Elonva 100 microgrammes, solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : hormones sexuelles et modulateurs du système génital, gonadotrophines, code ATC : G03GA09
Mécanisme d'action
La corifollitropine alfa est conçue comme un stimulant folliculaire à effet prolongé ayant le même profil pharmacodynamique que la FSH(rec), mais avec une durée d'activité FSH nettement prolongée. La longue durée d'action de l'activité FSH a pu être obtenue en ajoutant le peptide carboxy-terminal de la sous-unité bêta de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) à la chaîne bêta de la FSH humaine. La corifollitropine alfa ne possède aucune activité intrinsèque LH/hCG.
Chez les femmes
En raison de la capacité de la corifollitropine alfa à déclencher et à maintenir la croissance de multiples follicules pendant une semaine entière, une seule injection sous-cutanée de la dose recommandée d'Elonva peut remplacer les sept premières injections quotidiennes d'une FSH(rec), quelle qu'elle soit, dans un cycle de traitement de stimulation ovarienne contrôlée.
Population pédiatrique masculine adolescente (âgée de 14 ans et plus)
L'activité FSH prolongée de la corifollitropine alfa stimule les cellules de Sertoli immatures du testicule afin d'initier le développement gonadique et permettre la future spermatogenèse. L'association de FSH et de hCG permet d'initier la puberté en stimulant les cellules de Leydig et en augmentant la production de testostérone jusqu'à ce que le volume testiculaire atteigne une taille adulte.
Efficacité et sécurité clinique
Dans trois essais cliniques randomisés, en double-aveugle, le traitement par une injection unique sous-cutanée d'Elonva 100 microgrammes (étude ENSURE) ou 150 microgrammes (études ENGAGE et PURSUE) couvrant les 7 premiers jours d'une SOC a été comparé au traitement par une dose quotidienne de 150, 200 ou 300 UI de FSH(rec), respectivement. L'inhibition hypophysaire a été induite par un antagoniste de la GnRH (injection d'acétate de ganirelix à une dose quotidienne de 0,25 mg) dans chacun des trois essais cliniques.
Dans l'étude ENSURE, 396 femmes saines ayant des cycles ovulatoires normaux, âgées de 18 à
36 ans avec un poids corporel inférieur ou égal à 60 kg, ont été traitées pendant un cycle par
100 microgrammes d'Elonva et par un antagoniste de la GnRH pour l'inhibition hypophysaire dans le cadre d'un programme d'AMP. Le critère principal d'efficacité était le nombre d'ovocytes ponctionnés. La durée totale médiane de stimulation était de 9 jours pour les deux groupes, indiquant que deux jours de FSH(rec) étaient nécessaires pour compléter la stimulation ovarienne à partir du 8^ème jour de stimulation (la FSH(rec) était administrée le jour de l'hCG pour cette étude).
Dans l'étude ENGAGE, 1 506 femmes saines ayant des cycles ovulatoires normaux, âgées de 18 à 36 ans avec un poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg, ont été traitées pendant un cycle par 150 microgrammes d'Elonva et par un antagoniste de la GnRH pour l'inhibition hypophysaire dans le cadre d'un programme d'AMP. Les critères principaux d'efficacité étaient à la fois les taux de grossesses en cours et le nombre d'ovocytes ponctionnés. La durée totale médiane de stimulation était de 9 jours pour les deux groupes, indiquant que deux jours de FSH(rec) étaient nécessaires pour compléter la stimulation ovarienne à partir du 8^ème jour de stimulation (la FSH(rec) était administrée le jour de l'hCG pour cette étude).
Dans l'étude PURSUE, 1 390 femmes saines ayant des cycles ovulatoires normaux, âgées de 35 à 42 ans avec un poids corporel supérieur ou égal à 50 kg, ont été traitées pendant un cycle par
150 microgrammes d'Elonva et par un antagoniste de la GnRH pour l'inhibition hypophysaire dans le
cadre d'un programme d'AMP. Le principal critère d'efficacité était le taux de grossesses évolutives. Le nombre d'ovocytes ponctionnés était un critère d'efficacité secondaire clé. La durée totale médiane de stimulation était de 9 jours pour les deux groupes, indiquant que un jour de FSH(rec) était nécessaire pour compléter la stimulation ovarienne à partir du 8^ème jour de stimulation (la FSH(rec) n'était pas administrée le jour de l'hCG pour cette étude).
Nombre d'ovocytes ponctionnés
Dans les trois études, le traitement par une injection unique d'Elonva, 100 ou 150 microgrammes, couvrant les sept premiers jours de la SOC, a abouti à un nombre plus élevé d'ovocytes ponctionnés par rapport à une dose quotidienne de FSH(rec). Cependant, les différences étaient comprises dans les marges d'équivalence prédéfinies (ENGAGE et ENSURE) ou dans les marges de non-infériorité (PURSUE). Voir Tableau 1 ci-dessous.
Tableau 1 : Nombre moyen d'ovocytes ponctionnés dans les études ENSURE, ENGAGE et
PURSUE
Population « en intention de traiter » (ITT)

Paramètre	ENSURE (18 – 36 ans) (poids corporel inférieur ou égal à 60 kg)		ENGAGE (18 – 36 ans) (poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg)		PURSUE (35 – 42 ans) (poids corporel supérieur ou égal à 50 kg)
	Elonva 100 µg	FSH(rec) 150 UI	Elonva 150 µg	FSH(rec) 200 UI	Elonva 150 µg	FSH(rec) 300 UI
	N = 268	N = 128	N = 756	N = 750	N = 694	N = 696
Nombre moyen d'ovocytes	13,3	10,6	13,8	12,6	10,7	10,3
Différence [IC 95 %]	2,5 [1,2 ; 3,9]		1,2 [0,5 ; 1,9]		0,5 [-0,2 ; 1,2]

Grossesse issue de cycles avec transfert d'embryons frais dans les études ENGAGE et PURSUE
Dans l'étude ENGAGE, la non-infériorité a été démontrée pour les taux de grossesses en cours entre Elonva et FSH(rec), avec le taux de grossesses en cours défini comme la présence d'au moins un fœtus avec une activité cardiaque, évaluée au moins 10 semaines après le transfert d'embryon.
Dans l'étude PURSUE, la non-infériorité a été démontrée pour le taux de grossesses évolutives entre Elonva et FSH(rec), avec le taux de grossesses évolutives défini comme le pourcentage de sujets ayant au moins un fœtus avec une activité cardiaque, évaluée 5 à 6 semaines après le transfert d'embryon.
Les résultats concernant les grossesses issues de cycles avec transfert d'embryons frais dans les études ENGAGE et PURSUE sont résumés dans le Tableau 2 ci-dessous :
Tableau 2 : Résultats concernant les grossesses issues de cycles avec transfert d'embryons frais dans les études ENGAGE et PURSUE
Population en « intention de traiter » (ITT)

Paramètre	Cycles avec transfert d'embryons frais dans l'étude ENGAGE† (18 – 36 ans) (poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg)			Cycles avec transfert d'embryons frais dans l'étude PURSUE‡ (35 – 42 ans) (poids corporel supérieur ou égal à 50 kg)
	Elonva 150 µg	FSH(rec) 200 UI	Différence [IC 95 %]	Elonva 150 µg	FSH(rec) 300 UI	Différence [IC 95 %]
	N = 756	N = 750		N = 694	N = 696
Taux de grossesses évolutives	39,9 %	39,1 %	1,1 [-3,8 ; 5,9]	23,9 %	26,9 %	-3,0 [-7,3 ; 1,4]
Taux de grossesses en cours	39,0 %	38,1 %	1,1 [-3,8 ; 5,9]	22,2 %	24,0 %	-1,9 [-6,1 ; 2,3]
Taux de naissances vivantes*	35,6 %	34,4 %	1,3 [-3,5 ; 6,1]	21,3 %	23,4 %	-2,3 [-6,5 ; 1,9]

† Le critère principal d'efficacité dans l'étude ENGAGE était la grossesse en cours (évaluée au moins
10 semaines après le transfert d'embryon)
‡ Le critère principal d'efficacité dans l'étude PURSUE était le taux de grossesses évolutives défini comme le pourcentage de sujets ayant au moins un fœtus avec une activité cardiaque évaluée 5 à 6 semaines après le transfert d'embryon.
* Le taux de naissances vivantes était un critère secondaire d'efficacité dans les études ENGAGE et PURSUE
Dans ces essais cliniques, le profil de sécurité d'une injection unique d'Elonva était comparable aux injections quotidiennes de FSH(rec).
Grossesse issue de cycles avec transfert d'embryons congelés-décongelés dans les études ENGAGE et
PURSUE
Le suivi de l'étude ENGAGE sur le transfert d'embryons congelés-décongelés a inclus des femmes ayant eu au moins un embryon décongelé pour une utilisation allant jusqu'à un an après cryoconservation. Le nombre moyen d'embryons congelés-décongelés transférés dans les cycles de l'étude ENGAGE, a été de 1,7 dans les deux groupes de traitement.
Le suivi de l'étude PURSUE sur le transfert d'embryons congelés-décongelés a inclus des femmes ayant eu au moins un embryon décongelé pour une utilisation dans un délai de deux ans à partir de la date de la dernière cryoconservation pour cette étude. Le nombre moyen d'embryons congelés-décongelés transférés dans les cycles de l'étude PURSUE, a été de 2,4 dans les deux groupes de traitement. Cette étude a également fourni des données de sécurité sur les nourrissons nés d'embryons cryoconservés.
Le nombre maximum de cycles avec transfert d'embryons congelés-décongelés a été respectivement de 5 et de 4 sur la période de suivi des études ENGAGE et PURSUE. Les résultats concernant les grossesses issues des deux premiers cycles avec transfert d'embryons congelés-décongelés dans les études ENGAGE et PURSUE sont résumés dans le Tableau 3 ci-dessous.
Tableau 3 : Résultats concernant les grossesses
issues de cycles avec transfert d'embryons congelés-décongelés, dans les études ENGAGE et
PURSUE
Population en « Intention de Traiter » (ITT)

	Cycles avec transfert d'embryons congelés-décongelés dans l'étude ENGAGE (18 – 36 ans) (poids corporel supérieur à 60 kg et inférieur ou égal à 90 kg)						Cycles avec transfert d'embryons congelés-décongelés dans l'étude PURSUE (35 – 42 ans) (poids corporel supérieur ou égal à 50 kg)
	Elonva 150 µg			FSH(rec) 200 UI			Elonva 150 µg			FSH(rec) 300 UI
	n	N	%	n	N	%	n	N	%	n	N	%
Cycle 1a avec transfert d'embryons congelés- décongelés
Grossesses en cours	55	148	37,2	45	147	30,6	43	152	28,3	42	145	29,0
Naissances vivantes	-	-	-	-	-	-	43	152	28,3	41	145	28,3
Cycle 2a avec transfert d'embryons congelés- décongelés
Grossesses en cours	9	38	23,7	9	31	29,0	8	23	34,8	6	14	42,9
Naissances vivantes	-	-	-	-	-	-	8	23	34,8	6	14	42,9

n = nombre de sujets avec l'événement ; N = nombre total de sujets
^a par transfert d'embryon
Malformations congénitales rapportées chez les nourrissons nés après un cycle avec transfert d'embryons congelés-décongelés
Après l'utilisation d'Elonva, 61 nourrissons sont nés après un cycle avec transfert d'embryons congelés-décongelés dans le suivi de l'étude PURSUE et 607 nourrissons sont nés après un cycle avec transfert d'embryons frais par AMP dans les études ENSURE, ENGAGE et PURSUE combinées. Les taux de malformations congénitales (majeures et mineures combinées) rapportés chez les nourrissons nés après un cycle avec transfert d'embryons congelés-décongelés dans le suivi de l'étude PURSUE (16,4 %) étaient similaires à ceux rapportés chez les nourrissons nés après un cycle avec transfert d'embryons frais par AMP dans les études ENSURE, ENGAGE et PURSUE combinées (16,8 %).
Immunogénicité
Sur les 2 511 femmes traitées par Elonva qui ont été évaluées pour la formation d'anticorps post-traitement, quatre (0,16 %) présentaient des preuves de formation d'anticorps, dont trois qui avaient été exposées une fois à Elonva et une qui avait été exposée deux fois à Elonva. Dans chaque cas, ces anticorps étaient non-neutralisants et n'interféraient pas avec la réponse à la stimulation ou aux réponses physiologiques normales de l'axe Hypothalamo-Hypophyso-Ovarien (HHO). Deux de ces quatre femmes ont été enceintes au cours du même cycle de traitement que celui au cours duquel les anticorps ont été détectés, suggérant que la présence d'anticorps non-neutralisants après stimulation par Elonva n'est pas cliniquement pertinente.
Population pédiatrique
Une étude d'éfficacité et de sécurité, en ouvert, monobras a été réalisée pour évaluer le traitement avec Elonva en association avec l‘hCG pour induire et/ou rétablir la puberté et induire et/ou rétablir la spematogenèse chez 17 hommes adolescents âgés de 14 ans et plus dans le cadre du traitement de l'hypogonadisme hypogonadotrope. Une période d'initiation pendant laquelle Elonva était utilisé à la place de l'hCG chez les adolescents avec HH a été incluse pour imiter le profil gonadotrophique de la puberté normale, en stimulant les récepteurs FSH des cellules de Sertoli avec de la corifollitropine alfa avant de stimuler les récepteurs LH des cellules de Leydig avec l'hCG. L'étude excluait les hommes ayant préalablement reçu des traitements à base de GnRH, gonadotrophine ou testostérone. Elonva était administré une fois toutes les 2 semaines pendant 64 semaines, en monothérapie pendant les 12 premières semaines (période d'initiation), puis en association avec 2 doses par semaine d'hCG (de 500 à 5000 UI) pendant 52 semaines (période de traitement associé).
Le critère principal d'efficacité reposait sur l'augmentation du volume testiculaire définie par la somme des volumes des testicules droit et gauche, mesurés par échographie. Sur la période totale de traitement de 64 semaines, la moyenne géométrique du volume testiculaire a augmenté, passant de 1,4 mL à 12, 9 mL, soit une augmentation moyenne d'un facteur 9,43 (IC 95% = [7,44 ; 11,97]) L'étude du critère principal de sécurité a démontré que la corifollitropine alfa était généralement bien tolérée, sans cas confirmé d'anticorps anti-corifollitropine alfa, sans valeurs ni changements inattendus des données cliniques de laboratoires ou des évaluations des signes vitaux (voir aussi rubrique 4.8).
Les autres résultats à la semaine 64 incluaient une augmentation des taux de testostérone, de la vitesse de croissance et de la progression de la puberté (Tanner III, IV et V), et indiquaient une réponse appropriée à la hCG. La diminution des taux d'hormone anti-müllerienne et l'augmentation des taux d'inhibine B suggéraient l'initiation de la spermatogenèse.