'étude était composée à 55,3 % d'hommes et à 44,7 % de femmes, avec une moyenne d'âge de 71,9 ans (intervalle : 22 à 100 ans), et 43,0 % des patients étaient âgés de 75 ans ou plus. Parmi la population de l'étude, 75,9 % des patients étaient blancs, 13,8 % étaient asiatiques et 4,3 % étaient noirs/afro-américains. À la randomisation, 81,5 % des patients présentaient une insuffisance cardiaque de classe NYHA II, 18,1 % de
classe NYHA III et 0,3 % de classe NYHA IV. Dans l'étude EMPEROR-Preserved, la FEVG était inférieure à 50 % chez 33,1 % des patients, comprise entre 50 et moins de 60 % chez 34,4 % des patients, et supérieure ou égale à 60 % chez 32,5 % des patients. À l'inclusion, le DFGe moyen était de 60,6 ml/min/1,73 m2 et le rapport médian albuminurie/créatininurie (ACR) était de 21 mg/g. Le
DFGe était ≥ 60 ml/min/1,73 m2 chez environ la moitié des patients (50,1 %), compris entre 45 et
< 60 ml/min/1,73 m2 chez 26,1 % des patients, compris entre 30 et < 45 ml/min/1,73 m2 chez 18,6 % des patients et compris entre 20 et < 30 ml/min/1,73 m2 chez 4,9 % des patients.
L'empagliflozine était supérieure en termes de réduction du risque du critère d'évaluation composite principal de décès cardiovasculaire ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, comparé au placebo. En outre, l'empagliflozine a significativement réduit le risque d'HIC (première survenue et récidive), et a significativement réduit la vitesse du déclin du DFGe (Tableau 13, Figure 3).
Tableau 13 : Effet thérapeutique pour le critère d'évaluation composite principal, ses composantes et les deux principaux critères d'évaluation secondaires inclus dans les tests de confirmation prédéfinis
CKD EPI = formule élaborée par la collaboration Chronic Kidney Disease Epidemiology, CV = cardiovasculaire, DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé, HIC = hospitalisation pour insuffisance cardiaque
*Les événements de décès CV et d'HIC étaient confirmés par un comité indépendant de confirmation des événements cliniques et analysés sur la base de l'ensemble randomisé.
**La pente du DFGe était analysée sur la base de l'ensemble de la population traitée. Le point d'intersection est de -0,18 ml/min/1,73 m2 pour le placebo et de -3,02 ml/min/1,73 m2 pour l'empagliflozine. Le point d'intersection représente l'effet aigu sur le DFGe alors que la pente représente l'effet à long terme.
Figure 3 - Délai de survenue du premier événement confirmé de décès CV ou d'HIC
Les résultats du critère d'évaluation composite principal étaient cohérents dans chacun des sous-groupes préspécifiés, classés par exemple par FEVG, statut diabétique et fonction rénale (jusqu'à un DFGe de 20 ml/min/1,73 m2).
Maladie rénale chronique
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (EMPA-KIDNEY) a inclus
6 609 patients présentant une maladie rénale chronique (DFGe ≥ 20 et < 45 mL/min/1,73 m², ou DFGe≥ 45 et < 90 mL/min/1,73 m² avec un rapport albuminurie/créatininurie [ACR] ≥ 200 mg/g) afin d'évaluer les effets cardio-rénaux de l'empagliflozine 10 mg une fois par jour en complément d'un traitement de référence. Le critère d'évaluation principal était le délai de survenue de la première progression de la maladie rénale (déclin durable du DFGe ≥ 40 % depuis la randomisation, DFGe durablement < 10 mL/min/1,73 m², insuffisance rénale terminale ou décès rénal) ou du décès CV. La survenue de la première hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou du décès CV, la survenue d'une hospitalisation toutes causes confondues (première survenue et récidive) et la mortalité toutes causes confondues ont été incluses dans les tests de confirmation. À l'inclusion, les traitements comprenaient des inhibiteurs du système rénine-angiotensine (85,2 %, IEC ou antagoniste des récepteurs de l'angiotensine) utilisés de façon appropriée.
Au total, 3 304 patients ont été randomisés pour recevoir l'empagliflozine 10 mg (placebo : 3 305) et suivis pendant une durée médiane de 24,3 mois. La population de l'étude était composée à 66,8 % d'hommes et à 33,2 % de femmes, avec une moyenne d'âge de 63,3 ans (intervalle : 18 à 94 ans), et 23,0 % des patients étaient âgés de 75 ans ou plus. Parmi la population de l'étude, 58,4 % des patients étaient blancs, 36,2 % étaient asiatiques et 4,0 % étaient noirs/afro-américains.
À l'inclusion, le DFGe moyen était de 37,3 mL/min/1,73 m²: 21,2 % des patients avaient un DFGe
≥ 45 mL/min/1,73 m², 44,3 % avaient un DFGe compris entre 30 et < 45 mL/min/1,73 m², et 34,5 % avaient un DFGe < 30 mL/min/1,73 m² ; le DFGe était < 20 mL/min/1,73 m² chez 254 patients.
L'ACR médian était de 329 mg/g : 20,1 % des patients avaient un ACR < 30 mg/g, 28,2 % avaient un ACR compris entre 30 et ≤ 300 mg/g et 51,7 % avaient un ACR > 300 mg/g ; 41,1 % des patients avaient un ACR < 200 mg/g. Les principales causes de maladie rénale chronique étaient une néphropathie diabétique/maladie rénale diabétique (31 %), une maladie glomérulaire (25 %), une maladie hypertensive/rénovasculaire (22 %) et une origine autre/inconnue (22 %).
L'empagliflozine était supérieure en termes de réduction du risque du critère d'évaluation composite principal de progression de la maladie rénale ou de décès CV, comparé au placebo (voir Tableau 14). En outre, l'empagliflozine a significativement réduit le risque d'hospitalisation toutes causes confondues (première survenue et récidive).
Tableau 14 : Effet thérapeutique pour le critère d'évaluation composite principal et les principaux critères d'évaluation secondaires inclus dans les tests de confirmation prédéfinis, et ses composantes
CV = cardiovasculaire, DGFe = débit de filtration glomérulaire estimé, IRT = insuffisance rénale terminale
* L'insuffisance rénale terminale (IRT) se définit comme l'instauration d'une dialyse chronique ou la réalisation d'une transplantation rénale.
** Le nombre de décès rénaux était insuffisant pour pouvoir calculer un hazard ratio fiable.
# Constituait l'un des deux critères d'arrêt dans l'analyse préliminaire préprogrammée.
Figure 4 - Délai de survenue du premier événement de progression de la maladie rénale ou de
décès CV confirmé, fonction d'incidence cumulée estimée
Placebo(N=3305)
Empagliflozine10 mg(N=3 304)
Jour d'étude
Patients à risque
Placebo
Empagliflozine10 mg
Les résultats du critère d'évaluation composite principal étaient globalement cohérents dans chacun des sous-groupes préspécifiés, classés par exemple par DFGe, cause sous-jacente de la maladie rénale, statut diabétique ou traitement de fond par inhibiteur du système rénine-angiotensine. Les bénéfices du traitement étaient davantage manifestes chez les patients présentant une albuminurie élevée.
Au cours du traitement, le déclin du DFGe au fil du temps a été plus lent dans le groupe empagliflozine comparé au groupe placebo (voir Figure 5). Par rapport au placebo, l'empagliflozine a réduit le déclin annuel du DFGe de 1,37 mL/min/1,73 m²/an (IC à 95 % : 1,16 ; 1,59), d'après l'analyse prédéfinie de toutes les mesures de DFGe réalisées entre la visite du mois 2 et la visite de suivi finale. Les patients traités par empagliflozine ont initialement présenté une diminution du DFGe, avec un retour vers la valeur initiale après l'arrêt du traitement (comme cela avait été démontré dans plusieurs études sur l'empagliflozine), soutenant le fait que les variations hémodynamiques jouent un rôle dans les effets aigus de l'empagliflozine sur le DFGe.
Figure 5 - Variation du DFGe au fil du temps*
Placebo(N=3305)
Empagliflozine10 mg(N=3 304)
18mois 30mois
2 mois 36mois
Mois d'étude prévu
*Résultats du modèle MMRM au fil du temps pour le DFGe (CKD EPI) (mL/min/1,73 m2) – ensemble randomisé
Population pédiatrique
Diabète de type 2
L'efficacité et la sécurité cliniques de l'empagliflozine (10 mg avec possibilité d'une augmentation de la dose à 25 mg) et de la linagliptine (5 mg) une fois par jour ont été étudiées chez des enfants et adolescents âgés de 10 à 17 ans et présentant un diabète de type 2, dans le cadre d'une étude contrôlée contre placebo (DINAMO) sur 26 semaines, avec une période d'extension de sécurité de 52 semaines maximum. Les traitements de fond, en complément d'un régime alimentaire et d'une activité physique, comprenaient la metformine (51 %), l'association de metformine et d'insuline (40,1 %), l'insuline (3,2 %) ou aucun traitement (5,7 %).
La variation moyenne ajustée de l'HbA1c à la semaine 26, à savoir -0,84 % entre l'empagliflozine
(n = 52) et le placebo (n = 53), était cliniquement et statistiquement significative (IC à
95 % -1,50, -0,19 ; p = 0,0116). Par ailleurs, par rapport au placebo, le traitement par empagliflozine a entraîné une variation moyenne ajustée de la glycémie à jeun cliniquement significative
de -35,2 mg/dL (IC à 95 % -58,6, -11,7) [-1,95 mmol/L (-3,25, -0,65)].
Insuffisance cardiaque et maladie rénale chronique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Jardiance dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications d'insuffisance cardiaque et de maladie rénale chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
L'empagliflozine est un inhibiteur compétitif sélectif, réversible et très puissant (CI50 de 1,3 nmol) du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2). L'empagliflozine n'inhibe pas les autres transporteurs du glucose, importants pour le transport du glucose dans les tissus périphériques, et elle est 5 000 fois plus sélective pour SGLT2 que pour SGLT1, le principal transporteur responsable de l'absorption intestinale du glucose. SGLT2 est fortement exprimé dans les reins, alors que son expression dans les autres tissus est inexistante ou très faible. En tant que transporteur prédominant, il est responsable de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation générale. Chez les patients avec un diabète de type 2 et une hyperglycémie, une plus grande quantité de glucose est filtrée et réabsorbée.
L'empagliflozine améliore le contrôle glycémique chez les patients avec un diabète de type 2 en réduisant la réabsorption rénale du glucose. La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme glycosurique est dépendante de la glycémie et du DFG. L'inhibition du SGLT2 chez les patients avec un diabète de type 2 et une hyperglycémie conduit à l'excrétion du glucose excédentaire dans les urines. De plus, l'instauration du traitement par empagliflozine augmente l'excrétion de sodium, entraînant une diurèse osmotique et une réduction du volume intravasculaire.
Chez les patients avec un diabète de type 2, l'élimination urinaire du glucose a augmenté immédiatement après la première dose d'empagliflozine et a été maintenue au cours des 24h entre deux prises. L'augmentation de la glycosurie, d'environ 78 g/jour en moyenne, a été maintenue à la fin de la période de 4 semaines de traitement. L'augmentation de la glycosurie a entraîné une réduction immédiate de la concentration plasmatique de glucose chez les patients avec un diabète de type 2.
L'empagliflozine améliore la glycémie à jeun et post-prandiale. Le mécanisme d'action de l'empagliflozine est indépendant de la fonction des cellules bêta et des voies d'action de l'insuline, ce qui contribue au faible risque d'hypoglycémie. Une amélioration des marqueurs de substitution de la fonction des cellules bêta, notamment l'indice HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), a été observée. De plus, la glycosurie induit une perte de calories, associée à une perte de tissu graisseux et à une réduction du poids corporel. La glycosurie observée avec l'empagliflozine est accompagnée d'une diurèse qui peut contribuer à une réduction modérée et durable de la pression artérielle.
L'empagliflozine réduit également la réabsorption du sodium et augmente l'apport en sodium au niveau du tubule distal. Ce processus peut influencer plusieurs fonctions physiologiques, notamment : l'augmentation du rétrocontrôle tubuloglomérulaire et la réduction de la pression intraglomérulaire, la diminution de la pré et postcharge du cœur, la régulation négative de l'activité sympathique et la réduction de la pression transpariétale (comme en témoigne la diminution des valeurs de NT-proBNP), qui pourraient avoir des effets bénéfiques sur le remodelage cardiaque, les pressions de remplissage et la fonction diastolique, de même que sur la préservation de la structure et de la fonction rénales.
D'autres effets, tels qu'une augmentation de l'hématocrite, une perte de poids et une réduction de la pression sanguine, pourraient contribuer encore davantage aux effets bénéfiques sur le cœur et les reins.
Efficacité et sécurité cliniques
Diabète de type 2
L'amélioration du contrôle glycémique et la réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire font intégralement parties du traitement du diabète de type 2.
L'efficacité sur la glycémie et les résultats cardiovasculaires ont été évalués sur un total de
14 663 patients présentant un diabète de type 2 qui ont été traités dans 12 études cliniques en double insu, contrôlées versus placebo ou versus comparateurs actifs ; 9 295 de ces patients ont reçu l'empagliflozine (empagliflozine 10 mg : 4 165 patients ; empagliflozine 25 mg : 5 130 patients). Cinq études avaient des durées de traitement de 24 semaines ; des extensions de ces études ainsi que d'autres études ont eu des patients exposés à l'empagliflozine pour une durée allant jusqu'à
102 semaines.
Le traitement par empagliflozine en monothérapie et en association avec la metformine, la pioglitazone, un sulfamide hypoglycémiant, des inhibiteurs de la DPP-4 ou l'insuline, a entrainé des améliorations cliniquement significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun, du poids corporel et de la pression artérielle systolique et diastolique. L'administration d'empagliflozine 25 mg a permis qu'une proportion plus importante de patients atteigne la valeur cible d'HbA1c de moins de 7 %, et que moins de patients aient besoin de traitement de secours glycémique, comparé à l'empagliflozine 10 mg et au placebo. Une valeur initiale d'HbA1c plus élevée était associée à une réduction plus importante de l'HbA1c. De plus, l'association de l'empagliflozine au traitement de référence a réduit la mortalité cardiovasculaire chez les patients ayant un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire avérée.
Monothérapie
L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine en monothérapie ont été évaluées au cours d'une étude en double insu, contrôlée versus placebo et comparateur actif, d'une durée de 24 semaines, chez des patients naïfs de traitement antidiabétique. Le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative (p<0,0001) de l'HbA1c par rapport au placebo (Tableau 2) et une diminution cliniquement significative de la glycémie à jeun.
Dans une analyse pré-définie des patients (N=201) avec une valeur initiale d'HbA1c ≥8,5 %, le traitement a entrainé une réduction de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale de -1,44 % pour l'empagliflozine 10 mg, -1,43 % pour l'empagliflozine 25 mg, -1,04 % pour la sitagliptine et une augmentation de 0,01 % pour le placebo.
Dans l'étude d'extension de cette étude, menée en double insu et contrôlée versus placebo, les réductions de l'HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle ont été maintenues jusqu'à la semaine 76.
Tableau 2 : Résultats d'efficacité de l'empagliflozine en monothérapie dans une étude de 24 semaines contrôlée versus placeboa
| Placebo | Jardiance | Sitagliptine | ||
| 10 mg | 25 mg | 100 mg | ||
| N | 228 | 224 | 224 | 223 |
| HbA1c (%) | ||||
| Valeur initiale (moyenne) | 7,91 | 7,87 | 7,86 | 7,85 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
0,08 | -0,66 | -0,78 | -0,66 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 97,5 %) |
-0,74* (-0,90 ; -0,57) |
-0,85* (-1,01 ; -0,69) |
-0,73 (-0,88 ; -0,59)3 |
|
| N | 208 | 204 | 202 | 200 |
| Patients (%) atteignant une valeur d'HbA1c <7 %, avec une valeur initiale d'HbA1c ≥7 %2 |
12,0 | 35,3 | 43,6 | 37,5 |
| N | 228 | 224 | 224 | 223 |
| Poids corporel (kg) | ||||
| Valeur initiale (moyenne) | 78,23 | 78,35 | 77,80 | 79,31 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
-0,33 | -2,26 | -2,48 | 0,18 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 97,5 %) |
-1,93* (-2,48 ; -1,38) |
-2,15* (-2,70 ; -1,60) |
0,52 (-0,04 ; 1,00)3 |
|
| N | 228 | 224 | 224 | 223 |
| PAS (mmHg)4 | ||||
| Valeur initiale (moyenne) | 130,4 | 133,0 | 129,9 | 132,5 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
-0,3 | -2,9 | -3,7 | 0,5 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 97,5 %) |
-2,6* (- 5,2 ; -0,0) |
-3,4* (- 6,0 ; -0,9) |
0,8 (-1,4 ; 3,1)3 | |
a Full Analysis Set (FAS) en utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le recours à un traitement de secours glycémique
1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
2 Non évalué en termes de signification statistique du fait de la procédure d'analyse de confirmation séquentielle
3 IC à 95 %
4 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antihypertenseur
*Valeur p <0,0001
Association thérapeutique
Empagliflozine en association à la metformine, un sulfamide hypoglycémiant et la pioglitazone
L'empagliflozine, en association à la metformine, la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, ou la pioglitazone avec ou sans metformine, a entraîné des réductions statistiquement significatives (p<0,0001) de l'HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo (Tableau 3). De plus, elle a entrainé une réduction cliniquement significative de la glycémie à jeun et de la pression artérielle systolique et diastolique par rapport au placebo.
Dans l'étude d'extension de ces études, menée en double insu et contrôlée versus placebo, des réductions de l'HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle ont été maintenues jusqu'à la semaine 76.
Tableau 3 : Résultats d'efficacité des études de 24 semaines contrôlées versus placeboa
| En association à la metformine | |||
| Placebo | Jardiance | ||
| 10 mg | 25 mg | ||
| N | 207 | 217 | 213 |
| HbA1c (%) | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 7,90 | 7,94 | 7,86 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
-0,13 | -0,70 | -0,77 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 97,5 %) |
-0,57* (-0,72 ; -0,42) | -0,64* (-0,79 ; -0,48) | |
| N | 184 | 199 | 191 |
| Patients (%) atteignant une valeur d'HbA1c <7 %, avec une valeur initiale d'HbA1c ≥7 %2 |
12,5 | 37,7 | 38,7 |
| N | 207 | 217 | 213 |
| Poids corporel (kg) | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 79,73 | 81,59 | 82,21 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
-0,45 | -2,08 | -2,46 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 97,5 %) |
-1,63* (-2,17 ; -1,08) | -2,01* (-2,56 ; -1,46) | |
| N | 207 | 217 | 213 |
| PAS (mmHg)2 | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 128,6 | 129,6 | 130,0 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
-0,4 | -4,5 | -5,2 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 95 %) |
-4,1* (-6,2 ; -2,1) | -4,8* (-6,9 ; -2,7) | |
| En association à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant | |||
| Placebo | Jardiance | ||
| 10 mg | 25 mg | ||
| N | 225 | 225 | 216 |
| HbA1c (%) | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 8,15 | 8,07 | 8,10 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
-0,17 | -0,82 | -0,77 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 97,5 %) |
-0,64* (-0,79 ; -0,49) | -0,59* (-0,74 ; -0,44) | |
| N | 216 | 209 | 202 |
| Patients (%) atteignant une valeur d'HbA1c <7 %, avec une valeur initiale d'HbA1c ≥7 %2 |
9,3 | 26,3 | 32,2 |
| N | 225 | 225 | 216 |
| Poids corporel (kg) | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 76,23 | 77,08 | 77,50 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
-0,39 | -2,16 | -2,39 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 97,5 %) |
-1,76* (-2,25 ; -1,28) | -1,99* (-2,48 ; -1,50) | |
| N | 225 | 225 | 216 |
| PAS (mmHg)2 | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 128,8 | 128,7 | 129,3 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
-1,4 | -4,1 | -3,5 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 95 %) |
-2,7 (-4,6 ; -0,8) | -2,1 (-4,0 ; -0,2) | |
| En association à la pioglitazone +/- metformine | |||
| Placebo | Jardiance | ||
| 10 mg | 25 mg | ||
| N | 165 | 165 | 168 |
| HbA1c (%) | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 8,16 | 8,07 | 8,06 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
-0,11 | -0,59 | -0,72 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 97,5 %) |
-0,48* (-0,69 ; -0,27) | -0,61* (-0,82 ; -0,40) | |
| N | 155 | 151 | 160 |
| Patients (%) atteignant une valeur d'HbA1c <7 %, avec une valeur initiale d'HbA1c ≥7 %2 |
7,7 | 24 | 30 |
| N | 165 | 165 | 168 |
| Poids corporel (kg) | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 78,1 | 77,97 | 78,93 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
0,34 | -1,62 | -1,47 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 97,5 %) |
-1,95* (-2,64 ; -1,27) | -1,81* (-2,49 ; -1,13) | |
| N | 165 | 165 | 168 |
| PAS (mmHg)3 | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 125,7 | 126,5 | 126 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
0,7 | -3,1 | -4,0 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 95 %) |
-3,9 (-6,23 ; -1,50) | -4,7 (-7,08 ; -2,37) | |
a Full Analysis Set (FAS) en utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le recours à un traitement de secours glycémique
1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
2 Non évalué en termes de signification statistique du fait de la procédure d'analyse de confirmation séquentielle
3 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antihypertenseur
* Valeur p <0,0001
En association avec la metformine chez des patients naïfs du traitement
Une étude d'une durée de 24 semaines à plan factoriel a été menée pour évaluer l'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine chez des patients naïfs du traitement. Le traitement avec l'empagliflozine associée à la metformine (respectivement, 5 mg et 500 mg, 5 mg et 1 000 mg, 12,5 mg et 500 mg, 12,5 mg et 1 000 mg, administrés deux fois par jour) a entraîné des améliorations statistiquement significatives de l'HbA1c (Tableau 4) et des réductions plus importantes de la glycémie à jeun (comparativement à ces médicaments pris individuellement) et du poids corporel (comparativement à la metformine).
Tableau 4 : Résultats de l'efficacité à 24 semaines comparant l'empagliflozine en association avec la metformine aux médicaments pris individuellementa
| Empagliflozine 10 mgb | Empagliflozine 25 mgb | Metformine | ||||||
| +Met 1 000 mgc |
+Met 2 000 mgc |
Pas de Met |
+Met 1 000 mgc |
+ Met 2 000 mgc |
Pas de Met |
1 000 mg |
2 000 mg |
|
| N | 161 | 167 | 169 | 165 | 169 | 163 | 167 | 162 |
| HbA1c (%) | ||||||||
| Valeur initiale (moyenne) |
8,68 | 8,65 | 8,62 | 8,84 | 8,66 | 8,86 | 8,69 | 8,55 |
| Changement par rapport à la valeur initiale1 |
-1,98 | -2,07 | -1,35 | -1,93 | -2,08 | -1,36 | -1,18 | -1,75 |
| Comparaiso n avec empa (IC à 95 %)1 |
-0,63* (-0,86, -0,40) |
-0,72* (-0,96, -0,49) |
-0,57* (-0,81, -0,34) |
-0,72* (-0,95, -0,48) |
||||
| Comparaiso n avec met (IC à 95 %)1 |
-0,79* (-1,03, -0,56) |
-0,33* (-0,56, -0,09) |
-0,75* (-0,98, -0,51) |
-0,33* (-0,56, -0,10) |
||||
Met = metformine; empa = empagliflozine
1 Moyenne ajustée pour la valeur initiale
a Les analyses ont été réalisées sur l'ensemble de la population d'analyse (FAS pour Full Analysis Set) en utilisant une approche de cas observés
b Administrée en deux doses quotidiennes égales, lorsqu'administré avec la metformine
c Administrée en deux doses quotidiennes égales
*p ≤ 0,0062 pour l'HbA1c
Empagliflozine chez les patients insuffisamment contrôlés avec la metformine et la linagliptine
Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine et la linagliptine 5 mg, un traitement avec l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg a entraîné des réductions statistiquement significatives (p < 0,0001) de l'HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo (Tableau 5). De plus, ce traitement a réduit de façon cliniquement significative la glycémie à jeun, la pression artérielle systolique et diastolique par rapport au placebo.
Tableau 5 : Résultats d'efficacité d'une étude sur 24 semaines contrôlée contre placebo chez des patients insuffisamment contrôlés par la metformine et la linagliptine 5 mg
| Traitement additionnel à la metformine et à la linagliptine 5 mg | |||
| Placebo5 | Empagliflozine6 | ||
| 10 mg | 25 mg | ||
| N | 106 | 109 | 110 |
| HbA1c (%)3 | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 7,96 | 7,97 | 7,97 |
| Changement par rapport à la valeur initiale1 |
0,14 | -0,65 | -0,56 |
| Différence par rapport au placebo (IC à 95 %) |
-0,79* (-1,02, -0,55) | -0,70* (-0,93, -0,46) | |
| N | 100 | 100 | 107 |
| Patients (%) atteignant une HbA1c < 7 % avec une valeur initiale d'HbA1c ≥ 7 %2 |
17,0 | 37,0 | 32,7 |
| N | 106 | 109 | 110 |
| Poids corporel (kg)3 | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 82,3 | 88,4 | 84,4 |
| Changement par rapport à la valeur initiale1 |
-0,3 | -3,1 | -2,5 |
| Différence par rapport au placebo(IC à 95 %) |
-2,8* (-3,5, -2,1) | -2,2* (-2,9, -1,5) | |
| N | 106 | 109 | 110 |
| PA systolique (mmHg)4 | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 130,1 | 130,4 | 131,0 |
| Changement par rapport à la valeur initiale1 |
-1,7 | -3,0 | -4,3 |
| Différence par rapport au placebo (IC à 95 %I) |
-1,3 (-4,2, 1,7) | -2,6 (-5,5, 0,4) | |
1 Moyenne ajustée pour la valeur initiale
2 Non évalué pour la signification statistique ; ne fait pas partie de la procédure de test séquentiel pour les critères d'évaluation secondaires
3 Le modèle MMRM sur FAS (OC) incluait la valeur initiale de l'HbA1c, la valeur initiale du DFG estimé (MDRD), la région géographique, la visite, le traitement, et le traitement par interaction avec les visites. La valeur initiale a été incluse pour ce qui concernait le poids
4 Le modèle MMRM incluait la PAS initiale et l'HbA1c initiale comme covariables linéaires, ainsi que la valeur initiale du DFG estimé, la région géographique, le traitement, la visite et la visite par interaction thérapeutique comme effets fixes
5 Les patients randomisés dans le groupe placebo recevaient le placebo plus la linagliptine 5 mg et de la metformine en traitement de fond
6 Les patients randomisés dans le groupe empagliflozine 10 mg ou 25 mg recevaient de l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg, plus de la linagliptine 5 mg et de la metformine en traitement de fond
* p < 0,0001
Dans un sous-groupe prédéfini de patients ayant une HbA1c initiale supérieure ou égale à 8,5 %, la réduction de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale a été -1,3 % avec l'empagliflozine 10 mg ou
25 mg à 24 semaines (p < 0,0001) comparativement au placebo.
Empagliflozine en association à la metformine par rapport au glimépiride, données à 24 mois
Dans une étude comparant l'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine 25 mg par rapport au glimépiride (jusqu'à 4 mg par jour) chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous metformine seule, le traitement quotidien par empagliflozine a entrainé une réduction supérieure de l'HbA1c (Tableau 6), et une réduction cliniquement significative de la glycémie à jeun,
comparativement au glimépiride. L'administration quotidienne d'empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative du poids corporel et de la pression artérielle systolique et diastolique ; et une proportion de patients ayant présenté des événements hypoglycémiques statistiquement et significativement inférieure par rapport au glimépiride (2,5 % pour l'empagliflozine, 24,2 % pour le glimépiride, p<0,0001).
Tableau 6 : Résultats d'efficacité à 104 semaines dans une étude contrôlée versus comparateur actif, comparant l'empagliflozine au glimépiride, en association à la metforminea
| Empagliflozine 25 mg | Glimépirideb | |
| N | 765 | 780 |
| HbA1c (%) | ||
| Valeur initiale (moyenne) | 7,92 | 7,92 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 | -0,66 | -0,55 |
| Différence par rapport au glimépiride1 (IC à 97,5 %) |
-0,11* (-0,20 ; -0,01) | |
| N | 690 | 715 |
| Patients (%) atteignant une valeur d'HbA1c <7 %, avec une valeur initiale d'HbA1c ≥7 %2 |
33,6 | 30,9 |
| N | 765 | 780 |
| Poids corporel (kg) | ||
| Valeur initiale (moyenne) | 82,52 | 83,03 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 | -3,12 | 1,34 |
| Différence par rapport au glimépiride1 (IC à 97,5 %) |
-4,46** (-4,87 ; -4,05) | |
| N | 765 | 780 |
| PAS (mmHg)2 | ||
| Valeur initiale (moyenne) | 133,4 | 133,5 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 | -3,1 | 2,5 |
| Différence par rapport au glimépiride1 (IC à 97,5 %) |
-5,6** (-7,0 ; -4,2) | |
a Full Analysis Set (FAS) en utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le recours à un traitement de secours glycémique
b Jusqu'à 4 mg de glimépiride
1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
2 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antihypertenseur
* Valeur p <0,0001 pour la non-infériorité, et valeur p = 0,0153 pour la supériorité
** Valeur p <0,0001
Association à l'insuline
Empagliflozine en association à l'insuline administrée plusieurs fois par jour
L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine en association à l'insuline administrée plusieurs fois par jour avec ou sans traitement associé par metformine ont été évaluées au cours d'une étude en double insu contrôlée versus placebo d'une durée de 52 semaines. Pendant les 18 premières semaines et les 12 dernières semaines, la dose d'insuline a été maintenue constante, mais elle a été ajustée entre les semaines 19 et 40 pour obtenir des glycémies pré-prandiales <100 mg/dl [5,5 mmol/l], et des glycémies post-prandiales <140 mg/dl [7,8 mmol/l].
A la semaine 18, l'empagliflozine a entrainé une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c par rapport au placebo (Tableau 7).
A la semaine 52, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative de l'HbA1c et une épargne insulinique par rapport au placebo, ainsi qu'une réduction de la glycémie à jeun et du poids corporel.
Tableau 7 : Résultats d'efficacité de l'empagliflozine en association à l'insuline administréeplusieurs fois par jour, avec ou sans metformine, à 18 et 52 semaines dans une étude contrôlée versus placebo
| Placebo | Jardiance | ||
| 10 mg | 25 mg | ||
| N | 188 | 186 | 189 |
| HbA1c (%) à la semaine 18 | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 8,33 | 8,39 | 8,29 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
-0,50 | -0,94 | -1,02 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 97,5 %) |
-0,44* (-0,61 ; -0,27) | -0,52* (-0,69 ; -0,35) | |
| N | 115 | 119 | 118 |
| HbA1c (%) à la semaine 522 |
|||
| Valeur initiale (moyenne) | 8,25 | 8,40 | 8,37 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
-0,81 | -1,18 | -1,27 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 97,5 %) |
-0,38*** (-0,62 ; -0,13) | -0,46* (-0,70 ; -0,22) | |
| N | 113 | 118 | 118 |
| Patients (%) atteignant une valeur d'HbA1c <7 % à la semaine 52, avec une valeur initiale d'HbA1c ≥7 % |
26,5 | 39,8 | 45,8 |
| N | 115 | 118 | 117 |
| Dose d'insuline (UI/jour) à la semaine 522 |
|||
| Valeur initiale (moyenne) | 89,94 | 88,57 | 90,38 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
10,16 | 1,33 | -1,06 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 97,5 %) |
-8,83# (-15,69 ; -1,97) | -11,22** (-18,09 ; -4,36) | |
| N | 115 | 119 | 118 |
| Poids corporel (kg) à la semaine 522 |
|||
| Valeur initiale (moyenne) | 96,34 | 96,47 | 95,37 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
0,44 | -1,95 | -2,04 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 97,5 %) |
-2,39* (-3,54 ; -1,24) | -2,48* (-3,63 ; -1,33) | |
1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
2 Semaine 19-40 : adaptation posologique de la dose d'insuline pour atteindre l'objectif de traitement, à savoir des glycémies cibles prédéfinies (pré-prandiale <100 mg/dl (5,5 mmol/l), post-prandiale <140 mg/dl (7,8 mmol/l))
* Valeur p <0,0001
** Valeur p = 0,0003
*** Valeur p = 0,0005
# Valeur p = 0,0040
Empagliflozine en association à l'insuline basale
L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine en association à l'insuline basale avec ou sans co-administration de metformine et/ou sulfamide hypoglycémiant ont été évaluées au cours d'une étude en double insu contrôlée versus placebo d'une durée de 78 semaines. Pendant les 18 premières semaines, la dose d'insuline a été maintenue constante, mais elle a été ajustée pendant les 60 semaines suivantes pour obtenir une glycémie à jeun <110 mg/dl.
A la semaine 18, l'empagliflozine a entrainé une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c (Tableau 8).
A la semaine 78, l'empagliflozine a entraîné une diminution statistiquement significative de l'HbA1c et une épargne insulinique par rapport au placebo. De plus, l'empagliflozine a entrainé une réduction de la glycémie à jeun, du poids corporel et de la pression artérielle.
Tableau 8 : Résultats d'efficacité de l'empagliflozine en association à l'insuline basale, avec ou sans metformine ou sulfamide hypoglycémiant, à 18 et 78 semaines dans une étude contrôlée versus placeboa
| Placebo | Empagliflozine 10 mg |
Empagliflozine 25 mg |
|
| N | 125 | 132 | 117 |
| HbA1c (%) à la semaine 18 | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 8,10 | 8,26 | 8,34 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
-0,01 | -0,57 | -0,71 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 97,5 %) |
-0,56* (-0,78 ; -0,33) | -0,70* (-0,93 ; -0,47) | |
| N | 112 | 127 | 110 |
| HbA1c (%) à la semaine 78 | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 8,09 | 8,27 | 8,29 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
-0,02 | -0,48 | -0,64 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 97,5 %) |
-0,46* (-0,73 ; -0,19) | -0,62* (-0,90 ; -0,34) | |
| N | 112 | 127 | 110 |
| Dose d'insuline basale (UI/jour) à la semaine 78 |
|||
| Valeur initiale (moyenne) | 47,84 | 45,13 | 48,43 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
5,45 | -1,21 | -0,47 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 97,5 %) |
-6,66** (-11,56 ; -1,77) | -5,92** (-11,00 ; -0,85) |
a Full Analysis Set (FAS) - Participants ayant terminé l'étude, utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le recours à un traitement de secours glycémique
1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
* Valeur p <0,0001
** Valeur p <0,025
Patients insuffisants rénaux, données contrôlées versus placebo sur 52 semaines
L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine en association à un traitement antidiabétique ont été évaluées chez des patients insuffisants rénaux au cours d'une étude en double insu contrôlée versus placebo d'une durée de 52 semaines. Le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative de l'HbA1c (Tableau 9) et une amélioration cliniquement significative de la glycémie à jeun par rapport au placebo à la semaine 24. L'amélioration de l'HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle a été maintenue jusqu'à 52 semaines.
Tableau 9 : Résultats de l'empagliflozine chez les patients insuffisants rénaux atteints de diabète de type 2, à 24 semaines dans une étude contrôlée versus placeboa
| Placebo | Empagliflozine 10 mg |
Empagliflozine 25 mg |
Placebo | Empagliflozine 25 mg |
|
| 60 ≤ DFGe < 90 ml/min/1,73 m² | 30 ≤ DFGe < 60 ml/min/1,73 m² |
||||
| N | 95 | 98 | 97 | 187 | 187 |
| HbA1c (%) | |||||
| Valeur initiale (moyenne) |
8,09 | 8,02 | 7,96 | 8,04 | 8,03 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
0,06 | -0,46 | -0,63 | 0,05 | -0,37 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 95 %) |
-0,52* (-0,72 ; -0,32) |
-0,68* (-0,88 ; -0,49) |
-0,42* (-0,56 ; -0,28) |
||
| N | 89 | 94 | 91 | 178 | 175 |
| Patients (%) atteignant une valeur d'HbA1c <7 %, avec une valeur initiale d'HbA1c ≥7 %2 |
6,7 | 17,0 | 24,2 | 7,9 | 12,0 |
| N | 95 | 98 | 97 | 187 | 187 |
| Poids corporel (kg)2 | |||||
| Valeur initiale (moyenne) |
86,00 | 92,05 | 88,06 | 82,49 | 83,22 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
-0,33 | -1,76 | -2,33 | -0,08 | -0,98 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 95 %) |
-1,43 (-2,09 ; -0,77) |
-2,00 (-2,66 ; -1,34) |
-0,91 (-1,41 ; -0,41) |
||
| N | 95 | 98 | 97 | 187 | 187 |
| PAS (mmHg)2 | |||||
| Valeur initiale (moyenne) |
134,69 | 137,37 | 133,68 | 136,38 | 136,64 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
0,65 | -2,92 | -4,47 | 0,40 | -3,88 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 95 %) |
-3,57 (-6,86 ; -0,29) |
-5,12 (-8,41 ; -1,82) |
-4,28 (-6,88 ; -1,68) |
||
a Full Analysis Set (FAS) en utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le recours à un traitement de secours glycémique
1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
2 Non évalué en termes de signification statistique du fait de la procédure d'analyse de confirmation séquentielle
* p<0,0001
Résultats cardiovasculaires
L'étude en double insu, contrôlée contre placebo, EMPA-REG OUTCOME a comparé des doses combinées d'empagliflozine 10 mg et 25 mg au placebo administrés en association au traitement de référence chez des patients présentant un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire avérée. Un total de 7 020 patients a été traité (empagliflozine 10 mg : 2 345, empagliflozine 25 mg : 2 342, placebo : 2 333) ; ces patients ont été suivis pendant une durée médiane de 3,1 ans. Leur âge moyen était de 63 ans, la valeur moyenne de l'HbA1c était 8,1 % ; 71,5 % des patients étaient des hommes. À l'inclusion, 74 % des patients étaient traités avec de la metformine, 48 % recevaient de l'insuline et 43 % un sulfamide hypoglycémiant. Le DFGe était compris entre 60 et 90 ml/min/1,73 m2 chez environ la moitié des patients (52,2 %), entre 45 et 60 ml/min/1,73 m2 chez 17,8 % des patients et entre 30 et 45 ml/min/1,73 m2 chez 7,7 % des patients.
A la 12esemaine on a observé une amélioration moyenne ajustée de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale de 0,11 % (0,02) dans le groupe placebo, et respectivement de 0,65 % (0,02) et 0,71 % (0,02) dans les groupes empagliflozine 10 mg et 25 mg. Après les 12 premières semaines, le contrôle glycémique a été optimisé indépendamment du traitement expérimental. Par conséquent l'effet était atténué à la 94e semaine avec une amélioration moyenne ajustée de l'HbA1c de 0,08 % (0,02) dans le groupe placebo, de 0,50 % (0,02) et 0,55 % (0,02) dans les groupes empagliflozine 10 mg et 25 mg.
L'empagliflozine était supérieure au placebo en ce qui concerne la prévention du critère d'évaluation composite principal associant les décès de cause cardiovasculaire, les infarctus du myocarde non fatals ou les accidents vasculaires cérébraux non fatals. L'effet thérapeutique a été entraîné par une baisse significative des décès de cause cardiovasculaire sans modification significative des infarctus et accidents vasculaires cérébraux non fatals. La réduction des décès cardiovasculaires a été comparable pour l'empagliflozine 10 mg et 25 mg (Figure 1) et confirmée par une amélioration globale de la survie (Tableau 10). L'effet de l'empagliflozine sur le critère d'évaluation composite principal associant les décès de cause cardiovasculaire, les infarctus du myocarde non fatals ou les accidents vasculaires cérébraux non fatals était largement indépendant du contrôle glycémique et de la fonction rénale (DFGe), et généralement homogène dans les différentes catégories de DFGe jusqu'à un DFGe de 30 mL/min/1,73 m2 dans l'étude EMPA-REG OUTCOME.
L'efficacité sur la prévention de la mortalité cardiovasculaire n'a pas été établie de manière définitive chez les patients qui prennent de l'empagliflozine en association à des inhibiteurs de la DPP-4 ou chez les patients noirs en raison de la représentation limitée de ces groupes dans l'étude EMPA-REG
OUTCOME.
Tableau 10 :Effet du traitement sur le critère d'évaluation composite principal, ses composants et la mortalitéa
| Placebo | Empagliflozineb | |
| N | 2 333 | 4 687 |
| Délai de survenue du premier événement (décès de cause CV, IM non fatal ou AVC non fatal) n (%) |
282 (12,1) | 490 (10,5) |
| Hazard ratio vs. placebo (IC à 95,02 %)* | 0,86 (0,74, 0,99) | |
| Valeur de p pour la supériorité | 0,0382 | |
| Décès de cause CV, n (%) | 137 (5,9) | 172 (3,7) |
| Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %) | 0,62 (0,49, 0,77) | |
| Valeur de p | <0,0001 | |
| IM non fatal, n (%) | 121 (5,2) | 213 (4,5) |
| Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %) | 0,87 (0,70, 1,09) | |
| Valeur de p | 0,2189 | |
| AVC non fatal, n (%) | 60 (2,6) | 150 (3,2) |
| Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %) | 1,24 (0,92, 1,67) | |
| Valeur de p | 0,1638 | |
| Mortalité toutes causes, n (%) | 194 (8,3) | 269 (5,7) |
| Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %) | 0,68 (0,57, 0,82) | |
| Valeur de p | <0,0001 | |
| Mortalité non CV, n (%) | 57 (2,4) | 97 (2,1) |
| Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %) | 0,84 (0,60, 1,16) |
CV : cardiovasculaire ; IM : infarctus du myocarde
a Ensemble traité, c'est-à-dire les patients ayant reçu au moins une dose de médicament à l'étude.
b Regroupement des doses d'empagliflozine 10 mg et 25 mg.
* Depuis que les données ont été incluses dans une analyse intérimaire, un intervalle de confiance bilatéral à 95,02 % appliqué qui correspond à une valeur de p inférieure à 0,0498 pour la significativité.
Figure 1 - Délai de survenue des décès cardiovasculaires dans l'étude EMPA-REG OUTCOME
Insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation
Dans l'étude EMPA-REG OUTCOME, l'empagliflozine a réduit le risque d'insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation par rapport au placebo (empagliflozine 2,7 % ; placebo 4,1 % ; HR 0,65, IC à 95 % 0,50, 0,85).
Néphropathie
Dans l'étude EMPA-REG OUTCOME, en ce qui concerne le délai de survenue du premier événement de type néphropathie, le HR était de 0,61 (IC à 95 % 0,53, 0,70) pour l'empagliflozine (12,7 %) par rapport au placebo (18,8 %).
En outre, l'empagliflozine a été associée à une survenue plus importante (HR 1,82, IC à 95 % 1,40, 2,37) de normo- ou micro-albuminurie durable (49,7 %) chez les patients qui présentaient au départ une macro-albuminurie par rapport au placebo (28,8 %).
Glycémie à jeun
Dans quatre études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine en monothérapie ou en association à la metformine, la pioglitazone, ou la metformine plus un sulfamide hypoglycémiant, a entrainé des variations moyennes de la glycémie à jeun par rapport à la valeur initiale de -20,5 mg/dl [-1,14 mmol/l] pour l'empagliflozine 10 mg et de -23,2 mg/dl [-1,29 mmol/l] pour l'empagliflozine 25 mg, par rapport au placebo (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Cet effet a été observé après 24 semaines et a été maintenu pendant 76 semaines.
Glycémie post-prandiale à 2 heures
Le traitement par empagliflozine en association à la metformine ou à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant a entrainé une réduction cliniquement significative de la glycémie post-prandiale à
2 heures (test de tolérance au repas) à 24 semaines (en association à la metformine : placebo
+5,9 mg/dl, empagliflozine 10 mg : -46,0 mg/dl, empagliflozine 25 mg : -44,6 mg/dl, en traitement associé à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant : placebo -2,3 mg/dl, empagliflozine
10 mg : -35,7 mg/dl, empagliflozine 25 mg : -36,6 mg/dl).
Patients avec une valeur initiale d'HbA1c élevée >10 %
Dans une analyse poolée pré-définie de trois études de phase III, le traitement par empagliflozine
25 mg en ouvert chez des patients présentant une hyperglycémie sévère (N=184, valeur initiale moyenne d'HbA1c : 11,15 %) a entrainé une réduction cliniquement significative de l'HbA1c de
3,27 % à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale ; ces études ne comportaient ni bras placebo ni bras empagliflozine 10 mg.
Poids corporel
Dans une analyse poolée pré-définie de 4 études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction du poids corporel (-0,24 kg pour le placebo, -2,04 kg pour l'empagliflozine 10 mg et -2,26 kg pour l'empagliflozine 25 mg) à la semaine 24, qui était maintenue jusqu'à la semaine 52 (-0,16 kg pour le placebo, -1,96 kg pour l'empagliflozine 10 mg et -2,25 kg pour l'empagliflozine 25 mg).
Pression artérielle
L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine ont été évaluées au cours d'une étude en double insu, contrôlée versus placebo d'une durée de 12 semaines chez des patients avec un diabète de type 2 et une hypertension artérielle, traités par divers médicaments antidiabétiques et jusqu'à 2 médicaments antihypertenseurs. Le traitement par empagliflozine une fois par jour a entrainé une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c et de la pression artérielle systolique et diastolique moyenne sur 24 heures, déterminée par un suivi ambulatoire de la pression artérielle (Tableau 11). Le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction de la PAS et de la PAD en position assise.
Tableau 11 :Résultats d'efficacité de l'empagliflozine à 12 semaines dans une étude contrôlée versus placebo chez des patients avec un diabète de type 2 et une pression artérielle non contrôléea
| Placebo | Jardiance | ||
| 10 mg | 25 mg | ||
| N | 271 | 276 | 276 |
| HbA1c (%) à la semaine 121 | |||
| Valeur initiale (moyenne) |
7,90 | 7,87 | 7,92 |
| Variation par rapport à la valeur initiale2 |
0,03 | -0,59 | -0,62 |
| Différence par rapport au placebo2 (IC à 95 %) |
-0,62* (-0,72 ; -0,52) | -0,65* (-0,75 ; -0,55) | |
| PAS sur 24 heures à la semaine 123 | |||
| Valeur initiale (moyenne) |
131,72 | 131,34 | 131,18 |
| Variation par rapport à la valeur initiale4 |
0,48 | -2,95 | -3,68 |
| Différence par rapport au placebo4 (IC à 95 %) |
-3,44* (-4,78 ; -2,09) | -4,16* (-5,50 ; -2,83) | |
| PAD sur 24 heures à la semaine 123 | |||
| Valeur initiale (moyenne) |
75,16 | 75,13 | 74,64 |
| Variation par rapport à la valeur initiale5 |
0,32 | -1,04 | -1,40 |
| Différence par rapport au placebo5 (IC à 95 %) |
-1,36** (-2,15 ; -0,56) | -1,72* (-2,51 ; -0,93) | |
a Full analysis set (FAS)
1 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antidiabétique
2 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale d'HbA1c, la valeur initiale du DFGe, la zone géographique et le nombre de médicaments antihypertenseurs
3 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antidiabétique ou changement du traitement de secours antihypertenseur
4 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de la PAS, la valeur initiale d'HbA1c, la valeur initiale du DFGe, la zone géographique et le nombre de médicaments antihypertenseurs
5 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de la PAD, la valeur initiale d'HbA1c, la valeur initiale du DFGe, la zone géographique et le nombre de médicaments antihypertenseurs
* Valeur p <0,0001
** Valeur p <0,001
Dans une analyse poolée pré-définie de 4 études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction de la pression artérielle systolique (empagliflozine
10 mg : -3,9 mmHg ; empagliflozine 25 mg : -4,3 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) et une réduction de la pression artérielle diastolique (empagliflozine 10 mg : -1,8 mmHg ; empagliflozine 25 mg : -2,0 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) à la semaine 24, qui étaient maintenues jusqu'à la semaine 52.
Insuffisance cardiaque
Empagliflozine en traitement de l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (EMPEROR-Reduced) a inclus
3 730 patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique (New York Heart Association [NYHA] II-IV) avec une fraction d'éjection réduite (FEVG ≤ 40 %), afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité de l'empagliflozine 10 mg une fois par jour en association au traitement de référence de l'insuffisance cardiaque. Le critère d'évaluation principal était le délai de survenue du premier événement confirmé de décès cardiovasculaire (CV) ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque (HIC). La survenue
d'une HIC confirmée (première survenue et récidive) et la pente de la variation du DFGe (créatininémie selon la formule CKD EPI) depuis le début de l'étude ont été inclus dans les tests de confirmation. À l'inclusion, les traitements de l'insuffisance cardiaque comprenaient des IEC/antagonistes des récepteurs de l'angiotensine/inhibiteur du récepteur de l'angiotensine-néprilysine (88,3 %), des bêtabloquants (94,7 %), des antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes
(71,3 %) et des diurétiques (95,0 %).
Un total de 1 863 patients a été randomisé pour recevoir l'empagliflozine 10 mg (placebo : 1 867) et suivis pendant une durée médiane de 15,7 mois. La population de l'étude était composée à 76,1 % d'hommes et à 23,9 % de femmes, avec une moyenne d'âge de 66,8 ans (intervalle : 25 à 94 ans), et 26,8 % des patients étaient âgés de 75 ans ou plus. Parmi la population de l'étude, 70,5 % des patients étaient blancs, 18,0 % étaient asiatiques et 6,9 % étaient noirs/afro-américains. À la randomisation, 75,1 % des patients présentaient une insuffisance cardiaque de classe NYHA II, 24,4 % de
classe NYHA III et 0,5 % de classe NYHA IV. La FEVG moyenne était de 27,5 %. À l'inclusion, le DFGe moyen était de 62,0 ml/min/1,73 m2 et le rapport médian albuminurie/créatininurie (ACR) était de 22 mg/g. Le DFGe était ≥ 60 ml/min/1,73 m2 chez environ la moitié des patients (51,7 %), compris entre 45 et < 60 ml/min/1,73 m2 chez 24,1 % des patients, compris entre 30 et < 45 ml/min/1,73 m2chez 18,6 % des patients et compris entre 20 et < 30 ml/min/1,73 m2 chez 5,3 % des patients.
L'empagliflozine était supérieure en termes de réduction du risque du critère d'évaluation composite principal de décès cardiovasculaire ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, comparé au placebo. En outre, l'empagliflozine a significativement réduit le risque d'HIC (première survenue et récidive), et a significativement réduit la vitesse du déclin du DFGe (Tableau 12, Figure 2).
Tableau 12 : Effet thérapeutique pour le critère d'évaluation composite principal, ses composantes et les deux principaux critères d'évaluation secondaires inclus dans les tests de confirmation prédéfinis
| Placebo | Empagliflozine 10 mg | |
| N | 1 867 | 1 863 |
| Délai de survenue du premier événement de décès CV ou d'HIC, N (%) |
462 (24,7) | 361 (19,4) |
| Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %)* | 0,75 (0,65 ; 0,86) | |
| Valeur de p pour la supériorité | < 0,0001 | |
| Décès CV, N (%) | 202 (10,8) | 187 (10,0) |
| Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %) | 0,92 (0,75 ; 1,12) | |
| HIC (première survenue), N (%) | 342 (18,3) | 246 (13,2) |
| Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %) | 0,69 (0,59 ; 0,81) | |
| HIC (première survenue et récidive), N d'événements |
553 | 388 |
| Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %)* | 0,70 (0,58 ; 0,85) | |
| Valeur de p | 0,0003 | |
| Pente du DFGe (créatininémie CKD EPI)**, vitesse du déclin (ml/min/1,73 m2/an) |
-2,28 | -0,55 |
| Différence thérapeutique vs. placebo (IC à 95 %) |
1,73 (1,10 ; 2,37) | |
| Valeur de p | < 0,0001 |
CKD EPI = formule élaborée par la collaboration Chronic Kidney Disease Epidemiology, CV = cardiovasculaire, DGFe = débit de filtration glomérulaire estimé, HIC = hospitalisation pour insuffisance cardiaque
*Les événements de décès CV et d'HIC étaient confirmés par un comité indépendant de confirmation des événements cliniques et analysés sur la base de l'ensemble randomisé.
**La pente du DFGe était analysée sur la base de l'ensemble traité. Le point d'intersection est de -0,95 ml/min/1,73 m2 pour le placebo et de -3,02 ml/min/1,73 m2 pour l'empagliflozine. Le point d'intersection représente l'effet aigu sur le DFGe alors que la pente représente l'effet à long terme.
Figure 2 - Délai de survenue du premier événement confirmé de décès CV ou d'HIC
Les résultats du critère d'évaluation composite principal étaient globalement cohérents avec un hazard ratio (HR) inférieur à 1 dans les sous-groupes prédéfinis, y compris chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque, avec ou sans diabète de type 2 et avec ou sans insuffisance rénale (jusqu'à un DFGe de 20 ml/min/1,73 m2).
Empagliflozine en traitement de l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (EMPEROR-Preserved) a inclus 5 988 patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique (NYHA II-IV) avec une fraction d'éjection préservée (FEVG > 40 %), afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité de l'empagliflozine 10 mg une fois par jour en association au traitement de référence. Le critère d'évaluation principal était le délai de survenue du premier événement confirmé de décès cardiovasculaire (CV) ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque (HIC). La survenue d'une HIC confirmée (première survenue et récidive) et la variation de la pente du DFGe (créatininémie selon la formule CKD EPI) depuis le début de l'étude ont été inclus dans les tests de confirmation. À l'inclusion, les traitements comprenaient des IEC/antagonistes des récepteurs de l'angiotensine/inhibiteur du récepteur de l'angiotensine-néprilysine (80,7 %), des bêtabloquants (86,3 %), des antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes
(37,5 %) et des diurétiques (86,2 %).
Un total de 2 997 patients a été randomisé pour recevoir l'empagliflozine 10 mg (placebo : 2 991) et suivi pendant une durée médiane de 26,2 mois. La population de l'étude était composée à 55,3 % d'hommes et à 44,7 % de femmes, avec une moyenne d'âge de 71,9 ans (intervalle : 22 à 100 ans), et 43,0 % des patients étaient âgés de 75 ans ou plus. Parmi la population de l'étude, 75,9 % des patients étaient blancs, 13,8 % étaient asiatiques et 4,3 % étaient noirs/afro-américains. À la randomisation, 81,5 % des patients présentaient une insuffisance cardiaque de classe NYHA II, 18,1 % de
classe NYHA III et 0,3 % de classe NYHA IV. Dans l'étude EMPEROR-Preserved, la FEVG était inférieure à 50 % chez 33,1 % des patients, comprise entre 50 et moins de 60 % chez 34,4 % des patients, et supérieure ou égale à 60 % chez 32,5 % des patients. À l'inclusion, le DFGe moyen était de 60,6 ml/min/1,73 m2 et le rapport médian albuminurie/créatininurie (ACR) était de 21 mg/g. Le
DFGe était ≥ 60 ml/min/1,73 m2 chez environ la moitié des patients (50,1 %), compris entre 45 et
< 60 ml/min/1,73 m2 chez 26,1 % des patients, compris entre 30 et < 45 ml/min/1,73 m2 chez 18,6 % des patients et compris entre 20 et < 30 ml/min/1,73 m2 chez 4,9 % des patients.
L'empagliflozine était supérieure en termes de réduction du risque du critère d'évaluation composite principal de décès cardiovasculaire ou d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, comparé au placebo. En outre, l'empagliflozine a significativement réduit le risque d'HIC (première survenue et récidive), et a significativement réduit la vitesse du déclin du DFGe (Tableau 13, Figure 3).
Tableau 13 : Effet thérapeutique pour le critère d'évaluation composite principal, ses composantes et les deux principaux critères d'évaluation secondaires inclus dans les tests de confirmation prédéfinis
| Placebo | Empagliflozine 10 mg | |
| N | 2 991 | 2 997 |
| Délai de survenue du premier événement de décès CV ou d'HIC, N (%) |
511 (17,1) | 415 (13,8) |
| Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %)* | 0,79 (0,69 ; 0,90) | |
| Valeur de p pour la supériorité | 0,0003 | |
| Décès CV, N (%) | 244 (8,2) | 219 (7,3) |
| Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %) | 0,91 (0,76 ; 1,09) | |
| HIC (première survenue), N (%) | 352 (11,8) | 259 (8,6) |
| Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %) | 0,71 (0,60 ; 0,83) | |
| HIC (première survenue et récidive), N d'événements |
541 | 407 |
| Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %)* | 0,73 (0,61 ; 0,88) | |
| Valeur de p | 0,0009 | |
| Pente du DFGe (créatininémie CKD EPI)**, vitesse du déclin (ml/min/1,73 m2/an) |
-2,62 | -1,25 |
| Différence thérapeutique vs. placebo (IC à 95 %) |
1,36 (1,06 ; 1,66) | |
| Valeur de p | < 0,0001 |
CKD EPI = formule élaborée par la collaboration Chronic Kidney Disease Epidemiology, CV = cardiovasculaire, DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé, HIC = hospitalisation pour insuffisance cardiaque
*Les événements de décès CV et d'HIC étaient confirmés par un comité indépendant de confirmation des événements cliniques et analysés sur la base de l'ensemble randomisé.
**La pente du DFGe était analysée sur la base de l'ensemble de la population traitée. Le point d'intersection est de -0,18 ml/min/1,73 m2 pour le placebo et de -3,02 ml/min/1,73 m2 pour l'empagliflozine. Le point d'intersection représente l'effet aigu sur le DFGe alors que la pente représente l'effet à long terme.
Figure 3 - Délai de survenue du premier événement confirmé de décès CV ou d'HIC
Les résultats du critère d'évaluation composite principal étaient cohérents dans chacun des sous-groupes préspécifiés, classés par exemple par FEVG, statut diabétique et fonction rénale (jusqu'à un DFGe de 20 ml/min/1,73 m2).
Maladie rénale chronique
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (EMPA-KIDNEY) a inclus
6 609 patients présentant une maladie rénale chronique (DFGe ≥ 20 et < 45 mL/min/1,73 m², ou DFGe≥ 45 et < 90 mL/min/1,73 m² avec un rapport albuminurie/créatininurie [ACR] ≥ 200 mg/g) afin d'évaluer les effets cardio-rénaux de l'empagliflozine 10 mg une fois par jour en complément d'un traitement de référence. Le critère d'évaluation principal était le délai de survenue de la première progression de la maladie rénale (déclin durable du DFGe ≥ 40 % depuis la randomisation, DFGe durablement < 10 mL/min/1,73 m², insuffisance rénale terminale ou décès rénal) ou du décès CV. La survenue de la première hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou du décès CV, la survenue d'une hospitalisation toutes causes confondues (première survenue et récidive) et la mortalité toutes causes confondues ont été incluses dans les tests de confirmation. À l'inclusion, les traitements comprenaient des inhibiteurs du système rénine-angiotensine (85,2 %, IEC ou antagoniste des récepteurs de l'angiotensine) utilisés de façon appropriée.
Au total, 3 304 patients ont été randomisés pour recevoir l'empagliflozine 10 mg (placebo : 3 305) et suivis pendant une durée médiane de 24,3 mois. La population de l'étude était composée à 66,8 % d'hommes et à 33,2 % de femmes, avec une moyenne d'âge de 63,3 ans (intervalle : 18 à 94 ans), et 23,0 % des patients étaient âgés de 75 ans ou plus. Parmi la population de l'étude, 58,4 % des patients étaient blancs, 36,2 % étaient asiatiques et 4,0 % étaient noirs/afro-américains.
À l'inclusion, le DFGe moyen était de 37,3 mL/min/1,73 m²: 21,2 % des patients avaient un DFGe
≥ 45 mL/min/1,73 m², 44,3 % avaient un DFGe compris entre 30 et < 45 mL/min/1,73 m², et 34,5 % avaient un DFGe < 30 mL/min/1,73 m² ; le DFGe était < 20 mL/min/1,73 m² chez 254 patients.
L'ACR médian était de 329 mg/g : 20,1 % des patients avaient un ACR < 30 mg/g, 28,2 % avaient un ACR compris entre 30 et ≤ 300 mg/g et 51,7 % avaient un ACR > 300 mg/g ; 41,1 % des patients avaient un ACR < 200 mg/g. Les principales causes de maladie rénale chronique étaient une néphropathie diabétique/maladie rénale diabétique (31 %), une maladie glomérulaire (25 %), une maladie hypertensive/rénovasculaire (22 %) et une origine autre/inconnue (22 %).
L'empagliflozine était supérieure en termes de réduction du risque du critère d'évaluation composite principal de progression de la maladie rénale ou de décès CV, comparé au placebo (voir Tableau 14). En outre, l'empagliflozine a significativement réduit le risque d'hospitalisation toutes causes confondues (première survenue et récidive).
Tableau 14 : Effet thérapeutique pour le critère d'évaluation composite principal et les principaux critères d'évaluation secondaires inclus dans les tests de confirmation prédéfinis, et ses composantes
| Placebo | Empagliflozine 10 mg | |
| N | 3 305 | 3 304 |
| Délai de survenue de la première progression de la maladie rénale (déclin durable ≥ 40 % du DFGe depuis la randomisation, DFGe durablement < 10 mL/min/1,73 m², insuffisance rénale terminale* [IRT] ou décès rénal) ou décès CV, N (%) |
558 (16,9) | 432 (13,1) |
| Hazard ratio vs. placebo (IC à 99,83 %) | 0,72 (0,59 ; 0,89) | |
| Valeur de p pour la supériorité | < 0,0001 | |
| Déclin durable ≥ 40 % du DFGe depuis la randomisation, N (%) |
474 (14,3) | 359 (10,9) |
| Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %) | 0.70 (0,61 ; 0,81) | |
| Valeur de p | < 0,0001 | |
| IRT* ou DFGe durablement < 10 mL/min/1,73 m², N (%) |
221 (6,7) | 157 (4,8) |
| Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %) | 0,69 (0,56 ; 0,84) | |
| Valeur de p | 0,0003 | |
| Décès rénal, N (%)** | 4 (0,1) | 4 (0,1) |
| Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %) | ||
| Valeur de p | ||
| Décès CV, N (%) | 69 (2,1) | 59 (1,8) |
| Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %) | 0,84 (0,60 ; 1,19) | |
| Valeur de p | 0,3366 | |
| IRT ou décès CV, N (%)# | 217 (6,6) | 163 (4,9) |
| Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %) | 0,73 (0,59 ; 0,89) | |
| Valeur de p | 0,0023 | |
| Hospitalisation toutes causes confondues (première survenue et récidive), N d'événements |
1 895 | 1 611 |
| Hazard ratio vs. placebo (IC à 99,03 %) | 0,86 (0,75 ; 0,98) | |
| Valeur de p | 0,0025 |
CV = cardiovasculaire, DGFe = débit de filtration glomérulaire estimé, IRT = insuffisance rénale terminale
* L'insuffisance rénale terminale (IRT) se définit comme l'instauration d'une dialyse chronique ou la réalisation d'une transplantation rénale.
** Le nombre de décès rénaux était insuffisant pour pouvoir calculer un hazard ratio fiable.
# Constituait l'un des deux critères d'arrêt dans l'analyse préliminaire préprogrammée.
Figure 4 - Délai de survenue du premier événement de progression de la maladie rénale ou de
décès CV confirmé, fonction d'incidence cumulée estimée
Placebo(N=3305)
Empagliflozine10 mg(N=3 304)
Jour d'étude
Patients à risque
Placebo
Empagliflozine10 mg
Les résultats du critère d'évaluation composite principal étaient globalement cohérents dans chacun des sous-groupes préspécifiés, classés par exemple par DFGe, cause sous-jacente de la maladie rénale, statut diabétique ou traitement de fond par inhibiteur du système rénine-angiotensine. Les bénéfices du traitement étaient davantage manifestes chez les patients présentant une albuminurie élevée.
Au cours du traitement, le déclin du DFGe au fil du temps a été plus lent dans le groupe empagliflozine comparé au groupe placebo (voir Figure 5). Par rapport au placebo, l'empagliflozine a réduit le déclin annuel du DFGe de 1,37 mL/min/1,73 m²/an (IC à 95 % : 1,16 ; 1,59), d'après l'analyse prédéfinie de toutes les mesures de DFGe réalisées entre la visite du mois 2 et la visite de suivi finale. Les patients traités par empagliflozine ont initialement présenté une diminution du DFGe, avec un retour vers la valeur initiale après l'arrêt du traitement (comme cela avait été démontré dans plusieurs études sur l'empagliflozine), soutenant le fait que les variations hémodynamiques jouent un rôle dans les effets aigus de l'empagliflozine sur le DFGe.
Figure 5 - Variation du DFGe au fil du temps*
Placebo(N=3305)
Empagliflozine10 mg(N=3 304)
18mois 30mois
| Inclusion | 6 mois |
2 mois 36mois
| 12mois | 24mois |
Mois d'étude prévu
*Résultats du modèle MMRM au fil du temps pour le DFGe (CKD EPI) (mL/min/1,73 m2) – ensemble randomisé
Population pédiatrique
Diabète de type 2
L'efficacité et la sécurité cliniques de l'empagliflozine (10 mg avec possibilité d'une augmentation de la dose à 25 mg) et de la linagliptine (5 mg) une fois par jour ont été étudiées chez des enfants et adolescents âgés de 10 à 17 ans et présentant un diabète de type 2, dans le cadre d'une étude contrôlée contre placebo (DINAMO) sur 26 semaines, avec une période d'extension de sécurité de 52 semaines maximum. Les traitements de fond, en complément d'un régime alimentaire et d'une activité physique, comprenaient la metformine (51 %), l'association de metformine et d'insuline (40,1 %), l'insuline (3,2 %) ou aucun traitement (5,7 %).
La variation moyenne ajustée de l'HbA1c à la semaine 26, à savoir -0,84 % entre l'empagliflozine
(n = 52) et le placebo (n = 53), était cliniquement et statistiquement significative (IC à
95 % -1,50, -0,19 ; p = 0,0116). Par ailleurs, par rapport au placebo, le traitement par empagliflozine a entraîné une variation moyenne ajustée de la glycémie à jeun cliniquement significative
de -35,2 mg/dL (IC à 95 % -58,6, -11,7) [-1,95 mmol/L (-3,25, -0,65)].
Insuffisance cardiaque et maladie rénale chronique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Jardiance dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications d'insuffisance cardiaque et de maladie rénale chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
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