Empagliflozine 12,5 mg + metformine chlorhydrate 1000 mg comprimé
Informations générales
Substances
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
<u>Posologie</u>
<i><u>Adultes dont la fonction rénale est normale (DFGe ≥ 90 ml/min/1,73 m</u><sup>2</sup><u>)</u></i>
La dose recommandée est d'un comprimé deux fois par jour. La posologie doit être adaptée au patient en fonction de son traitement actuel, de son efficacité et de sa tolérance avec une dose quotidienne recommandée de 10 mg ou 25 mg d'empagliflozine, sans dépasser la dose quotidienne maximale recommandée de metformine.
<i><u>Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine (soit seule ou en association avec </u></i><i><u>d'autres médicaments antidiabétiques)</u></i>
Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule ou en association avec d'autres médicaments antidiabétiques, la dose initiale recommandée de Synjardy doit apporter 5 mg d'empagliflozine deux fois par jour (dose quotidienne de 10 mg) et la metformine à la posologie déjà prise par le patient. Chez les patients qui tolèrent une dose quotidienne totale de 10 mg d'empagliflozine et qui nécessitent un contrôle glycémique plus strict, la dose quotidienne totale peut être augmentée à 25 mg d'empagliflozine.
Lorsque Synjardy est associé à un sulfamide hypoglycémiant et/ou à l'insuline, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant et/ou de l'insuline peut être nécessaire pour diminuer le risque d'hypoglycémie (voir rubriques 4.5 et 4.8).
<i><u>Chez les patients traités par de l'empagliflozine et de la metformine sous forme de comprimés séparés </u></i><i><u>(substitution)</u></i>
Les patients qui prenaient des comprimés séparés d'empagliflozine (dose quotidienne totale de 10 mg ou 25 mg) et de metformine, doivent recevoir la même dose quotidienne d'empagliflozine et de metformine que celle déjà prise ou la dose thérapeutique appropriée la plus proche de metformine, en passant sous Synjardy (pour les dosages disponibles, voir rubrique 2).
<i><u>Dose oubliée</u></i>
Si le patient oublie de prendre une dose du médicament, il doit la prendre dès qu'il s'en aperçoit ; cependant, il ne doit pas prendre une dose double le même jour. Dans ce cas, le comprimé oublié ne doit pas être pris.
<i><u>Populations particulières</u></i>
<i>Insuffisants rénaux</i>
L'efficacité glycémique de l'empagliflozine dépend de la fonction rénale. En cas d'utilisation pour la réduction du risque cardiovasculaire, la dose journalière de 10 mg d'empagliflozine, en association au traitement standard, devra être utilisée chez les patients présentant un DFGe inférieur à
60 mL/min/1,73 m<sup>2 </sup>(voir Tableau 1). Sachant que l'efficacité de l'empagliflozine sur la réduction glycémique est diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, voire probablement absente en cas d'insuffisance rénale sévère, l'association à d'autres traitements anti-hyperglycémiants devrait être envisagée en cas d'optimisation du contrôle glycémique.
Les recommandations pour l'ajustement des doses en fonction du DFGe ou de la ClCr sont détaillées dans le Tableau 1.
Le DFGe doit être évalué avant toute initiation de traitement par un médicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont l'insuffisance rénale risque de progresser et chez les patients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois.
Si aucun dosage adéquat de Synjardy n'est disponible, les composants individuels doivent être utilisés à la place de l'association fixe.
Tableau 1 : Posologie chez les patients avec altération de la fonction rénale<sup>a</sup>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>DFGe </b><br/><b>[mL/min/1,73 m<sup>2</sup>] </b><br/><b>ou ClCr [ml/min]</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Metformine</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Empagliflozine</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 60</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">La dose journalière maximale est de <br/>3 000 mg<br/>Une diminution de la dose peut être <br/>envisagée selon la détérioration de la <br/>fonction rénale.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Commencer par 10 mg.<br/>Chez les patients qui tolèrent 10 mg et <br/>nécessitent un meilleur contrôle <br/>glycémique, la dose peut être augmentée <br/>à 25 mg.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">45 à < 60</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">La dose journalière maximale est de <br/>2 000 mg<br/>La dose d'initiation ne peut dépasser <br/>la moitié de la dose maximale.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Commencer par 10 mg.<sup>b</sup><br/>Continuer avec 10 mg chez les patients <br/>déjà sous empagliflozine.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 à < 45</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">La dose journalière maximale est de <br/>1 000 mg<br/>La dose d'initiation ne peut dépasser <br/>la moitié de la dose maximale.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Commencer par 10 mg.<sup>b</sup><br/>Continuer avec 10 mg chez les patients <br/>déjà sous empagliflozine.<sup>b</sup></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">La metformine est contre-indiquée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">L'empagliflozine n'est pas recommandée.</td> </tr> </table><sup>a </sup>Voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2.
<sup>b </sup>Patients présentant un diabète de type 2 et une pathologie cardiovasculaire avérée.
<i>Insuffisants hépatiques</i>
Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).
<i>Patients âgés</i>
En raison de son mécanisme d'action, une diminution de la fonction rénale entraîne une baisse d'efficacité de l'empagliflozine sur la glycémie. La metformine étant éliminée par voie rénale et les patients âgés étant plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale, Synjardy doit être administré avec prudence chez ces patients. La fonction rénale devra être surveillée pour prévenir une acidose lactique associée à la metformine, en particulier chez les patients âgés (voir rubriques 4.3 et 4.4). Chez les patients âgés de 75 ans et plus, le risque accru d'hypovolémie doit être pris en compte (voir les rubriques 4.4 et 4.8).
<i>Population pédiatrique</i>
La sécurité et l'efficacité de Synjardy chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<u>Mode d'administration </u>
Synjardy doit être administré deux fois par jour au moment des repas pour diminuer les effets indésirables gastro-intestinaux associés à la metformine. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau. Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire avec une répartition adéquate de l'apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surpoids doivent poursuivre leur régime hypocalorique.
Source : EMA
Contre-indications
Acidose lactique
Acidose métabolique
Alcoolisme chronique
Allaitement
Altération de la fonction rénale
Choc
Diabète acidocétosique
Déshydratation
Infarctus du myocarde récent
Infection
Insuffisance cardiaque aigüe
en raison de la metformineInsuffisance cardiaque décompensée
Insuffisance hépatique
Insuffisance respiratoire
Insuffisance rénale
Intoxication alcoolique
Pré-coma diabétique
Source : ANSM
Interactions
metformine <> produits de contraste iodésContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Acidose lactique liée aux concentrations élevées de metformine en rapport avec l'insuffisance rénale fonctionnelle induite par l'examen radiologique.
Conduite à tenir
Le traitement par la metformine doit être suspendu au moment de l'examen radiologique pour n'être repris que 2 jours après.
metformine <> alcool (boisson ou excipient)Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré d'acidose lactique lors d'intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas de jeûne ou dénutrition, ou bien d'insuffisance hépatocellulaire.
Conduite à tenir
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
metformine <> diurétiques de l'ansePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Acidose lactique due à la metformine, déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle, liée aux diurétiques de l'anse.
Conduite à tenir
Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l (135 µmol/l) chez l'homme, et 12 mg/l (110 µmol/l) chez la femme.
metformine <> dolutégravirPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation moyenne de moins de deux fois des concentrations plasmatiques de metformine.
Conduite à tenir
Chez le patient avec une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 et 59 ml/min), surveillance clinique et biologique, et adaptation éventuelle de la posologie de metformine.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
metformine <> rifampicineA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations de metformine par la rifampicine.
Conduite à tenir
-
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation de ce médicament ou de l'empagliflozine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal montrent que l'empagliflozine traverse le placenta dans une très faible proportion au cours de la phase tardive de la gestation, mais n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects sur le développement précoce de l'embryon. Cependant, les études chez l'animal ont montré des effets indésirables sur le développement postnatal. Des données limitées suggèrent que l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n'est pas associée à un risque augmenté de malformations congénitales. Les études effectuées chez l'animal avec une association d'empagliflozine et de metformine ou avec la metformine seule ont montré un effet toxique sur les fonctions de reproduction, uniquement à des doses plus élevées de metformine (voir rubrique 5.3).
Si une patiente envisage une grossesse ou est enceinte, il est recommandé de ne pas traiter le diabète par ce médicament, mais d'utiliser l'insuline pour maintenir la glycémie aussi proche que possible de la normale, afin de réduire le risque de malformations fœtales associées à une glycémie anormale.
Allaitement
La metformine est excrétée dans le lait maternel humain. Aucun effet n'a été mis en évidence chez les nouveau-nés/nourrissons allaités par une femme traitée. Il n'y a pas de donnée disponible sur l'excrétion de l'empagliflozine dans le lait maternel humain. Les données disponibles chez l'animal ont montré une excrétion de l'empagliflozine et de metformine dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu.
Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Aucune étude n'a été menée sur les effets de ce médicament ou de l'empagliflozine seule sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal avec l'empagliflozine et la metformine n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation de ce médicament ou de l'empagliflozine chez la femme enceinte. Les études chez l'animal montrent que l'empagliflozine traverse le placenta dans une très faible proportion au cours de la phase tardive de la gestation, mais n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects sur le développement précoce de l'embryon. Cependant, les études chez l'animal ont montré des effets indésirables sur le développement postnatal. Des données limitées suggèrent que l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n'est pas associée à un risque augmenté de malformations congénitales. Les études effectuées chez l'animal avec une association d'empagliflozine et de metformine ou avec la metformine seule ont montré un effet toxique sur les fonctions de reproduction, uniquement à des doses plus élevées de metformine (voir rubrique 5.3).
Si une patiente envisage une grossesse ou est enceinte, il est recommandé de ne pas traiter le diabète par ce médicament, mais d'utiliser l'insuline pour maintenir la glycémie aussi proche que possible de la normale, afin de réduire le risque de malformations fœtales associées à une glycémie anormale.
Allaitement
La metformine est excrétée dans le lait maternel humain. Aucun effet n'a été mis en évidence chez les nouveau-nés/nourrissons allaités par une femme traitée. Il n'y a pas de donnée disponible sur l'excrétion de l'empagliflozine dans le lait maternel humain. Les données disponibles chez l'animal ont montré une excrétion de l'empagliflozine et de metformine dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu.
Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Aucune étude n'a été menée sur les effets de ce médicament ou de l'empagliflozine seule sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal avec l'empagliflozine et la metformine n'ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le traitement du diabète, associations d'antidiabétiques oraux, Code ATC : A10BD20
Mécanisme d'action
Synjardy associe deux médicaments hypoglycémiants ayant des mécanismes d'action complémentairespermettant d'améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 : l'empagliflozine, un inhibiteur du co-transporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2), et le chlorhydrate de metformine, un biguanide.
Empagliflozine
L'empagliflozine est un inhibiteur compétitif sélectif, réversible et très puissant (CI50 de 1,3 nmol) du SGLT2. L'empagliflozine n'inhibe pas les autres transporteurs du glucose, importants pour le transport du glucose dans les tissus périphériques, et elle est 5000 fois plus sélective pour SGLT2 que pour SGLT1, le principal transporteur responsable de l'absorption intestinale du glucose. SGLT2 est fortement exprimé dans les reins, alors que son expression dans les autres tissus est inexistante ou très faible. En tant que transporteur prédominant, il est responsable de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation générale. Chez les patients avec un diabète de type 2 ou une hyperglycémie, une plus grande quantité de glucose est filtrée et réabsorbée.
L'empagliflozine améliore le contrôle glycémique chez les patients avec un diabète de type 2 en réduisant la réabsorption rénale du glucose. La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme glycosurique est dépendante de la glycémie et du débit de filtration glomérulaire (DFG). L'inhibition du SGLT2 chez les patients avec un diabète de type 2 et une hyperglycémie conduit à l'élimination du glucose excédentaire dans les urines. De plus, l'instauration du traitement par empagliflozine augmente l'excrétion de sodium, entraînant une diurèse osmotique et une réduction du volume intravasculaire.
Chez les patients avec un diabète de type 2, l'élimination urinaire du glucose a augmenté immédiatement après la première dose d'empagliflozine et a été maintenue au cours des 24 heures séparant deux prises du médicament. L'augmentation de la glycosurie, d'environ 78 g/jour en moyenne sous empagliflozine 25 mg, a été maintenue à la fin du traitement de 4 semaines. L'augmentation de la glycosurie a entraîné une réduction immédiate de la glycémie chez les patients avec un diabète de type 2.
L'empagliflozine améliore la glycémie à jeun et post-prandiale. Le mécanisme d'action de l'empagliflozine est indépendant de la fonction des cellules bêta des îlots pancréatiques et des voies
d'action de l'insuline, ce qui contribue au faible risque d'hypoglycémie. Une amélioration des marqueurs de substitution de la fonction des cellules bêta, notamment l'indice HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), a été observée. De plus, la glycosurie induit une perte de calories, associée à une perte de tissu graisseux et à une réduction du poids corporel. La glycosurie observée avec l'empagliflozine est accompagnée d'une diurèse légère qui peut contribuer à une réduction modérée et durable de la pression artérielle. La glycosurie, la natriurèse et la diurèse osmotique observées avec l'empagliflozine peuvent contribuer à l'amélioration des résultats cardiovasculaires.
Metformine
La metformine est un biguanide qui a des effets hypoglycémiants en faisant baisser à la fois la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et donc ne provoque pas d'hypoglycémie.
La metformine peut agir par 3 mécanismes :
en réduisant la synthèse hépatique de glucose par inhibition de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse,
dans les muscles, en augmentant la sensibilité à l'insuline, ce qui améliore la captation et l'utilisation périphérique du glucose,
en retardant l'absorption intestinale du glucose.
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène synthase. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT) connus à ce jour.
Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets bénéfiques sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré aux doses thérapeutiques dans des études cliniques contrôlées à moyen ou long terme : la metformine réduit les taux de cholestérol total, de LDL cholestérol et de triglycérides.
Efficacité et sécurité cliniques
L'amélioration du contrôle glycémique et la réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire font intégralement parties du traitement du diabète de type 2.
L'efficacité sur la glycémie et les résultats cardiovasculaires ont été évalués sur un total de 10 366 patients présentant un diabète de type 2 qui ont été traités dans 9 études cliniques en double insu, d'une durée minimum de 24 semaines, contrôlées contre placebo ou contre comparateurs actifs ; 2 950 de ces patients ont reçu de l'empagliflozine 10 mg et 3 701 ont reçu de l'empagliflozine 25 mg en plus d'un traitement par la metformine. Parmi eux, 266 ou 264 de ces patients ont été traités avec, respectivement, de l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg en complément de la metformine plus insuline.
Le traitement par empagliflozine en association avec la metformine avec ou sans autres médicaments antidiabétiques (pioglitazone, sulfamide hypoglycémiant, inhibiteur de la DPP-4 ou insuline) a entraîné des améliorations cliniquement significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun (FPG), du poids corporel et de la pression artérielle systolique et diastolique. L'administration d'empagliflozine 25 mg a permis qu'une proportion plus importante de patients atteigne la valeur cible d'HbA1c de moins de 7 %, et que moins de patients aient besoin de traitement de secours (glycémique), comparé à l'empagliflozine 10 mg et au placebo. Chez les patients âgés de 75 ans et plus, des réductions numériquement plus faibles de l'HbA1c ont été observées lors du traitement par empagliflozine. Une valeur initiale d'HbA1c plus élevée était associée à une réduction plus importante de l'HbA1c. De plus, l'association de l'empagliflozine au traitement de référence a réduit la mortalité cardiovasculaire chez les patients ayant un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire avérée.
Empagliflozine en association à la metformine, un sulfamide hypoglycémiant et la pioglitazone
L'empagliflozine en association avec la metformine, la metformine et un sulfamide hypoglycémiant ou
la pioglitazone et la metformine a permis des réductions statistiquement significatives (p < 0,0001) de l'HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo (Tableau 3). De plus, elle a entrainé une réduction cliniquement significative de la glycémie à jeun et de la pression artérielle systolique et diastolique par rapport au placebo.
Dans l'étude d'extension de ces études, menée en double insu et contrôlée versus placebo, des réductions de l'HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle ont été maintenues jusqu'à la semaine 76.
Tableau 3 : Résultats d'efficacité des études de 24 semaines contrôlées versus placebo
a Full Analysis Set (FAS) en utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le recours à un traitement de secours (glycémique)
bAnalyse de sous-groupes de patients sous traitement supplémentaire avec metformine (FAS, LOCF)1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
2 Non évalué en termes de signification statistique dans le cadre d'une procédure d'analyse séquentielle de confirmation
3 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antihypertenseur
* Valeur p < 0,0001
** Valeur p < 0,01
Empagliflozine en association avec la metformine chez des patients naïfs du traitement
Une étude d'une durée de 24 semaines à plan factoriel a été menée pour évaluer l'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine chez des patients naïfs du traitement. Le traitement avec l'empagliflozine associée à la metformine (respectivement, 5 mg et 500 mg, 5 mg et 1000 mg, 12,5 mg et 500 mg, 12,5 mg et 1000 mg, administrés deux fois par jour) a entraîné des améliorations statistiquement
significatives de l'HbA1c (Tableau 4) et des réductions plus importantes de la glycémie à jeun (comparativement à ces médicaments pris individuellement) et du poids corporel (comparativement à la metformine).
Tableau 4 : Résultats de l'efficacité à 24 semaines comparant l'empagliflozine en association avec la metformine aux médicaments pris individuellementa
Met = metformine ; empa = empagliflozine
1 Moyenne ajustée pour la valeur initiale
a Les analyses ont été réalisées sur l'ensemble de la population d'analyse (FAS pour Full Analysis Set) en utilisant une approche de cas observés
b Administrée en deux doses quotidiennes égales, lorsqu'administré avec la metformine
c Administrée en deux doses quotidiennes égales
*p ≤ 0,0062 pour l'HbA1c
Empagliflozine chez les patients insuffisamment contrôlés avec la metformine et la linagliptine
Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine et la linagliptine 5 mg, un traitement avec l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg a entraîné des réductions statistiquement significatives (p < 0,0001) de l'HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo (Tableau 5). De plus, ce traitement a réduit de façon cliniquement significative la glycémie à jeun, la pression artérielle systolique et diastolique par rapport au placebo.
Tableau 5 : Résultats d'efficacité d'une étude sur 24 semaines contrôlée contre placebo chez des patients insuffisamment contrôlés par la metformine et la linagliptine 5 mg
1 Moyenne ajustée pour la valeur initiale
2 Non évalué pour la signification statistique ; ne fait pas partie de la procédure de test séquentiel pour les critères d'évaluation secondaires
3 Le modèle MMRM sur FAS (OC) incluait la valeur initiale de l'HbA1c, la valeur initiale du DFG estimé (MDRD), la région géographique, la visite, le traitement, et le traitement par interaction avec les visites. La valeur initiale a été incluse pour ce qui concernait le poids
4 Le modèle MMRM incluait la PAS initiale et l'HbA1c initiale comme covariables linéaires, ainsi que la valeur initiale du DFG estimé, la région géographique, le traitement, la visite et la visite par interaction thérapeutique comme effets fixes
5 Les patients randomisés dans le groupe placebo recevaient le placebo plus la linagliptine 5 mg et de la metformine en traitement de fond
6 Les patients randomisés dans le groupe empagliflozine 10 mg ou 25 mg recevaient de l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg, plus de la linagliptine 5 mg et de la metformine en traitement de fond
* p < 0,0001
Dans un sous-groupe prédéfini de patients ayant une HbA1c initiale supérieure ou égale à 8,5 %, la réduction de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale a été -1,3 % avec l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg à 24 semaines (p < 0,0001) comparativement au placebo.
Empagliflozine en association à la metformine par rapport au glimépiride, données à 24 mois
Dans une étude comparant l'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine 25 mg par rapport au glimépiride (jusqu'à 4 mg par jour) chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous metformine seule, le traitement quotidien par empagliflozine a entrainé une réduction supérieure
de l'HbA1c (Tableau 6), et une réduction cliniquement significative de la glycémie à jeun, comparativement au glimépiride. L'administration quotidienne d'empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative du poids corporel et de la pression artérielle systolique et diastolique ; et une proportion de patients ayant présenté des événements hypoglycémiques statistiquement et significativement inférieure par rapport au glimépiride (2,5 % pour l'empagliflozine, 24,2 % pour le glimépiride, p < 0,0001).
Tableau 6 : Résultats d'efficacité à 104 semaines dans une étude contrôlée versus comparateur actif, comparant l'empagliflozine au glimépiride, en association à la metforminea
a Full Analysis Set (FAS) en utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le recours à un traitement de secours (glycémique)
b Jusqu'à 4 mg de glimépiride
1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
2 Non évalué en termes de signification statistique dans le cadre d'une procédure d'analyse séquentielle de confirmation
3 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antihypertenseur
* Valeur p < 0,0001 pour la non infériorité, et valeur p = 0,0153 pour la supériorité
** Valeur p < 0,0001
Association à l'insuline
Empagliflozine en association à l'insuline administrée plusieurs fois par jour
L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine en association avec l'insuline administrée plusieurs fois par jour avec un traitement concomitant par metformine ont été évaluées au cours d'une étude en double insu contrôlée versus placebo d'une durée de 52 semaines. Pendant les 18 premières semaines et les 12 dernières semaines, la dose d'insuline a été maintenue constante, mais elle a été ajustée entre les semaines 19 et 40 pour obtenir des glycémies pré-prandiales < 100 mg/dl [5,5 mmol/l], et des glycémies post-prandiales < 140 mg/dl [7,8 mmol/l].
A la semaine 18, l'empagliflozine a entrainé une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c par rapport au placebo (Tableau 7).
A la semaine 52, le traitement par empagliflozine a entraîné une réduction statistiquement significative de l'HbA1c et une épargne insulinique par rapport au placebo, ainsi qu'une réduction du poids corporel.
Tableau 7: Résultats d'efficacité de l'empagliflozine en association à l'insuline administrée plusieurs fois par jour, avec un traitement concomitant par metformine, à 18 et 52 semaines dans une étude contrôlée versus placebo
a Analyse de sous-groupes de patients sous traitement supplémentaire par metformine (FAS, LOCF)b Analyse de sous-groupes de patients sous traitement supplémentaire par metformine (« completer per protocole » [PP], LOCF)
1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
2 non évalué en termes de signification statistique dans le cadre d'une procédure d'analyse séquentielle de confirmation
3 Semaine 19-40 : adaptation posologique de la dose d'insuline pour atteindre l'objectif de traitement, à savoir des glycémies cibles pré-définies (pré-prandiale < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), post-prandiale < 140 mg/dl (7,8 mmol/l))
** Valeur p ≤ 0,0005
** Valeur p < 0,005
Empagliflozine en association à l'insuline basale
L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine en association à l'insuline basale avec co-administration de metformine ont été évaluées au cours d'une étude en double insu, contrôlée versus placebo, d'une durée de 78 semaines. Pendant les 18 premières semaines, la dose d'insuline a été maintenue constante, mais elle a été ajustée pendant les 60 semaines suivantes pour obtenir une glycémie à jeun < 110 mg/dl.
A la semaine 18, l'empagliflozine a entrainé une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c. Une plus grande proportion de patients traités par empagliflozine et ayant une HbA1c initiale ≥ 7,0 % ont pu atteindre une valeur cible d'HbA1c < 7 % par rapport au placebo (Tableau 8).
A la semaine 78, la diminution de l'HbA1c et l'effet d'épargne insulinique de l'empagliflozine étaient maintenus. De plus, l'empagliflozine a entrainé une réduction de la glycémie à jeun, du poids corporel et de la pression artérielle.
Tableau 8 : Résultats d'efficacité de l'empagliflozine en association avec l'insuline basale et la metforminea, à 18 et 78 semaines dans une étude contrôlée versus placebo
a Analyse de sous-groupes d'ensemble d'analyse intégral (FAS) chez des patients sous traitement supplémentaire par metformine - Les « completer per protocol » utilisant la dernière observation rapportée (LOCF) avant le recours à un traitement de secours glycémique
1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
* Valeur p < 0,0001
** Valeur p ≤ 0,025
Empagliflozine et linagliptine en association avec la metformine
Lors d'une étude en double insu menée chez des patients dont la glycémie était insuffisamment contrôlée, un traitement de 24 semaines avec les deux doses d'empagliflozine plus linagliptine associé à un traitement par metformine a permis des réductions statistiquement significatives (p < 0,0001) de l'HbA1c (modification de -1,08 % par rapport à la valeur initiale pour l'empagliflozine 10 mg plus linagliptine 5 mg, -1,19 % pour l'empagliflozine 25 mg plus linagliptine 5 mg et -0,70 % pour la linagliptine 5 mg). Par rapport à la linagliptine 5 mg seule, les deux doses d'empagliflozine plus linagliptine 5 mg ont permis des réductions statistiquement significatives de la glycémie à jeun et de la pression artérielle. Les deux doses ont permis des réductions statistiquement significatives similaires
du poids corporel, exprimées en kg et en pourcentage. Par rapport à la linagliptine 5 mg seule, une plus grande proportion de patients ayant une HbA1c initiale ≥ 7,0 % qui ont été traités par empagliflozine plus linagliptine ont pu atteindre une valeur cible d'HbA1c < 7 %. Les réductions cliniquement significatives d'HbA1c ont été maintenues pendant 52 semaines.
Empagliflozine administrée deux fois par jour versus une fois par jour en association avec la metformine
L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine administrée deux fois par jour contre une fois par jour (doses quotidienne de 10 mg et 25 mg) en association avec la metformine chez des patients dont la glycémie est suffisamment contrôlée par la metformine en monothérapie a été évaluée dans une étude de 16 semaines en double insu contrôlée versus placebo. Tous les traitements par empagliflozine ont entraîné des réductions significatives d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (moyenne de 7,8 %) au bout de 16 semaines de traitement par rapport au placebo. Les traitements par empagliflozine administrée deux fois par jour en association avec la metformine ont entraîné des réductions comparables d'HbA1c versus un traitement comprenant une prise par jour. La différence entre les traitements en termes de réduction d'HbA1c par rapport à la valeur initiale à la semaine 16 a été de -0,02 % (IC à 95 % -0,16 ; 0,13) pour l'empagliflozine 5 mg deux fois par jour versus 10 mg une fois par jour, et de -0,11 % (IC à 95 % -0,26 ; 0,03) pour l'empagliflozine 12,5 mg deux fois par jour versus 25 mg une fois par jour.
Résultats cardiovasculaires
L'étude en double insu, contrôlée contre placebo, EMPA-REG OUTCOME a comparé des doses combinées d'empagliflozine 10 mg et 25 mg au placebo administrés en association au traitement de référence chez des patients présentant un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire avérée. Un total de 7 020 patients ont été traités (empagliflozine 10 mg : 2 345, empagliflozine 25 mg : 2 342,placebo : 2 333) ; ces patients ont été suivis pendant une durée médiane de 3,1 ans. Leur âge moyen était de 63 ans, la valeur moyenne de l'HbA1c était 8,1 % ; 71,5 % des patients étaient des hommes. À l'inclusion, 74 % des patients étaient traités avec de la metformine, 48 % recevaient de l'insuline et 43 % un sulfamide hypoglycémiant. Le DFGe était compris entre 60 et 90 ml/min/1,73 m2 chez environ la moitié des patients (52,2 %), entre 45 et 60 ml/min/1,73 m2 chez 17,8 % des patients et entre 30 et 45 ml/min/1,73 m2 chez 7,7 % des patients.
À la 12esemaine on a observé une amélioration moyenne ajustée de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale de 0,11 % (0,02) dans le groupe placebo, et respectivement de 0,65 % (0,02) et 0,71 % (0,02) dans les groupes empagliflozine 10 mg et 25 mg. Après les 12 premières semaines, le contrôle glycémique a été optimisé indépendamment du traitement expérimental. Par conséquent l'effet était atténué à la 94e semaine avec une amélioration moyenne ajustée de l'HbA1c de 0,08 % (0,02) dans le groupe placebo, de 0,50 % (0,02) et 0,55 % (0,02) dans les groupes empagliflozine 10 mg et 25 mg.
L'empagliflozine était supérieure au placebo en ce qui concerne la prévention du critère d'évaluation composite principal associant les décès de cause cardiovasculaire, les infarctus du myocarde non fatals ou les accidents vasculaires cérébraux non fatals. L'effet thérapeutique a été entraîné par une baisse significative des décès de cause cardiovasculaire sans modification significative des infarctus et accidents vasculaires cérébraux non fatals. La réduction des décès cardiovasculaires a été comparable pour l'empagliflozine 10 mg et 25 mg (Figure 1) et confirmée par une amélioration globale de la survie (Tableau 9). L'effet de l'empagliflozine sur le critère d'évaluation composite principal associant les décès de cause cardiovasculaire, les infarctus du myocarde non fatals ou les accidents vasculaires cérébraux non fatals était largement indépendant du contrôle glycémique et de la fonction rénale (DFGe), et généralement homogène dans les différentes catégories de DFGe jusqu'à un DFGe de 30 mL/min/1,73 m2 dans l'étude EMPA-REG OUTCOME.
L'efficacité sur la prévention de la mortalité cardiovasculaire n'a pas été établie de manière définitive chez les patients qui prennent de l'empagliflozine en association à des inhibiteurs de la DPP-4 ou chez les patients noirs en raison de la représentation limitée de ces groupes dans l'étude EMPA-REG
OUTCOME.
Tableau 9 : Effet du traitement sur le critère d'évaluation composite principal, ses composants et la mortalitéa
CV : cardiovasculaire ; IM : infarctus du myocarde
a Ensemble traité, c'est-à-dire les patients ayant reçu au moins une dose de médicament à l'étude.b Regroupement des doses d'empagliflozine 10 mg et 25 mg.
* Depuis que les données ont été incluses dans une analyse intermédiaire, un intervalle de confiancebilatéral à 95,02 % est appliqué qui correspond à une valeur de p inférieure à 0,0498 pour la significativité.
Figure 1 - Délai de survenue des décès cardiovasculaires dans l'étude EMPA-REG OUTCOME
Insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation
Dans l'étude EMPA-REG OUTCOME, l'empagliflozine a réduit le risque d'insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation par rapport au placebo (empagliflozine 2,7 % ; placebo 4,1 % ; HR 0,65, IC à 95 % 0,50, 0,85).
Néphropathie
Dans l'étude EMPA-REG OUTCOME, en ce qui concerne le délai de survenue du premier événement de type néphropathie, le HR était de 0,61 (IC à 95 % 0,53, 0,70) pour l'empagliflozine (12,7 %) par rapport au placebo (18,8 %).
En outre, l'empagliflozine a été associée à une survenue plus importante (HR 1,82, IC à 95 % 1,40, 2,37) de normo- ou micro-albuminurie durable (49,7 %) chez les patients qui présentaient au départ une macro-albuminurie par rapport au placebo (28,8 %).
Glycémie post-prandiale à 2 heures
Le traitement par empagliflozine en association avec la metformine ou la metformine plus un sulfamide hypoglycémiant a entraîné une amélioration cliniquement significative de la glycémie post-prandiale à 2 heures (repas-test) à 24 semaines (en association avec la metformine : placebo : +5,9 mg/dl, empagliflozine 10 mg : -46,0 mg/dl, empagliflozine 25 mg : -44,6 mg/dl ; en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant : placebo : -2,3 mg/dl, empagliflozine 10 mg : -35,7 mg/dl, empagliflozine 25 mg : -36,6 mg/dl).
Patients avec une valeur initiale d'HbA1c ≥ 9 %
Dans une analyse prédéfinie de sujets avec une HbA1c initiale ≥ 9,0 %, le traitement par empagliflozine 10 mg ou 25 mg en association avec la metformine a permis des réductions statistiquement significatives de l'HbA1c à la semaine 24 (modification moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de -1,49 % pour l'empagliflozine 25 mg, -1,40 % pour l'empagliflozine 10 mg et -0,44 % pour le placebo).
Poids corporel
Dans une analyse poolée prédéfinie de 4 études contrôlées contre placebo, le traitement par empagliflozine (68 % des patients étaient sous traitement préalable par metformine) a entraîné une réduction du poids corporel par rapport au placebo à la semaine 24 (-2,04 kg pour l'empagliflozine 10 mg, -2,26 kg pour l'empagliflozine 25 mg et -0,24 kg pour le placebo) qui était maintenue jusqu'à la semaine 52 (-1,96 kg pour l'empagliflozine 10 mg, -2,25 kg pour l'empagliflozine 25 mg et -0,16 kg pour le placebo).
Pression artérielle
L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine ont été évaluées au cours d'une étude en double insu, contrôlée versus placebo d'une durée de 12 semaines chez des patients avec un diabète de type 2 et une hypertension artérielle, traités par divers médicaments antidiabétiques et jusqu'à 2 médicaments antihypertenseurs. Le traitement par empagliflozine une fois par jour a entrainé une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c et de la pression artérielle systolique et diastolique moyenne sur 24 heures, déterminée par un suivi ambulatoire de la pression artérielle (Tableau 10). Le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction de la PAS et de la PAD en position assise.
Tableau 10 : Résultats d'efficacité de l'empagliflozine à 12 semaines dans une étude contrôlée versus placebo chez des patients avec un diabète de type 2 et une pression artérielle non contrôléea
a Full analysis set (FAS)
1 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours (antidiabétique)
2 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale d'HbA1c, la valeur initiale du DFGe, la zone géographique et le nombre de médicaments antihypertenseurs
3 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours (antidiabétique) ou changement du traitement de secours antihypertenseur
4 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de la PAS, la valeur initiale d'HbA1c, la valeur initiale du DFGe, la zone géographique et le nombre de médicaments antihypertenseurs
5 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de la PAD, la valeur initiale d'HbA1c, la valeur initiale du DFGe, la zone géographique et le nombre de médicaments antihypertenseurs
* Valeur p < 0,0001
** Valeur p < 0,001
Dans une analyse poolée pré-définie de 4 études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine (68 % des patients étaient sous traitement préalable par metformine) a entrainé une réduction de la pression artérielle systolique (empagliflozine 10 mg : -3,9 mmHg ; empagliflozine 25 mg : -4,3 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) et une réduction de la pression artérielle diastolique (empagliflozine 10 mg : -1,8 mmHg ; empagliflozine 25 mg : -2,0 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) à la semaine 24, qui étaient maintenues jusqu'à la semaine 52.
Metformine
L'étude prospective randomisée (UKPDS) a démontré le bénéfice à long terme d'un contrôle glycémique intensif chez les patients diabétiques de type 2. L'analyse des résultats chez les patients en surpoids traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré :
une réduction significative du risque absolu de toute complication liée au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements pour 1 000 patient-années) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements pour 1 000 patient-années), p = 0,0023, et par rapport aux groupes combinés traités par sulfamides hypoglycémiants ou insuline en monothérapie (40,1 événements pour 1 000 patient-années), p = 0,0034,
une réduction significative du risque absolu de toute mortalité liée au diabète : metformine : 7,5 événements pour 1 000 patient-années, régime alimentaire seul : 12,7 événements pour 1 000 patient-années, p = 0,017,
une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine :
13,5 événements pour 1 000 patient-années par rapport au régime alimentaire seul : 20,6 événements pour 1 000 patient-années (p = 0,011) et par rapport aux groupes combinés traités par sulfamides hypoglycémiants ou insuline en monothérapie 18,9 événements pour 1 000 patient-années (p = 0,021),
une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine
11 événements pour 1 000 patient-années, régime alimentaire seul 18 événements pour 1 000 patient-années, (p = 0,01).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Synjardy dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le diabète de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Synjardy associe deux médicaments hypoglycémiants ayant des mécanismes d'action complémentairespermettant d'améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 : l'empagliflozine, un inhibiteur du co-transporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2), et le chlorhydrate de metformine, un biguanide.
Empagliflozine
L'empagliflozine est un inhibiteur compétitif sélectif, réversible et très puissant (CI50 de 1,3 nmol) du SGLT2. L'empagliflozine n'inhibe pas les autres transporteurs du glucose, importants pour le transport du glucose dans les tissus périphériques, et elle est 5000 fois plus sélective pour SGLT2 que pour SGLT1, le principal transporteur responsable de l'absorption intestinale du glucose. SGLT2 est fortement exprimé dans les reins, alors que son expression dans les autres tissus est inexistante ou très faible. En tant que transporteur prédominant, il est responsable de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation générale. Chez les patients avec un diabète de type 2 ou une hyperglycémie, une plus grande quantité de glucose est filtrée et réabsorbée.
L'empagliflozine améliore le contrôle glycémique chez les patients avec un diabète de type 2 en réduisant la réabsorption rénale du glucose. La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme glycosurique est dépendante de la glycémie et du débit de filtration glomérulaire (DFG). L'inhibition du SGLT2 chez les patients avec un diabète de type 2 et une hyperglycémie conduit à l'élimination du glucose excédentaire dans les urines. De plus, l'instauration du traitement par empagliflozine augmente l'excrétion de sodium, entraînant une diurèse osmotique et une réduction du volume intravasculaire.
Chez les patients avec un diabète de type 2, l'élimination urinaire du glucose a augmenté immédiatement après la première dose d'empagliflozine et a été maintenue au cours des 24 heures séparant deux prises du médicament. L'augmentation de la glycosurie, d'environ 78 g/jour en moyenne sous empagliflozine 25 mg, a été maintenue à la fin du traitement de 4 semaines. L'augmentation de la glycosurie a entraîné une réduction immédiate de la glycémie chez les patients avec un diabète de type 2.
L'empagliflozine améliore la glycémie à jeun et post-prandiale. Le mécanisme d'action de l'empagliflozine est indépendant de la fonction des cellules bêta des îlots pancréatiques et des voies
d'action de l'insuline, ce qui contribue au faible risque d'hypoglycémie. Une amélioration des marqueurs de substitution de la fonction des cellules bêta, notamment l'indice HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), a été observée. De plus, la glycosurie induit une perte de calories, associée à une perte de tissu graisseux et à une réduction du poids corporel. La glycosurie observée avec l'empagliflozine est accompagnée d'une diurèse légère qui peut contribuer à une réduction modérée et durable de la pression artérielle. La glycosurie, la natriurèse et la diurèse osmotique observées avec l'empagliflozine peuvent contribuer à l'amélioration des résultats cardiovasculaires.
Metformine
La metformine est un biguanide qui a des effets hypoglycémiants en faisant baisser à la fois la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et donc ne provoque pas d'hypoglycémie.
La metformine peut agir par 3 mécanismes :
en réduisant la synthèse hépatique de glucose par inhibition de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse,
dans les muscles, en augmentant la sensibilité à l'insuline, ce qui améliore la captation et l'utilisation périphérique du glucose,
en retardant l'absorption intestinale du glucose.
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène synthase. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT) connus à ce jour.
Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets bénéfiques sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré aux doses thérapeutiques dans des études cliniques contrôlées à moyen ou long terme : la metformine réduit les taux de cholestérol total, de LDL cholestérol et de triglycérides.
Efficacité et sécurité cliniques
L'amélioration du contrôle glycémique et la réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire font intégralement parties du traitement du diabète de type 2.
L'efficacité sur la glycémie et les résultats cardiovasculaires ont été évalués sur un total de 10 366 patients présentant un diabète de type 2 qui ont été traités dans 9 études cliniques en double insu, d'une durée minimum de 24 semaines, contrôlées contre placebo ou contre comparateurs actifs ; 2 950 de ces patients ont reçu de l'empagliflozine 10 mg et 3 701 ont reçu de l'empagliflozine 25 mg en plus d'un traitement par la metformine. Parmi eux, 266 ou 264 de ces patients ont été traités avec, respectivement, de l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg en complément de la metformine plus insuline.
Le traitement par empagliflozine en association avec la metformine avec ou sans autres médicaments antidiabétiques (pioglitazone, sulfamide hypoglycémiant, inhibiteur de la DPP-4 ou insuline) a entraîné des améliorations cliniquement significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun (FPG), du poids corporel et de la pression artérielle systolique et diastolique. L'administration d'empagliflozine 25 mg a permis qu'une proportion plus importante de patients atteigne la valeur cible d'HbA1c de moins de 7 %, et que moins de patients aient besoin de traitement de secours (glycémique), comparé à l'empagliflozine 10 mg et au placebo. Chez les patients âgés de 75 ans et plus, des réductions numériquement plus faibles de l'HbA1c ont été observées lors du traitement par empagliflozine. Une valeur initiale d'HbA1c plus élevée était associée à une réduction plus importante de l'HbA1c. De plus, l'association de l'empagliflozine au traitement de référence a réduit la mortalité cardiovasculaire chez les patients ayant un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire avérée.
Empagliflozine en association à la metformine, un sulfamide hypoglycémiant et la pioglitazone
L'empagliflozine en association avec la metformine, la metformine et un sulfamide hypoglycémiant ou
la pioglitazone et la metformine a permis des réductions statistiquement significatives (p < 0,0001) de l'HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo (Tableau 3). De plus, elle a entrainé une réduction cliniquement significative de la glycémie à jeun et de la pression artérielle systolique et diastolique par rapport au placebo.
Dans l'étude d'extension de ces études, menée en double insu et contrôlée versus placebo, des réductions de l'HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle ont été maintenues jusqu'à la semaine 76.
Tableau 3 : Résultats d'efficacité des études de 24 semaines contrôlées versus placebo
| En association à la metforminea | |||
| Placebo | Empagliflozine | ||
| 10 mg | 25 mg | ||
| N | 207 | 217 | 213 |
| HbA1c (%) | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 7,90 | 7,94 | 7,86 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
-0,13 | -0,70 | -0,77 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 97,5 %) |
-0,57* (-0,72 ; -0,42) | -0,64* (-0,79 ; -0,48) | |
| N | 184 | 199 | 191 |
| Patients (%) atteignant une valeur d'HbA1c < 7 %, avec une valeur initiale d'HbA1c ≥ 7 %2 |
12,5 | 37,7 | 38,7 |
| N | 207 | 217 | 213 |
| Poids corporel (kg) | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 79,73 | 81,59 | 82,21 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
-0,45 | -2,08 | -2,46 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 97,5 %) |
-1,63* (-2,17 ; -1,08) | -2,01* (-2,56 ; -1,46) | |
| N | 207 | 217 | 213 |
| PAS (mmHg)2 | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 128,6 | 129,6 | 130,0 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
-0,4 | -4,5 | -5,2 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 95 %) |
-4,1* (-6,2 ; -2,1) | -4,8* (-6,9 ; -2,7) | |
| En association à la metformine et un sulfamide hypoglycémianta | |||
| Placebo | Empagliflozine | ||
| 10 mg | 25 mg | ||
| N | 225 | 225 | 216 |
| HbA1c (%) | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 8,15 | 8,07 | 8,10 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
-0,17 | -0,82 | -0,77 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 97,5 %) |
-0,64* (-0,79 ; -0,49) | -0,59* (-0,74 ; -0,44) | |
| N | 216 | 209 | 202 |
| Patients (%) atteignant une valeur d'HbA1c < 7 %, avec une valeur initiale d'HbA1c ≥ 7 %2 |
9,3 | 26,3 | 32,2 |
| N | 225 | 225 | 216 |
| Poids corporel (kg) | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 76,23 | 77,08 | 77,50 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
-0,39 | -2,16 | -2,39 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 97,5 %) |
-1,76* (-2,25 ; -1,28) | -1,99* (-2,48 ; -1,50) | |
| N | 225 | 225 | 216 |
| PAS (mmHg)2 | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 128,8 | 128,7 | 129,3 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
-1,4 | -4,1 | -3,5 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 95 %) |
-2,7 (-4,6 ; -0,8) | -2,1 (-4,0 ; -0,2) | |
| En association à la pioglitazone + metformineb | |||
| Placebo | Empagliflozine | ||
| 10 mg | 25 mg | ||
| N | 124 | 125 | 127 |
| HbA1c (%) | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 8,15 | 8,07 | 8,10 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
-0,11 | -0,55 | -0,70 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 97,5 %) |
-0,45* (-0,69 ; -0,21) | -0,60* (-0,83, -0,36) | |
| N | 118 | 116 | 123 |
| Patients (%) atteignant une valeur d'HbA1c < 7 %, avec une valeur initiale d'HbA1c ≥ 7 %2 |
8.5 | 22,4 | 28,5 |
| N | 124 | 125 | 127 |
| Poids corporel (kg) | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 79,45 | 79,44 | 80,98 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
0,40 | -1,74 | -1,59 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 97,5 %) |
-2,14* (-2,93, -1,35) | -2,00* (-2,78, -1,21) | |
| N | 124 | 125 | 127 |
| PAS (mmHg)2, 3 | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 125,5 | 126,3 | 126,3 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
0,8 | -3,5 | -3,3 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 95 %) |
-4,2** (-6,94, -1,53) | -4,1** (-6,76, -1,37) | |
a Full Analysis Set (FAS) en utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le recours à un traitement de secours (glycémique)
bAnalyse de sous-groupes de patients sous traitement supplémentaire avec metformine (FAS, LOCF)1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
2 Non évalué en termes de signification statistique dans le cadre d'une procédure d'analyse séquentielle de confirmation
3 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antihypertenseur
* Valeur p < 0,0001
** Valeur p < 0,01
Empagliflozine en association avec la metformine chez des patients naïfs du traitement
Une étude d'une durée de 24 semaines à plan factoriel a été menée pour évaluer l'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine chez des patients naïfs du traitement. Le traitement avec l'empagliflozine associée à la metformine (respectivement, 5 mg et 500 mg, 5 mg et 1000 mg, 12,5 mg et 500 mg, 12,5 mg et 1000 mg, administrés deux fois par jour) a entraîné des améliorations statistiquement
significatives de l'HbA1c (Tableau 4) et des réductions plus importantes de la glycémie à jeun (comparativement à ces médicaments pris individuellement) et du poids corporel (comparativement à la metformine).
Tableau 4 : Résultats de l'efficacité à 24 semaines comparant l'empagliflozine en association avec la metformine aux médicaments pris individuellementa
| Empagliflozine 10 mgb | Empagliflozine 25 mgb | Metformine | ||||||
| +Met 1 000 mgc |
+Met 2 000 mgc |
Pas de Met |
+Met 1 000 mgc |
+ Met 2 000 mgc |
Pas de Met |
1 000 mg |
2 000 mg |
|
| N | 161 | 167 | 169 | 165 | 169 | 163 | 167 | 162 |
| HbA1c (%) | ||||||||
| Valeur initiale (moyenne) |
8,68 | 8,65 | 8,62 | 8,84 | 8,66 | 8,86 | 8,69 | 8,55 |
| Changement par rapport à la valeur initiale1 |
-1,98 | -2,07 | -1,35 | -1,93 | -2,08 | -1,36 | -1,18 | -1,75 |
| Comparaiso n avec empa (IC à 95 %)1 |
-0,63* (-0,86, -0,40) |
-0,72* (-0,96, -0,49) |
-0,57* (-0,81, -0,34) |
-0,72* (-0,95, -0,48) |
||||
| Comparaiso n avec met (IC à 95 %)1 |
-0,79* (-1,03, -0,56) |
-0,33* (-0,56, -0,09) |
-0,75* (-0,98, -0,51) |
-0,33* (-0,56, -0,10) |
||||
Met = metformine ; empa = empagliflozine
1 Moyenne ajustée pour la valeur initiale
a Les analyses ont été réalisées sur l'ensemble de la population d'analyse (FAS pour Full Analysis Set) en utilisant une approche de cas observés
b Administrée en deux doses quotidiennes égales, lorsqu'administré avec la metformine
c Administrée en deux doses quotidiennes égales
*p ≤ 0,0062 pour l'HbA1c
Empagliflozine chez les patients insuffisamment contrôlés avec la metformine et la linagliptine
Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine et la linagliptine 5 mg, un traitement avec l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg a entraîné des réductions statistiquement significatives (p < 0,0001) de l'HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo (Tableau 5). De plus, ce traitement a réduit de façon cliniquement significative la glycémie à jeun, la pression artérielle systolique et diastolique par rapport au placebo.
Tableau 5 : Résultats d'efficacité d'une étude sur 24 semaines contrôlée contre placebo chez des patients insuffisamment contrôlés par la metformine et la linagliptine 5 mg
| Traitement additionnel à la metformine et à la linagliptine 5 mg | |||
| Placebo5 | Empagliflozine6 | ||
| 10 mg | 25 mg | ||
| N | 106 | 109 | 110 |
| HbA1c (%)3 | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 7,96 | 7,97 | 7,97 |
| Changement par rapport à la valeur initiale1 |
0,14 | -0,65 | -0,56 |
| Différence par rapport au placebo (IC à 95 %) |
-0,79* (-1,02, -0,55) | -0,70* (-0,93, -0,46) | |
| N | 100 | 100 | 107 |
| Patients (%) atteignant une HbA1c < 7 % avec une valeur initiale d'HbA1c ≥ 7 %2 |
17,0 | 37,0 | 32,7 |
| N | 106 | 109 | 110 |
| Poids corporel (kg)3 | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 82,3 | 88,4 | 84,4 |
| Changement par rapport à la valeur initiale1 |
-0,3 | -3,1 | -2,5 |
| Différence par rapport au placebo(IC à 95 %) |
-2,8* (-3,5, -2,1) | -2,2* (-2,9, -1,5) | |
| N | 106 | 109 | 110 |
| PA systolique (mmHg)4 | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 130,1 | 130,4 | 131,0 |
| Changement par rapport à la valeur initiale1 |
-1,7 | -3,0 | -4,3 |
| Différence par rapport au placebo (IC à 95 %I) |
-1,3 (-4,2, 1,7) | -2,6 (-5,5, 0,4) | |
1 Moyenne ajustée pour la valeur initiale
2 Non évalué pour la signification statistique ; ne fait pas partie de la procédure de test séquentiel pour les critères d'évaluation secondaires
3 Le modèle MMRM sur FAS (OC) incluait la valeur initiale de l'HbA1c, la valeur initiale du DFG estimé (MDRD), la région géographique, la visite, le traitement, et le traitement par interaction avec les visites. La valeur initiale a été incluse pour ce qui concernait le poids
4 Le modèle MMRM incluait la PAS initiale et l'HbA1c initiale comme covariables linéaires, ainsi que la valeur initiale du DFG estimé, la région géographique, le traitement, la visite et la visite par interaction thérapeutique comme effets fixes
5 Les patients randomisés dans le groupe placebo recevaient le placebo plus la linagliptine 5 mg et de la metformine en traitement de fond
6 Les patients randomisés dans le groupe empagliflozine 10 mg ou 25 mg recevaient de l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg, plus de la linagliptine 5 mg et de la metformine en traitement de fond
* p < 0,0001
Dans un sous-groupe prédéfini de patients ayant une HbA1c initiale supérieure ou égale à 8,5 %, la réduction de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale a été -1,3 % avec l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg à 24 semaines (p < 0,0001) comparativement au placebo.
Empagliflozine en association à la metformine par rapport au glimépiride, données à 24 mois
Dans une étude comparant l'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine 25 mg par rapport au glimépiride (jusqu'à 4 mg par jour) chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous metformine seule, le traitement quotidien par empagliflozine a entrainé une réduction supérieure
de l'HbA1c (Tableau 6), et une réduction cliniquement significative de la glycémie à jeun, comparativement au glimépiride. L'administration quotidienne d'empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative du poids corporel et de la pression artérielle systolique et diastolique ; et une proportion de patients ayant présenté des événements hypoglycémiques statistiquement et significativement inférieure par rapport au glimépiride (2,5 % pour l'empagliflozine, 24,2 % pour le glimépiride, p < 0,0001).
Tableau 6 : Résultats d'efficacité à 104 semaines dans une étude contrôlée versus comparateur actif, comparant l'empagliflozine au glimépiride, en association à la metforminea
| Empagliflozine 25 mg | Glimépirideb | |
| N | 765 | 780 |
| HbA1c (%) | ||
| Valeur initiale (moyenne) | 7,92 | 7,92 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 | -0,66 | -0,55 |
| Différence par rapport au glimépiride1 (IC à 97,5 %) |
-0,11* (-0,20 ; -0,01) | |
| N | 690 | 715 |
| Patients (%) atteignant une valeur d'HbA1c < 7 %, avec une valeur initiale d'HbA1c ≥ 7 %2 |
33,6 | 30,9 |
| N | 765 | 780 |
| Poids corporel (kg) | ||
| Valeur initiale (moyenne) | 82,52 | 83,03 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 | -3,12 | 1,34 |
| Différence par rapport au glimépiride1 (IC à 97,5 %) |
-4,46** (-4,87 ; -4,05) | |
| N | 765 | 780 |
| PAS (mmHg)3 | ||
| Valeur initiale (moyenne) | 133,4 | 133,5 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 | -3,1 | 2,5 |
| Différence par rapport au glimépiride1 (IC à 97,5 %) |
-5,6** (-7,0 ; -4,2) | |
a Full Analysis Set (FAS) en utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le recours à un traitement de secours (glycémique)
b Jusqu'à 4 mg de glimépiride
1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
2 Non évalué en termes de signification statistique dans le cadre d'une procédure d'analyse séquentielle de confirmation
3 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antihypertenseur
* Valeur p < 0,0001 pour la non infériorité, et valeur p = 0,0153 pour la supériorité
** Valeur p < 0,0001
Association à l'insuline
Empagliflozine en association à l'insuline administrée plusieurs fois par jour
L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine en association avec l'insuline administrée plusieurs fois par jour avec un traitement concomitant par metformine ont été évaluées au cours d'une étude en double insu contrôlée versus placebo d'une durée de 52 semaines. Pendant les 18 premières semaines et les 12 dernières semaines, la dose d'insuline a été maintenue constante, mais elle a été ajustée entre les semaines 19 et 40 pour obtenir des glycémies pré-prandiales < 100 mg/dl [5,5 mmol/l], et des glycémies post-prandiales < 140 mg/dl [7,8 mmol/l].
A la semaine 18, l'empagliflozine a entrainé une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c par rapport au placebo (Tableau 7).
A la semaine 52, le traitement par empagliflozine a entraîné une réduction statistiquement significative de l'HbA1c et une épargne insulinique par rapport au placebo, ainsi qu'une réduction du poids corporel.
Tableau 7: Résultats d'efficacité de l'empagliflozine en association à l'insuline administrée plusieurs fois par jour, avec un traitement concomitant par metformine, à 18 et 52 semaines dans une étude contrôlée versus placebo
| Placebo | Empagliflozine | ||
| 10 mg | 25 mg | ||
| N | 135 | 128 | 137 |
| HbA1c (%) à la semaine 18a | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 8,29 | 8,42 | 8,29 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
-0,58 | -0,99 | -1,03 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 97,5 %) |
-0,41* (-0,61, -0,21) | -0,45* (-0,65 ; -0,25) | |
| N | 86 | 84 | 87 |
| HbA1c (%) à la semaine 52b |
|||
| Valeur initiale (moyenne) | 8,26 | 8,43 | 8,38 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
-0,86 | -1,23 | -1,31 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 97,5 %) |
-0,37** (-0,67, -0,08) | -0,45* (-0,74 ; -0,16) | |
| N | 84 | 84 | 87 |
| Patients (%) atteignant une valeur d'HbA1c < 7 % à la semaine 52, avec une valeur initiale d'HbA1c ≥ 7 %b, 2 |
27,4 | 41,7 | 48,3 |
| N | 86 | 83 | 86 |
| Dose d'insuline (UI/jour) à la semaine 52b, 3 |
|||
| Valeur initiale (moyenne) | 91,01 | 91,77 | 90,22 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
12,84 | 0,22 | -2,25 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 97,5 %) |
-12,61** (-21,43 ; -3,80) | -15,09** (-23,79 ; -6,40) | |
| N | 86 | 84 | 87 |
| Poids corporel (kg) à la semaine 52b |
|||
| Valeur initiale (moyenne) | 97,78 | 98,86 | 94,93 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
0,42 | -2,47 | -1,94 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 97,5 %) |
-2,89* (-4,29, -1,49) | -2,37* (-3,75, -0,98) | |
a Analyse de sous-groupes de patients sous traitement supplémentaire par metformine (FAS, LOCF)b Analyse de sous-groupes de patients sous traitement supplémentaire par metformine (« completer per protocole » [PP], LOCF)
1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
2 non évalué en termes de signification statistique dans le cadre d'une procédure d'analyse séquentielle de confirmation
3 Semaine 19-40 : adaptation posologique de la dose d'insuline pour atteindre l'objectif de traitement, à savoir des glycémies cibles pré-définies (pré-prandiale < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), post-prandiale < 140 mg/dl (7,8 mmol/l))
** Valeur p ≤ 0,0005
** Valeur p < 0,005
Empagliflozine en association à l'insuline basale
L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine en association à l'insuline basale avec co-administration de metformine ont été évaluées au cours d'une étude en double insu, contrôlée versus placebo, d'une durée de 78 semaines. Pendant les 18 premières semaines, la dose d'insuline a été maintenue constante, mais elle a été ajustée pendant les 60 semaines suivantes pour obtenir une glycémie à jeun < 110 mg/dl.
A la semaine 18, l'empagliflozine a entrainé une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c. Une plus grande proportion de patients traités par empagliflozine et ayant une HbA1c initiale ≥ 7,0 % ont pu atteindre une valeur cible d'HbA1c < 7 % par rapport au placebo (Tableau 8).
A la semaine 78, la diminution de l'HbA1c et l'effet d'épargne insulinique de l'empagliflozine étaient maintenus. De plus, l'empagliflozine a entrainé une réduction de la glycémie à jeun, du poids corporel et de la pression artérielle.
Tableau 8 : Résultats d'efficacité de l'empagliflozine en association avec l'insuline basale et la metforminea, à 18 et 78 semaines dans une étude contrôlée versus placebo
| Placebo | Empagliflozine 10 mg |
Empagliflozine 25 mg |
|
| N | 96 | 107 | 99 |
| HbA1c (%) à la semaine 18 | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 8,02 | 8,21 | 8,35 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
-0,09 | -0,62 | -0,72 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 97,5 %) |
-0,54*(-0,77 ; -0,30) | -0,63* (-0,88 ; -0,39) | |
| N | 89 | 105 | 94 |
| HbA1c (%) à la semaine 78 | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 8,03 | 8,24 | 8,29 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
-0,08 | -0,42 | -0,71 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 97,5 %) |
-0,34** (-0,64 ; -0,05) | -0,63* (-0,93 ; -0,33) | |
| N | 89 | 105 | 94 |
| Dose d'insuline basale (UI/jour) à la semaine 78 |
|||
| Valeur initiale (moyenne) | 49,61 | 47,25 | 49,37 |
| Variation par rapport à la valeur initiale1 |
4,14 | -2,07 | -0,28 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 97,5 %) |
-6,21** (-11,81 ; -0,61) | -4,42 (-10,18 ; 1,34) |
a Analyse de sous-groupes d'ensemble d'analyse intégral (FAS) chez des patients sous traitement supplémentaire par metformine - Les « completer per protocol » utilisant la dernière observation rapportée (LOCF) avant le recours à un traitement de secours glycémique
1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale
* Valeur p < 0,0001
** Valeur p ≤ 0,025
Empagliflozine et linagliptine en association avec la metformine
Lors d'une étude en double insu menée chez des patients dont la glycémie était insuffisamment contrôlée, un traitement de 24 semaines avec les deux doses d'empagliflozine plus linagliptine associé à un traitement par metformine a permis des réductions statistiquement significatives (p < 0,0001) de l'HbA1c (modification de -1,08 % par rapport à la valeur initiale pour l'empagliflozine 10 mg plus linagliptine 5 mg, -1,19 % pour l'empagliflozine 25 mg plus linagliptine 5 mg et -0,70 % pour la linagliptine 5 mg). Par rapport à la linagliptine 5 mg seule, les deux doses d'empagliflozine plus linagliptine 5 mg ont permis des réductions statistiquement significatives de la glycémie à jeun et de la pression artérielle. Les deux doses ont permis des réductions statistiquement significatives similaires
du poids corporel, exprimées en kg et en pourcentage. Par rapport à la linagliptine 5 mg seule, une plus grande proportion de patients ayant une HbA1c initiale ≥ 7,0 % qui ont été traités par empagliflozine plus linagliptine ont pu atteindre une valeur cible d'HbA1c < 7 %. Les réductions cliniquement significatives d'HbA1c ont été maintenues pendant 52 semaines.
Empagliflozine administrée deux fois par jour versus une fois par jour en association avec la metformine
L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine administrée deux fois par jour contre une fois par jour (doses quotidienne de 10 mg et 25 mg) en association avec la metformine chez des patients dont la glycémie est suffisamment contrôlée par la metformine en monothérapie a été évaluée dans une étude de 16 semaines en double insu contrôlée versus placebo. Tous les traitements par empagliflozine ont entraîné des réductions significatives d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (moyenne de 7,8 %) au bout de 16 semaines de traitement par rapport au placebo. Les traitements par empagliflozine administrée deux fois par jour en association avec la metformine ont entraîné des réductions comparables d'HbA1c versus un traitement comprenant une prise par jour. La différence entre les traitements en termes de réduction d'HbA1c par rapport à la valeur initiale à la semaine 16 a été de -0,02 % (IC à 95 % -0,16 ; 0,13) pour l'empagliflozine 5 mg deux fois par jour versus 10 mg une fois par jour, et de -0,11 % (IC à 95 % -0,26 ; 0,03) pour l'empagliflozine 12,5 mg deux fois par jour versus 25 mg une fois par jour.
Résultats cardiovasculaires
L'étude en double insu, contrôlée contre placebo, EMPA-REG OUTCOME a comparé des doses combinées d'empagliflozine 10 mg et 25 mg au placebo administrés en association au traitement de référence chez des patients présentant un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire avérée. Un total de 7 020 patients ont été traités (empagliflozine 10 mg : 2 345, empagliflozine 25 mg : 2 342,placebo : 2 333) ; ces patients ont été suivis pendant une durée médiane de 3,1 ans. Leur âge moyen était de 63 ans, la valeur moyenne de l'HbA1c était 8,1 % ; 71,5 % des patients étaient des hommes. À l'inclusion, 74 % des patients étaient traités avec de la metformine, 48 % recevaient de l'insuline et 43 % un sulfamide hypoglycémiant. Le DFGe était compris entre 60 et 90 ml/min/1,73 m2 chez environ la moitié des patients (52,2 %), entre 45 et 60 ml/min/1,73 m2 chez 17,8 % des patients et entre 30 et 45 ml/min/1,73 m2 chez 7,7 % des patients.
À la 12esemaine on a observé une amélioration moyenne ajustée de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale de 0,11 % (0,02) dans le groupe placebo, et respectivement de 0,65 % (0,02) et 0,71 % (0,02) dans les groupes empagliflozine 10 mg et 25 mg. Après les 12 premières semaines, le contrôle glycémique a été optimisé indépendamment du traitement expérimental. Par conséquent l'effet était atténué à la 94e semaine avec une amélioration moyenne ajustée de l'HbA1c de 0,08 % (0,02) dans le groupe placebo, de 0,50 % (0,02) et 0,55 % (0,02) dans les groupes empagliflozine 10 mg et 25 mg.
L'empagliflozine était supérieure au placebo en ce qui concerne la prévention du critère d'évaluation composite principal associant les décès de cause cardiovasculaire, les infarctus du myocarde non fatals ou les accidents vasculaires cérébraux non fatals. L'effet thérapeutique a été entraîné par une baisse significative des décès de cause cardiovasculaire sans modification significative des infarctus et accidents vasculaires cérébraux non fatals. La réduction des décès cardiovasculaires a été comparable pour l'empagliflozine 10 mg et 25 mg (Figure 1) et confirmée par une amélioration globale de la survie (Tableau 9). L'effet de l'empagliflozine sur le critère d'évaluation composite principal associant les décès de cause cardiovasculaire, les infarctus du myocarde non fatals ou les accidents vasculaires cérébraux non fatals était largement indépendant du contrôle glycémique et de la fonction rénale (DFGe), et généralement homogène dans les différentes catégories de DFGe jusqu'à un DFGe de 30 mL/min/1,73 m2 dans l'étude EMPA-REG OUTCOME.
L'efficacité sur la prévention de la mortalité cardiovasculaire n'a pas été établie de manière définitive chez les patients qui prennent de l'empagliflozine en association à des inhibiteurs de la DPP-4 ou chez les patients noirs en raison de la représentation limitée de ces groupes dans l'étude EMPA-REG
OUTCOME.
Tableau 9 : Effet du traitement sur le critère d'évaluation composite principal, ses composants et la mortalitéa
| Placebo | Empagliflozineb | |
| N | 2 333 | 4 687 |
| Délai de survenue du premier événement (décès de cause CV, IM non fatal ou AVC non fatal) n (%) |
282 (12,1) | 490 (10,5) |
| Hazard ratio vs. placebo (IC à 95,02 %)* | 0,86 (0,74, 0,99) | |
| Valeur de p pour la supériorité | 0,0382 | |
| Décès de cause CV, n (%) | 137 (5,9) | 172 (3,7) |
| Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %) | 0,62 (0,49, 0,77) | |
| Valeur de p | <0,0001 | |
| IM non fatal, n (%) | 121 (5,2) | 213 (4,5) |
| Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %) | 0,87 (0,70, 1,09) | |
| Valeur de p | 0,2189 | |
| AVC non fatal, n (%) | 60 (2,6) | 150 (3,2) |
| Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %) | 1,24 (0,92, 1,67) | |
| Valeur de p | 0,1638 | |
| Mortalité toutes causes, n (%) | 194 (8,3) | 269 (5,7) |
| Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %) | 0,68 (0,57, 0,82) | |
| Valeur de p | <0,0001 | |
| Mortalité non CV, n (%) | 57 (2,4) | 97 (2,1) |
| Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %) | 0,84 (0,60, 1,16) |
CV : cardiovasculaire ; IM : infarctus du myocarde
a Ensemble traité, c'est-à-dire les patients ayant reçu au moins une dose de médicament à l'étude.b Regroupement des doses d'empagliflozine 10 mg et 25 mg.
* Depuis que les données ont été incluses dans une analyse intermédiaire, un intervalle de confiancebilatéral à 95,02 % est appliqué qui correspond à une valeur de p inférieure à 0,0498 pour la significativité.
Figure 1 - Délai de survenue des décès cardiovasculaires dans l'étude EMPA-REG OUTCOME
Insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation
Dans l'étude EMPA-REG OUTCOME, l'empagliflozine a réduit le risque d'insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation par rapport au placebo (empagliflozine 2,7 % ; placebo 4,1 % ; HR 0,65, IC à 95 % 0,50, 0,85).
Néphropathie
Dans l'étude EMPA-REG OUTCOME, en ce qui concerne le délai de survenue du premier événement de type néphropathie, le HR était de 0,61 (IC à 95 % 0,53, 0,70) pour l'empagliflozine (12,7 %) par rapport au placebo (18,8 %).
En outre, l'empagliflozine a été associée à une survenue plus importante (HR 1,82, IC à 95 % 1,40, 2,37) de normo- ou micro-albuminurie durable (49,7 %) chez les patients qui présentaient au départ une macro-albuminurie par rapport au placebo (28,8 %).
Glycémie post-prandiale à 2 heures
Le traitement par empagliflozine en association avec la metformine ou la metformine plus un sulfamide hypoglycémiant a entraîné une amélioration cliniquement significative de la glycémie post-prandiale à 2 heures (repas-test) à 24 semaines (en association avec la metformine : placebo : +5,9 mg/dl, empagliflozine 10 mg : -46,0 mg/dl, empagliflozine 25 mg : -44,6 mg/dl ; en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant : placebo : -2,3 mg/dl, empagliflozine 10 mg : -35,7 mg/dl, empagliflozine 25 mg : -36,6 mg/dl).
Patients avec une valeur initiale d'HbA1c ≥ 9 %
Dans une analyse prédéfinie de sujets avec une HbA1c initiale ≥ 9,0 %, le traitement par empagliflozine 10 mg ou 25 mg en association avec la metformine a permis des réductions statistiquement significatives de l'HbA1c à la semaine 24 (modification moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de -1,49 % pour l'empagliflozine 25 mg, -1,40 % pour l'empagliflozine 10 mg et -0,44 % pour le placebo).
Poids corporel
Dans une analyse poolée prédéfinie de 4 études contrôlées contre placebo, le traitement par empagliflozine (68 % des patients étaient sous traitement préalable par metformine) a entraîné une réduction du poids corporel par rapport au placebo à la semaine 24 (-2,04 kg pour l'empagliflozine 10 mg, -2,26 kg pour l'empagliflozine 25 mg et -0,24 kg pour le placebo) qui était maintenue jusqu'à la semaine 52 (-1,96 kg pour l'empagliflozine 10 mg, -2,25 kg pour l'empagliflozine 25 mg et -0,16 kg pour le placebo).
Pression artérielle
L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine ont été évaluées au cours d'une étude en double insu, contrôlée versus placebo d'une durée de 12 semaines chez des patients avec un diabète de type 2 et une hypertension artérielle, traités par divers médicaments antidiabétiques et jusqu'à 2 médicaments antihypertenseurs. Le traitement par empagliflozine une fois par jour a entrainé une amélioration statistiquement significative de l'HbA1c et de la pression artérielle systolique et diastolique moyenne sur 24 heures, déterminée par un suivi ambulatoire de la pression artérielle (Tableau 10). Le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction de la PAS et de la PAD en position assise.
Tableau 10 : Résultats d'efficacité de l'empagliflozine à 12 semaines dans une étude contrôlée versus placebo chez des patients avec un diabète de type 2 et une pression artérielle non contrôléea
| Placebo | Empagliflozine | ||
| 10 mg | 25 mg | ||
| N | 271 | 276 | 276 |
| HbA1c (%) à la semaine 121 | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 7,90 | 7,87 | 7,92 |
| Variation par rapport à la valeur initiale2 |
0,03 | -0,59 | -0,62 |
| Différence par rapport au placebo1 (IC à 95 %)2 |
-0,62* (-0,72 ; -0,52) | -0,65* (-0,75 ; -0,55) | |
| PAS (mmHg) sur 24 heures à la semaine 123 | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 131,72 | 131,34 | 131,18 |
| Variation par rapport à la valeur initiale4 |
0,48 | -2,95 | -3,68 |
| Différence par rapport au placebo4 (IC à 95 %) |
-3,44* (-4,78 ; -2,09) | -4,16* (-5,50 ; -2,83) | |
| PAD (mmHg) sur 24 heures à la semaine 123 | |||
| Valeur initiale (moyenne) | 75,16 | 75,13 | 74,64 |
| Variation par rapport à la valeur initiale5 |
0,32 | -1,04 | -1,40 |
| Différence par rapport au placebo5 (IC à 95 %) |
-1,36** (-2,15 ; - 0,56) |
-1,72* (-2,51 ; -0,93) | |
a Full analysis set (FAS)
1 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours (antidiabétique)
2 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale d'HbA1c, la valeur initiale du DFGe, la zone géographique et le nombre de médicaments antihypertenseurs
3 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours (antidiabétique) ou changement du traitement de secours antihypertenseur
4 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de la PAS, la valeur initiale d'HbA1c, la valeur initiale du DFGe, la zone géographique et le nombre de médicaments antihypertenseurs
5 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de la PAD, la valeur initiale d'HbA1c, la valeur initiale du DFGe, la zone géographique et le nombre de médicaments antihypertenseurs
* Valeur p < 0,0001
** Valeur p < 0,001
Dans une analyse poolée pré-définie de 4 études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine (68 % des patients étaient sous traitement préalable par metformine) a entrainé une réduction de la pression artérielle systolique (empagliflozine 10 mg : -3,9 mmHg ; empagliflozine 25 mg : -4,3 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) et une réduction de la pression artérielle diastolique (empagliflozine 10 mg : -1,8 mmHg ; empagliflozine 25 mg : -2,0 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) à la semaine 24, qui étaient maintenues jusqu'à la semaine 52.
Metformine
L'étude prospective randomisée (UKPDS) a démontré le bénéfice à long terme d'un contrôle glycémique intensif chez les patients diabétiques de type 2. L'analyse des résultats chez les patients en surpoids traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré :
une réduction significative du risque absolu de toute complication liée au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements pour 1 000 patient-années) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements pour 1 000 patient-années), p = 0,0023, et par rapport aux groupes combinés traités par sulfamides hypoglycémiants ou insuline en monothérapie (40,1 événements pour 1 000 patient-années), p = 0,0034,
une réduction significative du risque absolu de toute mortalité liée au diabète : metformine : 7,5 événements pour 1 000 patient-années, régime alimentaire seul : 12,7 événements pour 1 000 patient-années, p = 0,017,
une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine :
13,5 événements pour 1 000 patient-années par rapport au régime alimentaire seul : 20,6 événements pour 1 000 patient-années (p = 0,011) et par rapport aux groupes combinés traités par sulfamides hypoglycémiants ou insuline en monothérapie 18,9 événements pour 1 000 patient-années (p = 0,021),
une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine
11 événements pour 1 000 patient-années, régime alimentaire seul 18 événements pour 1 000 patient-années, (p = 0,01).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Synjardy dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le diabète de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
affection gastro-intestinale
diarrhée
douleur abdominale
hypoglycémie
nausée
perte d'appétit
vomissement
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
SYNJARDY 12,5 mg / 1000 mg, comprimé pelliculé
Source : BDPM
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