Emblaveo 1,5 g/0,5 g, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Introduction générale
La moyenne géométrique (CV %) de la concentration plasmatique maximale d'aztréonam et d'avibactam à l'état d'équilibre (C_max,éé) et l'aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps sur 24 heures (ASC_24,éé) chez des patients évalués en essai clinique de Phase III présentant une fonction rénale normale (n = 127) après plusieurs perfusions de 3 heures de 1,5 g d'aztréonam/0,5 g d'avibactam administrées toutes les 6 heures étaient de 54,2 mg/L (40,8) et de 11,0 mg/L (44,9), et de 833 mg*h/L (45,8) et de 161 mg*h/L (47,5), respectivement. Les paramètres pharmacocinétiques de l'aztréonam et de l'avibactam après l'administration d'une dose unique et de doses multiples de l'association aztréonam-avibactam étaient similaires à ceux observés lorsque l'aztréonam ou l'avibactam étaient administrés en monothérapie.
Distribution
La liaison de l'avibactam et de l'aztréonam aux protéines humaines est indépendante de la concentration et est faible, environ 8 % et 38 %, respectivement. Les volumes de distribution à l'état d'équilibre de l'aztréonam et de l'avibactam étaient comparables, environ 20 L et 24 L, respectivement, chez des patients présentant des infections intra-abdominales compliquées après l'administration de plusieurs doses de 1,5 g/0,5 g d'aztréonam-avibactam administrées toutes les
6 heures, en perfusion de 3 heures.
L'aztréonam traverse le placenta et est excrété dans le lait maternel.
La pénétration de l'aztréonam dans le liquide de revêtement épithélial (ELF) pulmonaire n'a pas été étudiée cliniquement ; un rapport moyen entre la concentration dans les sécrétions bronchiques et la concentration dans le sérum de 21 % à 60 % a été rapporté chez des patients intubés 2 à 8 heures après l'administration d'une dose unique de 2 g d'aztréonam administrés par voie intraveineuse.
L'avibactam pénètre dans l'ELF bronchique humain avec des concentrations de l'ordre de 30 % de celles du plasma, et un profil de concentration en fonction du temps similaire entre l'ELF et le plasma. L'avibactam pénètre dans le tissu sous-cutané au niveau des sites des infections cutanées, avec des concentrations tissulaires à peu près égales aux concentrations sous forme libre dans le plasma.
La pénétration de l'aztréonam dans la barrière hémato-encéphalique intacte est limitée, ce qui se traduit par de faibles concentrations d'aztréonam dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) en l'absence d'inflammation. Toutefois, les concentrations dans le LCR augmentent lorsque les méninges sont enflammées.
Biotransformation
L'aztréonam n'est pas largement métabolisé. Le principal métabolite est inactif et est formé par l'ouverture du cycle bêta-lactame due à l'hydrolyse. Les données indiquent qu'environ 10 % de la dose est excrétée sous forme de ce métabolite. Aucun métabolisme de l'avibactam n'a été observé dans les préparations hépatiques humaines (microsomes et hépatocytes). L'avibactam inchangé était le principal composant lié au médicament retrouvé dans le plasma humain et dans les urines après l'administration de [¹⁴C]-avibactam.
Elimination
La demi-vie terminale (t_½) de l'aztréonam et de l'avibactam est d'environ 2 à 3 heures après administration intraveineuse.
L'aztréonam est excrété dans l'urine par sécrétion tubulaire active et filtration glomérulaire. Environ 75 à 80 % d'une dose administrée par voies intraveineuse ou intramusculaire est retrouvée dans les urines. Les composants de la radioactivité urinaire sont l'aztréonam sous forme inchangée (environ 65 % retrouvés dans les 8 heures), le produit d'hydrolyse du cycle β-lactame inactif de l'aztréonam (environ 7 %) et des métabolites inconnus (environ 3 %). Environ 12 % de l'aztréonam est excrété dans les fèces.
L'avibactam est excrété sous forme inchangée dans l'urine avec une clairance rénale d'environ
158 mL/min, ce qui suggère une sécrétion tubulaire active en plus de la filtration glomérulaire. Le pourcentage de médicament excrété sous forme inchangée dans l'urine était indépendant de la dose administrée et représentait de 83,8 % à 100 % de la dose d'avibactam à l'état d'équilibre. Moins de 0,25 % de l'avibactam est excrété dans les fèces.
Linéarité/non-linéarité
La pharmacocinétique de l'aztréonam et de l'avibactam est approximativement linéaire dans l'intervalle de doses étudié (1 500 mg à 2 000 mg d'aztréonam ; 375 mg à 600 mg d'avibactam). Aucune accumulation notable d'aztréonam ou d'avibactam n'a été observée après plusieurs perfusions intraveineuses de 1 500 mg/500 mg d'aztréonam-avibactam administrées toutes les 6 heures pendant une période allant jusqu'à 11 jours chez des adultes sains présentant une fonction rénale normale.
Populations particulières
Insuffisance rénale
L'élimination de l'aztréonam et de l'avibactam est diminuée chez les patients présentant uneinsuffisance rénale. Les augmentations moyennes de l'ASC de l'avibactam sont respectivement de 2,6 fois, 3,8 fois, 7 fois et 19,5 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (définie ici comme une ClCr de 50 à 79 mL/min), modérée (définie ici comme une ClCr de 30 à 49 mL/min), sévère (ClCr < 30 mL/min, ne nécessitant pas de dialyse) et terminale, par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale (définie ici comme une ClCr > 80 mL/min). Une adaptation posologique est nécessaire chez les patients dont la ClCr estimée est ≤ 50 mL/min, voir rubrique 4.2.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l'avibactam chez les patients présentant un quelconque degré d'insuffisance hépatique n'a pas été étudiée. Etant donné que l'aztréonam et l'avibactam ne semblent pas faire l'objet d'un métabolisme hépatique significatif, la clairance systémique de l'une ou l'autre des substancesactives ne devrait pas être significativement affectée par une insuffisance hépatique.
Patients âgés (≥ 65 ans)
La demi-vie d'élimination moyenne de l'aztréonam et de l'avibactam est augmentée et la clairance plasmatique est diminuée chez les personnes âgées, ce qui correspond à une diminution de la clairance rénale de l'aztréonam et de l'avibactam liée à l'âge.
Population pédiatrique
La pharmacocinétique de l'aztréonam-avibactam n'a pas été évaluée chez les patients pédiatriques.
Sexe, origine ethnique et poids corporel
La pharmacocinétique de l'aztréonam-avibactam n'est pas significativement affectée par le sexe nil'origine ethnique. Dans une étude pharmacocinétique de population de l'aztréonam-avibactam, aucune différence cliniquement pertinente en termes d'exposition n'a été observée chez les patients adultes ayant un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 30 kg/m² par rapport aux patients adultes ayant un IMC < 30 kg/m².

Aztréonam
Les données non cliniques relatives à l'aztréonam issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et de toxicité de la reproduction, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec l'aztréonam par voie intraveineuse.
Avibactam
Les données non cliniques relatives à l'avibactam issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée ou de génotoxicité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec l'avibactam.
Toxicité de l'association aztréonam/avibactam
Une étude toxicologique d'association de 28 jours chez le rat a révélé que l'avibactam ne modifiait pas le profil de sécurité de l'aztréonam lorsqu'il était administré en association.
Toxicité de la reproduction
Les études effectuées chez l'animal avec l'aztréonam n'ont pas mis en évidence d'effets délétèresdirects ou indirects sur la fertilité, la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, la mise bas ou le développement post-natal.
Chez des lapines gravides ayant reçu de l'avibactam à raison de 300 et 1 000 mg/kg/jour, une baisse du poids moyen du fœtus liée à la dose et un retard d'ossification ont été observés, potentiellement liés à la toxicité maternelle. Les niveaux d'exposition plasmatique à la NOAEL maternelle et fœtale (100 mg/kg/jour) indiquent des marges de sécurité modérées à faibles.
Chez le rat, aucun effet indésirable n'a été observé sur le développement embryofœtal ou la fertilité. Après administration d'avibactam pendant la gestation et la lactation chez le rat, aucun effet sur la survie, la croissance ou le développement des petits n'a été observé, mais une augmentation de l'incidence de la dilatation du bassinet rénal et des uretères a été observée chez moins de 10 % des petits à des expositions maternelles supérieures ou égales à environ 2,8 fois les expositions thérapeutiques chez l'être humain.