Elocta 250 ui, poudre et solvant pour solution injectable
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre et solvant pour solution injectable
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie.
<i>Surveillance thérapeutique </i>
Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer un dosage approprié du taux de facteur VIII plasmatique par dosage chronométrique (test de coagulation en un temps) ou par dosage chromogénique afin de déterminer la dose à administrer et la fréquence des injections. La réponse au facteur VIII peut différer d'un patient à l'autre, entraînant des demi-vies et des récupérations variables. Chez les patients présentant une insuffisance pondérale ou un surpoids, il peut être nécessaire d'ajuster la dose définie selon le poids corporel. Dans le cas particulier d'interventions chirurgicales majeures, la surveillance précise du traitement de substitution par une mesure de l'activité coagulante plasmatique du facteur FVIII de la coagulation (activité plasmatique du facteur VIII) est indispensable.
Lorsqu'un test de coagulation <i>in vitro </i>en un temps basé sur le temps de céphaline activé (TCA) est utilisé pour déterminer l'activité du facteur VIII dans les échantillons de sang des patients, les résultats concernant l'activité plasmatique du facteur VIII peuvent être significativement influencés par le type de réactif de TCA et par l'étalon de référence utilisés pour le test. Il peut également y avoir des différences significatives entre les résultats obtenus par un test de coagulation en un temps basé sur le TCA et les résultats obtenus par un dosage chromogénique selon la Ph. Eur. Ce point est particulièrement important lors d'un changement de laboratoire et/ou de réactif utilisé pour le test.
Posologie
La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'intensité de l'épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.
Le nombre d'unités de facteur VIII Fc recombinant administrées est exprimé en UI, conformément au standard actuel de l'OMS pour les produits contenant du facteur VIII. L'activité coagulante du facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au Standard International du facteur VIII plasmatique).
Une UI d'activité du facteur VIII Fc recombinant correspond à la quantité de facteur VIII contenue dans un mL de plasma humain normal.
<i>Traitement à la demande </i>
Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII Fc recombinant est basé sur des données empiriques selon lesquelles 1 UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dL. La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante :
Nombre d'Unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) × augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) (UI/dL) × 0,5 (UI/kg par UI/dL)
La quantité administrée et la fréquence d'administration doivent toujours être adaptées selon l'efficacité clinique au cas par cas.
En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité du facteur VIII ne doit pas être inférieure à l'activité plasmatique indiquée (en % de la normale ou en UI/dL) pendant la période correspondante. Le tableau 1 peut être utilisé pour établir la posologie lors d'épisodes hémorragiques et lors de chirurgies :
<b>Tableau 1 : tableau pour établir la posologie d'ELOCTA lors d'épisodes hémorragiques et de </b><b>chirurgies </b>
<b>Degré d'hémorragie / type Taux de facteur VIII Fréquence d'administration (heures) / </b>
<u><b>d'intervention chirurgicale nécessaire (%) (UI/dL) durée du traitement (jours) </b></u>
Hémorragie
Début d'hémarthrose, de 20 – 40 Renouveler l'injection toutes les saignement musculaire ou 12 à 24 heures pendant au moins 1 jour, buccal jusqu'à la fin de l'épisode hémorragique, indiquée par la disparition de la douleur, ou l'obtention d'une cicatrisation. <sup>1 </sup>
Hémarthrose plus étendue, 30 – 60 Renouveler l'injection toutes les hémorragie musculaire ou 12 à 24 heures pendant 3 à 4 jours ou plus hématome jusqu'à la disparition de la douleur et de l'invalidité aiguë. <sup>1 </sup>
Hémorragie engageant le 60 – 100 Renouveler l'injection toutes les 8 à 24 heures pronostic vital jusqu'à disparition du risque vital.
Chirurgie
Chirurgie mineure, dont 30 – 60 Renouveler l'injection toutes les 24 heures, extraction dentaire pendant au moins 1 jour, jusqu'à cicatrisation.
Chirurgie majeure 80 – 100 Renouveler l'injection toutes les (pré et postopératoire) 8 à 24 heures, selon les besoins, jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la plaie, puis poursuivre le traitement pendant au moins 7 jours supplémentaires afin de maintenir une activité coagulante du facteur VIII plasmatique de 30 % à 60 % (UI/dL).
<sup>1 </sup>Chez certains patients et dans certaines circonstances, l'intervalle entre les doses peut être prolongé jusqu'à 36 heures. Voir la rubrique 5.2 pour les données pharmacocinétiques.
<i>Prophylaxie </i>
Pour la prophylaxie à long terme, la dose recommandée est de 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à des intervalles allant de 3 à 5 jours. La dose peut être ajustée dans un intervalle de 25 à 65 UI/kg selon la réponse du patient (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Dans certains cas, en particulier chez les jeunes patients, il peut être nécessaire de raccourcir les intervalles entre les injections ou d'administrer des doses plus élevées.
<i>Personnes âgées </i>
L'expérience chez les patients âgés de ≥ 65 ans est limitée.
<i>Population pédiatrique </i>
Chez les enfants âgés de moins de 12 ans, une administration plus fréquente ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires (voir rubrique 5.1). Chez les adolescents âgés de 12 ans et plus, les posologies recommandées sont les mêmes que chez l'adulte.
Mode d'administration
ELOCTA est destiné à une administration par voie intraveineuse.
ELOCTA doit être injecté par voie intraveineuse pendant plusieurs minutes. Le débit d'administration devra être déterminé en fonction du niveau de confort du patient et ne devra pas dépasser 10 mL/min au maximum.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. Lorsqu'il est administré à un patient hémophile, le facteur VIII se lie au facteur von Willebrand présent dans la circulation du patient. Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit alors le fibrinogène en fibrine, conduisant à la formation d'un caillot.
L'hémophilie A est une maladie héréditaire de la coagulation sanguine liée à l'X, qui est due à une diminution du taux de facteur VIII:C fonctionnel et se traduit par des hémorragies au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, lesquelles surviennent spontanément ou à la suite d'un traumatisme accidentel ou chirurgical. Le traitement de substitution augmente les taux plasmatiques de facteur VIII, ce qui permet une correction temporaire du déficit et de la tendance hémorragique.
Il est à noter que le taux de saignement annualisé (TSA) ne peut pas être comparé entre différents concentrés de facteur et entre différentes études cliniques.
ELOCTA (efmoroctocog alfa) est une protéine de fusion entièrement recombinante disposant d'une demi-vie prolongée. ELOCTA est composé d'un facteur VIII de coagulation humain recombinant délété du domaine B lié de façon covalente au fragment Fc de l'immunoglobuline G1 humaine (IgG1). La région Fc de l'immunoglobuline G1 humaine (IgG1) se lie au récepteur Fc néonatal (FcRn). Ce récepteur exprimé tout au long de la vie est l'acteur principal d'une voie naturelle qui protège les immunoglobulines (IgG) contre la dégradation lysosomale, les maintenant plus longtemps dans la circulation sanguine, par un phénomène de recyclage et prolongeant ainsi leur demi-vie plasmatique. L'efmoroctocog alfa se lie au récepteur Fc néonatal, exploitant cette même voie naturelle qui retarde la dégradation lysosomale de la substance active et lui confère une demi-vie plasmatique plus longue que celle du facteur VIII endogène.
Efficacité et sécurité cliniques
La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique d'ELOCTA chez les patients précédemment traités (PPT) ont été évaluées dans le cadre de 2 études pivots de phase 3 internationales, en ouvert, Étude I et Étude II (voir Population pédiatrique), et d'une étude d'extension (Étude III) d'une durée qui est allée jusqu'à quatre ans. Au total, 276 PPT ont été suivi sur un total de 80 848 jours d'exposition, avec une durée médiane de 294 (intervalle : 1-735) jours d'exposition par patient. Par ailleurs, une étude de phase 3 (Étude IV) a été menée pour évaluer la sécurité et l'efficacité d'ELOCTA chez des patients non traités précédemment (PUP) (voir Population pédiatrique).
Dans l'Étude I, 165 patients de sexe masculin (âgés de 12 à 65 ans) atteints d'hémophilie A sévère et préalablement traités ont été recrutés. Les sujets qui recevaient un traitement prophylactique avant leur entrée dans l'étude ont été placés dans le groupe de prophylaxie individualisée. Les sujets qui recevaient un traitement à la demande avant leur entrée dans l'étude pouvaient soit rejoindre le groupe de prophylaxie individualisée soit être randomisés pour intégrer les groupes de prophylaxie hebdomadaire ou de traitement à la demande.
Traitements prophylactiques :
Prophylaxie individualisée : 25 à 65 UI/kg tous les 3 à 5 jours.
Prophylaxie hebdomadaire : 65 UI/kg
Sur les 153 sujets ayant terminé l'Étude I, 150 ont été recrutés dans l'Étude III (étude d'extension). La durée totale médiane de participation à l'Étude I + III a été de 4,2 ans et le nombre médian de jours d'exposition a été de 309.
Prophylaxie individualisée : la consommation annuelle médiane de facteur a été de 4 212 UI/kg (min. 2 877, max. 7 943) dans l'Étude I et de 4 223 UI/kg (min. 2 668, max. 8 317) dans l'Étude III. Les taux de saignement annualisés (TSA) médians correspondants ont été de 1,60 (min. 0, max. 18,2) et 0,74 (min. 0, max. 15,6).
Prophylaxie hebdomadaire : la consommation annuelle médiane de facteur a été de 3 805 UI/kg (min. 3 353, max. 6 196) dans l'Étude I et de 3 510 UI/kg (min. 2 758, max. 3 984) dans l'Étude III. Les TSA médians correspondants ont été de 3,59 (min. 0, max. 58,0) et 2,24 (min. 0, max. 17,2).
Traitement à la demande : la consommation annuelle médiane de facteur a été de 1 039 UI/kg (min. 280, max. 3 571) pour 23 patients randomisés dans le groupe de traitement à la demande dans l'Étude I et de 671 UI/kg (min. 286, max. 913) pour 6 patients restés sous traitement à la demande pendant au moins un an dans l'Étude III.
Les sujets passés d'un traitement à la demande à une prophylaxie hebdomadaire au cours de l'Étude III ont présenté un TSA médian de 1,67.
Traitement des épisodes hémorragiques : 2 490 événements hémorragiques ont été traités au cours des Études I et III, avec une dose médiane de 43,8 UI/kg (min. 13,0, max. 172,8) pour contrôler chaque saignement. 79,2 % des premières injections ont été évaluées comme excellentes ou bonnes par les patients.
Prise en charge péri-opératoire (prophylaxie chirurgicale) : au total, 48 interventions chirurgicales majeures ont été réalisées et évaluées chez 34 sujets de l'Étude I et de l'Étude III. La réponse hémostatique a été évaluée par les médecins comme excellente lors de 41 des 44 interventions chirurgicales majeures et comme bonne pour 3 sur 44. La dose médiane nécessaire pour maintenir l'hémostase au cours de la chirurgie a été de 60,6 UI/kg (min. 38, max. 158).
Population pédiatrique
Au total, 71 patients pédiatriques âgés de < 12 ans, de sexe masculin, atteints d'hémophilie A sévère et déjà traités précédemment, ont été recrutés dans l'étude II. Sur les 71 sujets recrutés, 69 ont reçu au moins 1 dose d'ELOCTA et étaient évaluables pour les critères d'efficacité (35 âgés de < 6 ans et 34 âgés de 6 à < 12 ans). Le traitement prophylactique initial était constitué de 25 UI/kg le premier jour, suivi de 50 UI/kg le quatrième jour. Une dose allant jusqu'à 80 UI/kg et un intervalle d'administration réduit à seulement 2 jours étaient autorisés et ont été utilisés chez un nombre limité de patients. Sur les 67 sujets ayant terminé l'Étude II, 61 ont été recrutés dans l'Étude III (étude d'extension). La durée totale médiane de participation à l'Étude II + III a été de 3,4 ans et le nombre médian de jours d'exposition a été de 332.
Prophylaxie, âge < 6 ans : l'intervalle médian entre les doses a été de 3,50 jours dans l'Étude II et l'Étude III. La consommation annuelle médiane de facteur a été de 5 146 UI/kg (min. 3 695, max. 8 474) dans l'Étude II et de 5 418 UI/kg (min. 3 435, max. 9 564) dans l'Étude III. Les taux de saignement annualisés (TSA) médians correspondants ont été de 0,00 (min. 0, max. 10,5) et 1,18 (min. 0, max. 9,2).
Prophylaxie, âge de 6 à 12 ans : l'intervalle médian entre les doses a été de 3,49 jours dans l'Étude II et de 3,50 jours dans l'Étude III. La consommation annuelle médiane de facteur a été de 4 700 UI/kg (min. 3 819, max. 8 230) dans l'Étude II et de 4 990 UI/kg (min. 3 856, max. 9 527) dans l'Étude III. Les TSA médians correspondants ont été de 2,01 (min. 0, max. 27,2) et 1,59 (min. 0, max. 8,0).
12 sujets adolescents âgés de 12 à 18 ans ont été inclus dans la population d'étude chez l'adulte sous traitement prophylactique. Leur consommation annuelle médiane de facteur a été de 5 572 UI/kg (min. 3 849, max. 7 035) dans l'Étude I et de 4 456 UI/kg (min. 3 563, max. 8 011) dans l'Étude III. Les TSA médians correspondants ont été de 1,92 (min. 0, max. 7,1) et 1,25 (min. 0, max. 9,5).
Traitement des épisodes hémorragiques : au cours des Études II et III, 447 événements hémorragiques ont été traités, avec une dose médiane de 63 UI/kg (min. 28, max. 186) pour contrôler chaque saignement. 90,2 % des premières injections ont été évaluées comme excellentes ou bonnes par les patients et leurs aidants.
L'Étude IV a évalué 103 patients de sexe masculin âgés de < 6 ans atteints d'hémophilie A sévère non traités précédemment (PUP). Les patients ont été suivis pendant un total de 11 255 jours d'exposition, avec un nombre médian de 100 (intervalle : 0 à 649) jours d'exposition par patient. La plupart des sujets ont d'abord reçu un traitement épisodique (N = 81), puis sont passés à un traitement prophylactique (N = 69). À un moment ou un autre de l'étude, 89 PUP ont reçu une prophylaxie. La dose initiale recommandée sous prophylaxie était de 25-80 UI/kg à 3-5 jours d'intervalle. Pour les sujets sous prophylaxie, la médiane des doses hebdomadaires moyennes a été de 101,4 UI/kg (intervalle : 28,5-776,3 UI/kg) et l'intervalle d'administration médian a été de 3,87 jours (intervalle : 1,1 à 7 jours). La consommation annuelle médiane de facteur a été de 3 971,4 UI/kg. Le taux de saignement annualisé a été de 1,49 (min. 0,0, max. 18,7).
Source : EMA
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