Efavirenz 600 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse. Code ATC : J05AG03
Mécanisme d'action
L'éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L'éfavirenz se lie directement à la transcriptase inverse du VIH-1 et n'inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du VIH-2, ni les ADN polymérases (α, β, γ ou δ).
Electrophysiologie cardiaque
L'effet d'éfavirenz sur l'intervalle QTc a été évalué dans un essai croisé, en ouvert, contrôlé versus placebo avec une séquence unique fixe de 3 périodes avec 3 traitements portant sur 58 sujets sains présentant un polymorphisme pour le gène CYP2B6. Chez les patients dont le génotype était CYP2B6 *6/*6, la valeur moyenne du C_max d'éfavirenz, après administration d'une dose journalière de 600 mg pendant 14 jours, était 2,25 fois plus élevée que chez les patients dont le génotype était CYP2B6 *1/*1. Une association entre la concentration d'éfavirenz et l'allongement QTc a été observée. Sur la base de la relation entre concentration et prolongement de l'intervalle QTc, la valeur moyenne de l'intervalle QTc et la valeur à la limite supérieure de l'intervalle de confidence à 90 % étaient de 8,7 ms et 11,3 ms chez les sujets dont le génotype était CYP2B6 *6/*6 (voir rubrique 4.5).
Activité antivirale
La concentration d'éfavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 à 95 % des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques résistant à la zidovudine varie, in vitro, entre
0,46 et 6,8 nM sur les lignées cellulaires lymphoblastiques, les cellules mononucléées circulantes et les cellules de la lignée macrophages/monocytes.
Résistance
Dans les cultures cellulaires, l'efficacité de l'éfavirenz sur les mutants comportant des substitutions d'acides aminés aux points 48, 108, 179, 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions d'acides aminés dans le gène de la protéase est similaire à celle observée sur des souches de type sauvage. Les substitutions simples ayant engendré la plus grande résistance à l'éfavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I, résistance de 17 à 22 fois supérieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N, résistance de 18 à 33 fois supérieure). Une perte de sensibilité supérieure à 100 fois a été observée vis-à-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant d'autres substitutions d'acides aminées dans la transcriptase inverse.
Au cours d'essais cliniques associant l'éfavirenz à l'indinavir ou à la zidovudine-lamivudine, la mutation la plus fréquente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients présentant une remontée significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N. Cette mutation a été observée chez 90 % des patients recevant de l'éfavirenz avec un échec virologique. Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, mais à des fréquences moindres, et elles ne se manifestaient souvent qu'en association avec la mutation K103N. Le schéma de résistance à l'éfavirenz dû à des substitutions d'acides aminées dans la transcriptase inverse est indépendant des autres traitements antiviraux associés à l'éfavirenz.
Résistance croisée
Dans les cultures cellulaires, les profils de résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la délavirdine ont montré que la substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTI. Deux des trois isolats cliniques résistants à la délavirdine examinés présentaient une résistance croisée vis-à-vis de l'éfavirenz et contenaient la mutation K103N. Un troisième isolat, qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse, n'a pas présenté de résistance croisée avec l'éfavirenz.
Des isolats viraux de cellules mononucléées circulantes ont été prélevés chez des patients participant à des études cliniques avec l'éfavirenz et présentant des signes d'échec thérapeutique au traitement (rebond de leur charge virale). La sensibilité de ces isolats aux INNTI a été évaluée. Treize isolats qui s'étaient antérieurement révélés résistants à l'éfavirenz se sont également montrés résistants à la névirapine et la délavirdine. Cinq de ces isolats résistants aux INNTI ont présenté la mutation K103N ou la substitution valine à isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse. En échec du traitement par éfavirenz, trois des isolats testés sont restés sensibles à l'éfavirenz dans les cultures cellulaires et sont également restés sensibles à la névirapine et à la délavirdine.
La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP est faible car ces molécules font appel à des cibles enzymatiques différentes. De même, la possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTI est faible en raison des différents sites de liaison utilisés sur la cible et des différents mécanismes d'action.
Efficacité clinique
L'éfavirenz n'a pas été étudié dans le cadre d'études cliniques contrôlées chez les patients à un stade avancé de la maladie, notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont < 50 cellules/mm³, ni chez les patients ayant été antérieurement exposés aux IP ou aux INNTI. On possède une expérience clinique limitée des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre d'essais contrôlés.
Lors de deux études contrôlées (006 et ACTG 364) menées pendant une période d'un an environ où l'éfavirenz était associé à des INTI et/ou à des IP, on a observé, chez les patients infectés par le VIH,
une réduction de la charge virale au-dessous de la limite de détection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4, tant chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral que chez les patients ayant déjà reçu des INTI. L'étude 020, qui a duré 24 semaines, a donné des résultats similaires chez les patients antérieurement traités par des INTI. Dans ces études, la posologie de l'éfavirenz a été de 600 mg en une prise quotidienne. La dose d'indinavir a été de 1 000 mg toutes les 8 heures en association à l'éfavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en l'absence d'un traitement associé par l'éfavirenz. La posologie du nelfinavir a été de 750 mg, trois fois par jour. Dans chacune des études suivantes, les INTI ont été administrés toutes les 12 heures à des doses standard.
L'étude 006 est une étude randomisée, ouverte, comparant les associations éfavirenz + zidovudine + lamivudine ou éfavirenz + indinavir à l'association indinavir + zidovudine + lamivudine chez
1 266 patients n'ayant jamais été traités par éfavirenz, lamivudine, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et antiprotéases. A la baseline, le taux moyen de CD4 était de 341 cellules/mm³ et le taux moyen d'ARN-VIH plasmatique était de 60 250 copies/ml. Les résultats d'efficacité de l'étude 006, sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient été inclus dans l'étude depuis au moins
48 semaines, sont présentés dans le tableau 2. Dans l'analyse des taux de réponse (Non Completer = Failure [NC = F]) : les patients pour lesquels on ne dispose pas de données au moment de l'analyse sont considérés comme des échecs), les patients étant sortis prématurément de l'étude pour une raison quelconque ou ayant manqué une mesure de leur ARN-VIH plasmatique, laquelle a été précédée ou suivie d'une mesure supérieure à la limite de détection, ont été considérés comme ayant un taux d'ARN-VIH supérieure à 50 ou à 400 copies/ml pour ce qui concerne les données manquantes.
Tableau 2 : Résultats d'efficacité de l'étude 006

Traitementsd n Taux de réponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique Médiane des variations par rapport à la valeur de base des CD4 Cellules/mm3 (E.S.M.c) < 400 copies/ml (IC à 95 %b) < 50 copies/ml (IC à 95 %b) 48 semaines 48 semaines 48 semaines

EFV + ZDV + 3TC 202 67 % (60 %, 73 %) 62 % (55 %, 69 %) 187 (11,8)

EFV + IDV 206 54 % (47 %, 61 %) 48 % (41 %, 55 %) 177 (11,3)

IDV + ZDV + 3TC 206 45 % (38 %, 52 %) 40 % (34 %, 47 %) 153 (12,3)

^a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.
^b IC, intervalle de confiance.
^c E.S.M., erreur standard de la médiane.
^d EFV, éfavirenz ; ZDV, zidovudine ; 3TC, lamivudine ; IDV, indinavir.
Les résultats à long terme de l'étude 006 à 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV,
196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement terminé l'étude) suggèrent la durabilité de la réponse en terme de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 400 copies/ml, de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 50 copies/ml et en terme d'augmentation moyenne par rapport à la baseline du taux de CD4.
Les résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020 sont présentés dans le tableau 3. L'étude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. L'étude 020 a inclus 327 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les médecins étaient autorisés à changer les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de l'inclusion dans l'étude. Les taux de réponses ont été plus élevés chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ont été modifiés.
Tableau 3 : Résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020

Taux de réponse (NC = Fa) ARN-VIH plasmatique Médiane des variations par rapport à la valeur de base des CD4

Numéro de l'étude/Traitement sb n % (IC à 95 %c) % (IC à 95 %c) cellules/mm3 (E.S.M.d)

Etude ACTG 364 48 semaines < 500 copies/ml < 50 copies/ml EFV + NFV + IN TIs 65 70 (59, 82) --- --- 107 (17,9) EFV + INTIs 65 58 (46, 70) --- --- 114 (21,0) NFV + INTIs 66 30 (19, 42) --- --- 94 (13,6)

Etude 020 24 semaines < 400 copies/ml < 50 copies/ml EFV + IDV + IN TIs 157 60 (52, 68) 49 (41, 58) 104 (9,1) IDV + INTIs 170 51 (43, 59) 38 (30, 45) 77 (9,9)

^a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.
^b EFV, éfavirenz ; ZDV, zidovudine ; 3TC, lamivudine ; IDV, indinavir ; INTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse ; NFV, nelfinavir.
^c IC, Intervalle de confiance.
^d E.S.M., Erreur standard de la médiane.
---, non effectué
Population pédiatrique
L'étude AI266922 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'activité antivirale de l'éfavirenz en association avec la didanosine et l'emtricitabine chez des patients pédiatriques naïfs ou prétraités par un médicament antirétroviral. Trente-sept patients pédiatriques âgés de 3 mois à 6 ans (médiane 0,7 ans) ont été traités avec l'éfavirenz. A l'initiation du traitement, le taux médian d'ARN VIH-1 plasmatique était de 5,88 log₁₀ copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 1144 cellules/mm³ et le pourcentage médian de CD4 était de 25 %. La durée médiane de traitement de l'étude était de 132 semaines ; 27 % des patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d'ARN VIH < 400 copies/mL et < 50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 57 % (21/37) et de 46 % (17/37). L'augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de 215 cellules/mm³ et l'augmentation médiane du pourcentage de lymphocytes CD4 a été de 6 %.
L'étude PACTG 1021 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'activité antivirale de l'éfavirenz en association avec la didanosine et l'emtricitabine chez des patients pédiatriques qui étaient naïfs de traitement antirétroviral. Quarante-trois patients âgés de 3 mois à 21 ans (médiane : 9,6 ans) étaient traités avec l'éfavirenz. A l'initiation du traitement, le taux médian d'ARN VIH-1 plasmatique était de 4,8 log₁₀ copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 367 cellules/mm³ et le pourcentage médian de CD4 était de 18 %. La durée médiane de traitement de l'étude était de 181 semaines ; 16 % des patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d'ARN VIH < 400 copies/mL et <50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 77 % (33/43) et de 70 % (30/43). L'augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de 238 cellules/mm³ et l'augmentation médiane du pourcentage de CD4 a été de 13 %.
L'étude PACTG 382 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'activité antivirale de l'éfavirenz en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients pédiatriques naïfs de traitement antirétroviraux et chez des patients pédiatriques prétraités par un INTI. Cent-deux patients pédiatriques âgés de 3 mois à 16 ans (médiane : 5,7 ans) ont été traités avec l'éfavirenz. Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reçu un traitement antirétroviral
antérieur. A l'initiation du traitement, le taux médian d'ARN VIH-1 plasmatique était de 4,57 log₁₀ copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 755 cellules/mm³ et le pourcentage médian de CD4 était de 30 %. La durée médiane de traitement de l'étude était de 118 semaines ; 25 % des patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d'ARN VIH < 400 copies/mL et <50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 57 % (58/102) et de 43 % (44/102). L'augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de 128 cellules/mm³ et l'augmentation médiane du pourcentage de CD4 a été de 5 %.