Emgality 120 mg, solution injectable en stylo pré-rempli

Classe pharmacothérapeutique : Analgésiques, antagonistes du peptide relié au gène de la calcitonine (CGRP), Code ATC : N02CD02
Mécanisme d'action
Le galcanézumab est un anticorps monoclonal IgG4 humanisé qui se lie au peptide relié au gène de la calcitonine (CGRP) et empêche ainsi son activité biologique. Des concentrations sanguines élevées de CGRP ont été associées à la crise de migraine. Le galcanézumab se lie au CGRP avec une forte affinité (K_D = 31 pM) et avec une spécificité élevée (> 10 000 fois vs peptides apparentés tels que l'adrénomédulline, l'amyline, la calcitonine et l'intermédine).
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité du galcanézumab ont été évaluées dans trois études de phase 3, randomisées, contrôlées versus placebo, en double aveugle chez des patients adultes (N = 2 886). Les 2 études sur la migraine épisodique (EVOLVE-1 et EVOLVE-2) ont inclus des patients qui répondaient aux critères de diagnostic de migraine avec ou sans aura selon la classification internationale des céphalées (International Classification of Headache Disorders, ICHD), avec 4 à 14 jours de migraine par mois. L'étude sur la migraine chronique (REGAIN) a inclus des patients qui répondaient aux critères ICHD de migraine chronique avec ≥ 15 jours de céphalées par mois, dont au moins 8 jours avec les caractéristiques d'une migraine. Les patients ayant présenté un événement cardiovasculaire aigu récent (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage coronarien, accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde) et/ou ceux considérés comme présentant un risque cardiovasculaire grave ont été exclus des études cliniques évaluant le galcanézumab. Les patients d'âge > 65 ans ont également été exclus.
Les patients ont reçu le placebo, le galcanézumab à 120 mg/mois (avec une dose de charge initiale de 240 mg à l'initiation) ou le galcanézumab à 240 mg/mois et ont été autorisés à prendre un traitement de la crise de migraine. Dans les trois études, les patients étaient principalement des femmes (> 83 %) avec un âge moyen de 41 ans et des antécédents de migraine sur une durée moyenne de 20 à 21 ans. Dans l'ensemble des études, environ un tiers des patients étaient en échec d'au moins un traitement prophylactique antérieur en raison d'un manque d'efficacité et environ 16 % des patients étaient en échec d'au moins deux traitements prophylactiques antérieurs en raison d'un manque d'efficacité.
Dans les 3 études, le critère principal d'efficacité était la variation moyenne du nombre de jours de migraine par mois (NJMM) par rapport aux valeurs initiales. Le taux de réponse est le pourcentage moyen de patients atteignant un seuil défini en termes de réduction du nombre de jours de migraine mensuel (≥ 50 %, ≥ 75 % et 100 %) pendant toute la durée de la période de traitement en double aveugle. L'impact de la migraine sur le fonctionnement a été évalué par la mesure de la fonction
restrictive (RR) du score du questionnaire de qualité de vie spécifique à la migraine (MSQ) version 2.1 et par le questionnaire d'évaluation du handicap lié à la migraine (MIDAS). Le MSQ mesure l'impact de la migraine sur les activités professionnelles ou quotidiennes, les relations avec la famille et les amis, les loisirs, la productivité, la concentration, l'énergie et la fatigue. Le score varie de 0 à 100, les scores plus élevés indiquant moins de handicap, c'est-à-dire que les patients subissent moins de restrictions sur l'exécution des activités quotidiennes. Pour le MIDAS, les scores les plus élevés indiquent un plus grand handicap. Les scores à l'inclusion du questionnaire d'évaluation du handicap lié à la migraine (MIDAS) reflétaient un handicap lié à la migraine sévère chez les patients des études EVOLVE-1 et EVOLVE-2 (moyenne de 33,1), ainsi qu'une population très sévèrement handicapée par la migraine (moyenne de 67,2) dans l'étude REGAIN.
Migraine épisodique
Les études EVOLVE-1 et EVOLVE-2 comportaient une période de traitement de 6 mois, en double aveugle, contrôlée versus placebo. Le taux de patients traités par galcanézumab ayant terminé l'étude en double aveugle était compris entre 82,8 % et 87,7 %.
Les deux groupes de traitement recevant 120 mg et 240 mg de galcanézumab ont montré des améliorations statistiquement significatives et cliniquement pertinentes de la variation moyenne du nombre de jours de migraine par mois par rapport aux valeurs initiales comparativement au groupe placebo (voir tableau 2). Les patients traités par galcanézumab avaient des taux de réponse plus élevés et des réductions plus importantes du nombre de jours de migraine mensuel qui ont nécessité un traitement de la crise de migraine par rapport aux patients sous placebo. Les patients traités par galcanézumab ont présenté une amélioration plus importante du fonctionnement (telle que mesurée par le score du questionnaire MSQ mesurant la fonction restrictive) dès le premier mois de traitement comparativement aux patients sous placebo. Une proportion plus élevée de patients traités par galcanézumab ont atteint des niveaux cliniquement significatifs d'amélioration du fonctionnement (taux de répondeurs selon le score du questionnaire MSQ mesurant la fonction restrictive) par rapport à ceux traités par placebo. Le galcanézumab a été associé à une réduction statistiquement significative du handicap par rapport au placebo.
Comparativement aux patients sous placebo, les patients traités par galcanézumab à 120 mg ou à
240 mg ont présenté des diminutions moyennes significativement plus importantes par rapport aux valeurs initiales du nombre de jours de migraine mensuel au 1^er mois et à tous les mois suivants jusqu'au 6^ème mois (voir figure 1). De plus, au 1^er mois, les patients traités par galcanézumab (dose de charge de 240 mg) ont présenté un nombre significativement moindre de jours de migraine hebdomadaires que les patients sous placebo, à la semaine 1 et à chaque semaine suivante.
Figure 1 Réduction des jours de migraine mensuels au fil du temps dans les études EVOLVE-1 et EVOLVE-2
Tableau 2. Résultats d'efficacité et mesures des résultats rapportés par le patient

EVOLVE 1 – Migraine épisodique EVOLVE 2 - Migraine épisodique

Emgality Placebo Emgality Placebo 120 mg 240 mg 120 mg 240 mg N=210 N=208 N=425 N=226 N=220 N=450

Résultats d'efficacitéa

NJMM Valeur initiale 9,21 9,14 9,08 9,07 9,06 9,19 Variation moyenne -4,73 -4,57 -2,81 -4,29 -4,18 -2,28 Différence entre les traitements -1,92 -1,76 -2,02 -1,90 IC95 % (-2,48 ; -1,37) (-2,31 ; -1,20) (-2,55 ; -1,48) (-2,44 ; -1,36) Valeur de p <0,001d <0,001d <0,001d <0,001d

Répondeurs ≥50 % NJMM Pourcentage, % 62,3 60,9 38,6 59,3 56,5 36,0 Valeur de p <0,001d <0,001d <0,001d <0,001d

Répondeurs ≥75 % NJMM Pourcentage, % 38,8 38,5 19,3 33,5 34,3 17,8 Valeur de p <0,001d <0,001d <0,001d <0,001d

Répondeurs à 100 % NJMM Pourcentage, % 15,6 14,6 6,2 11,5 13,8 5,7 Valeur de p <0,001d <0,001d <0,001d <0,001d

NJMM avec médicament pour la crise Valeur initiale 7,42 7,34 7,38 7,47 7,47 7,62 Variation moyenne -3,96 -3,76 -2,15 -3,67 -3,63 -1,85 Différence entre les traitements -1,81 -1,61 -1,82 -1,78 IC95 % (-2,28 ; -1,33) (-2,09 ; -1,14) (-2,29 ; -1,36) (-2,25 ; -1,31) Valeur de p <0,001d <0,001d <0,001d <0,001d

Mesures des résultats rapportés par le patient

Score du questionnaire MSQ mesurant la fonction restrictiveb N 189 184 377 213 210 396 Valeur initiale 51,39 48,76 52,92 52,47 51,71 51,35 Variation moyenne 32,43 32,09 24,69 28,47 27,04 19,65 Différence entre les traitements 7,74 7,40 8,82 7,39 IC95 % (5,20 ; 10,28) (4,83 ; 9,97) (6,33 ; 11,31) (4,88 ; 9,90) Valeur de p <0,001d <0,001d <0,001d <0,001d

Répondeurs selon le score
du questionnaire MSQ
mesurant la fonction
restrictive^c
N 189 184 377 213 210 396
Pourcentage, % 63,5 69,6 47,2 58,2 60,0 43,4
Valeur de p <0,001^f <0,001^f <0,001^f <0,001^f
Score total MIDAS^e
N 177 170 345 202 194 374
Valeur initiale 32,93 36,09 31,84 30,87 32,75 34,25
Variation moyenne -21,16 -20,06 -14,87 -21,17 -20,24 -12,02
Différence entre les
_traitements -6,29 -5,19 -9,15 -8,22
IC_{95 %} (-9,45 ; -3,13) (-8,39 ; -1,98) (-12,61 ; -5,69) (-11,71 ; -4,72) Valeur de p <0,001^f 0,002^f <0,001^f <0,001^f N = nombre de patients ; IC_{95 %} = intervalle de confiance à 95 %.
^aLes résultats d'efficacité ont été évalués du 1^er au 6^ème mois.
^bEvalués du 4^ème mois au 6^ème mois.
^cDéfinis comme ceux ayant une amélioration ≥ 25 points en moyenne pour la migraine épisodique du 4^ème mois au 6^ème mois.
^dStatistiquement significatif après ajustement pour comparaisons multiples.
^eEvalué au 6^ème mois.
^fNon adjusté pour comparaisons multiples.
Dans les données consolidées des études EVOLVE-1 et EVOLVE-2, chez les patients en échec d'un ou plusieurs traitements prophylactiques pour des raisons d'efficacité, la différence entre les traitements sur la réduction du nombre moyen de jours de migraine par mois observé était
de -2,69 jours (p < 0,001) entre le galcanézumab à 120 mg et le placebo et de -2,78 jours (p < 0,001) entre le galcanézumab à 240 mg et le placebo. Chez les patients en échec de deux ou plusieurs traitements prophylactiques, la différence entre les traitements était de -2,64 jours (p < 0,001) entre le galcanézumab à 120 mg et le placebo et de -3,04 jours (p < 0,001) entre le galcanézumab à 240 mg et le placebo.
Migraine chronique
L'étude REGAIN comportait une période de traitement de 3 mois, en double aveugle, contrôlée versus placebo, suivie d'une période d'extension en ouvert de 9 mois. Environ 15 % des patients ont poursuivi un traitement concomitant par topiramate ou propranolol, conformément au protocole de prophylaxie de la migraine. Le taux de patients traités par galcanézumab ayant terminé l'étude en double aveugle était de 95,3 %.
Les deux groupes de traitement avec galcanézumab à 120 mg et à 240 mg ont montré des améliorations statistiquement significatives et cliniquement pertinentes de la variation moyenne du nombre de jours de migraine par rapport aux valeurs initiales comparativement au groupe placebo (voir tableau 3). Les patients traités par galcanézumab avaient des taux de réponse plus élevés et des réductions plus importantes du nombre de jours de migraine mensuel qui ont nécessité un traitement de la crise par rapport aux patients sous placebo. Les patients traités par galcanézumab ont présenté une amélioration plus grande du fonctionnement (telle que mesurée par le score du questionnaire MSQ mesurant la fonction restrictive) dès le premier mois de traitement comparativement aux patients sous placebo. Une proportion plus élevée de patients traités par galcanézumab ont atteint des niveaux cliniquement significatifs d'amélioration du fonctionnement (taux de répondeurs selon le score du questionnaire MSQ mesurant la fonction restrictive) par rapport à ceux traités par placebo. Le galcanézumab à la dose de 120 mg a été associé à une réduction statistiquement significative du handicap par rapport au placebo.
Comparativement aux patients sous placebo, les patients traités par galcanézumab à 120 mg ou à
240 mg ont présenté des diminutions moyennes significativement plus grandes par rapport aux valeurs initiales du nombre de jours de migraine mensuel au 1^er mois et à tous les mois suivants jusqu'au 3^ème mois (voir figure 2). De plus, au 1^er mois, les patients traités par galcanézumab (dose de charge de
240 mg) ont présenté un nombre significativement moindre de jours de migraine hebdomadaires que les patients sous placebo, à la semaine 1 et à chaque semaine suivante.
Figure 2 Réduction des jours de migraine mensuels au fil du temps dans l'étude REGAIN
Tableau 3. Résultats d'efficacité et mesures des résultats rapportés par le patient

REGAIN – Migraine chronique Emgality Placebo 120 mg 240 mg N=273 N=274 N=538

Résultats d'efficacitéa

NJMM Valeur initiale 19,36 19,17 19,55 Variation moyenne -4,83 -4,62 -2,74 Différence de traitement -2,09 -1,88 IC95 % (-2,92 ; -1,26) (-2,71 ; -1,05) Valeur de p <0,001c <0,001c

Répondeurs ≥50 % NJMM Pourcentage, % 27,6 27,5 15,4 Valeur de p <0,001c <0,001c

Répondeurs ≥75 % NJMM Pourcentage, % 7,0 8,8 4,5 Valeur de p 0,031d <0,001c

Répondeurs à 100 % NJMM Pourcentage, % 0,7 1,3 0,5 Valeur de p >0,05d >0,05d

NJMM avec médicament pour la crise Valeur initiale 15,12 14,49 15,51 Variation moyenne -4,74 -4,25 -2,23 Différence de traitement -2,51 -2,01 IC95 % (-3,27 ; -1,76) (-2,77 ; -1,26) Valeur de p <0,001d <0,001 c

Mesures des résultats rapportés par le patient b

Score du questionnaire MSQ mesurant la fonction restrictive N 252 253 494 Valeur initiale 39,29 38,93 38,37 Variation moyenne 21,81 23,05 16,76 Différence de traitement 5,06 6,29 IC95 % (2,12 ; 7,99) (3,03 ; 9,55) Valeur de p <0,001d <0,001c

Répondeurs selon le score du questionnaire MSQ mesurant la fonction restrictive N 252 253 494 Pourcentage, % 64,3 64,8 54,1 Valeur de p 0,003e 0,002e

Score total MIDAS N 254 258 504 Valeur initiale 62,46 69,17 68,66 Variation moyenne -20,27 -17,02 -11,53 Différence de traitement -8,74 -5,49 IC95 % (-16,39 ; -1,08) (-13,10 ; 2,12) Valeur de p 0,025e >0,05e

N = nombre de patients ; IC_{95 %} = intervalle de confiance à 95 %.
^aLes résultats d'efficacité ont été évalués du 1^er au 3^ème mois.
^bLes résultats rapportés par le patient ont été évalués au 3^ème mois. Les répondeurs selon le score du questionnaire MSQ mesurant la fonction restrictive ont été définis comme ceux ayant une amélioration ≥ 17,14 points pour la migraine chronique au 3^ème mois.
^cStatistiquement significatif après ajustement pour comparaisons multiples.
^dNon statistiquement significatif après ajustement pour comparaisons multiples.
^eNon adjusté pour comparaisons multiples.
Chez les patients en échec d'un ou plusieurs traitements prophylactiques pour des raisons d'efficacité, la différence de traitement sur la réduction du nombre moyen de jours de migraine par mois observé était de -3,54 jours (p < 0,001) entre le galcanézumab à 120 mg et le placebo et de -1,37 jours
(p < 0,05) entre le galcanézumab à 240 mg et le placebo. Chez les patients en échec de deux ou plusieurs traitements prophylactiques, la différence de traitement était de -4,48 jours (p < 0,001) entre le galcanézumab à 120 mg et le placebo et de -1,86 jours (p < 0,001) entre le galcanézumab à 240 mg et le placebo.
Soixante-quatre pour cent étaient en situation de surconsommation médicamenteuse contre les crises de céphalées aiguës à l'inclusion. Chez ces patients, la différence de traitement sur la réduction du nombre de jours de migraine par mois observé était de -2,53 jours (p < 0,001) entre le galcanézumab à 120 mg et le placebo et de -2,26 jours (p < 0,001) entre le galcanézumab à 240 mg et le placebo.
Efficacité à long terme
L'efficacité était maintenue durant 1 an dans une étude ouverte dans laquelle les patients ayant des migraines épisodique ou chronique (avec une moyenne de 10,6 jours de migraine par mois à l'inclusion) ont été traités par galcanézumab à 120 mg/mois (avec une dose initiale de charge à
240 mg pour le premier mois) ou galcanézumab à 240 mg/mois. 77,8 % des patients ont terminé la période de traitement. La réduction globale moyenne du nombre de jours de migraine par mois, sur la phase de traitement, était de 5,6 jours pour le groupe à la dose à 120 mg et de 6,5 jours pour le groupe à la dose à 240 mg. Plus de 72 % de patients ayant terminé l'étude ont rapporté une réduction de 50 % du nombre de jours de migraine au 12^ème mois. Dans les données consolidées des études EVOLVE-1 et EVOLVE-2, plus de 19 % des patients traités par galcanézumab présentent une réponse du NJMM ≥ 50 % du 1^er au 6^ème mois versus 8 % des patients sous placebo (p < 0,001).
Etude clinique de phase 3 réalisée dans une population préalablement en échec de 2 à 4 catégories de traitements prophylactiques de la migraine
L'étude clinique CONQUER, menée chez des patients atteints de migraine chronique ou épisodique, préalablement en échec de 2 à 4 catégories de traitements prophylactiques durant les 10 dernières années, confirme les principales conclusions des précédentes études d'efficacité dans la migraine, c'est-à-dire que le traitement par galcanézumab conduit à une réduction moyenne du nombre de jours de migraine par mois (4,1 jours par rapport à 1,0 jour dans le groupe placebo, p < 0,0001). La réduction moyenne du nombre de jours de migraine par mois a également été observée dans la sous-population atteinte de migraine épisodique (2,9 jours dans le groupe galcanézumab par rapport à
0,3 jour dans le groupe placebo ; p < 0,0001) et dans la sous-population atteinte de migraine chronique (5,9 jours dans le groupe galcanézumab par rapport à 2,2 jours dans le groupe placebo ; p < 0,0001).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le galcanézumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la prophylaxie de la migraine (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).