Efavirenz 600 mg + emtricitabine 200 mg + ténofovir disoproxil (succinate) 245 mg comprimé

Les formes pharmaceutiques individuelles d'éfavirenz, d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil ont été utilisées pour déterminer la pharmacocinétique de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil administrés séparément chez des patients infectés par le VIH. La bioéquivalence d'un comprimé pelliculé de l'association fixe d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil d'une part et d'un comprimé pelliculé d'éfavirenz dosé à 600 mg plus une gélule d'emtricitabine dosée à 200 mg plus un comprimé pelliculé de ténofovir disoproxil dosé à 245 mg administrés ensemble d'autre part, a été établie après administration d'une dose unique à des sujets sains à jeun au cours de l'étude GS-US-177-0105 (voir Tableau 6).

Tableau 6 : Résumé des données pharmacocinétiques de l'étude GS-US-177-0105

Test : comprimé unique de l'association fixe, pris à jeun.

Référence : dose unique d'un comprimé de 600 mg d'éfavirenz, d'une gélule de 200 mg d'emtricitabine et d'un comprimé de 245 mg de ténofovir disoproxil pris à jeun.

Les valeurs indiquées pour Test et Référence sont des valeurs moyennes (% coefficient de variation).

GMR=geometric least-squares mean ratio (rapport moyen des moindres carrés géométriques), IC=intervalle de confiance.

Absorption

Chez des patients infectés par le VIH, les Cmax d'éfavirenz ont été atteintes au bout de cinq heures et les concentrations à l'état d'équilibre au bout de six à sept jours. Chez 35 patients recevant une fois par jour 600 mg d'éfavirenz, la Cmax mesurée à l'état d'équilibre était de 12,9 ± 3,7 μM (29 %) [moyenne ± écart type (ET) (coefficient de variation (%CV))], la Cmin mesurée à l'état d'équilibre était de 5,6 ± 3,2 μM (57%), et l'ASC de 184 ± 73 μM•h (40%).

L'emtricitabine est rapidement absorbée avec des Cmax mesurées 1 à 2 heures après l'administration de la dose. Après administration réitérée par voie orale d'emtricitabine à 20 patients infectés par le VIH, la Cmax mesurée à l'état d'équilibre était de 1,8 ± 0,7 μg/mL (moyenne ± ET) (39%CV), la Cmin mesurée à l'état d'équilibre était de 0,09 ± 0,07 μg/mL (80%) et l'ASC était de 10,0 ± 3,1 μg•h/mL (31 %) pour un intervalle de dose de 24 heures.

Après administration orale d'une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil à jeun, à des patients infectés par le VIH-1, les concentrations maximales de ténofovir ont été atteintes en une heure et les valeurs de la Cmax et l'ASC (moyenne ± ET) (%CV) étaient respectivement de 296 ± 90 ng/mL (30 %) et de 2 287 ± 685 ng•h/mL (30 %). La biodisponibilité orale du ténofovir provenant du ténofovir disoproxil chez les patients à jeun était approximativement de 25%.

Effet de la nourriture

L'association fixe d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a pas été évaluée en présence de nourriture.

L'administration de gélules d'éfavirenz avec un repas riche en graisses a augmenté les valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax d'éfavirenz respectivement de 28 % et 79 %, en comparaison avec l'administration à jeun. Comparé à l'administration à jeun, l'administration de ténofovir disoproxil et d'emtricitabine, associés soit avec un repas riche en graisses soit avec un repas léger a augmenté les valeurs moyennes de l'ASC du ténofovir respectivement de 43,6 % et de 40,5 %, et la Cmax respectivement de 16 % et 13,5 %, sans modifier les expositions à l'emtricitabine.

Il est recommandé de prendre EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN à jeun, car la prise concomitante de nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 4.8). Il est attendu qu'après administration de EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN à jeun, l'exposition au ténofovir (ASC) sera inférieure d'environ 30 % à celle du composant individuel ténofovir disoproxil pris avec de la nourriture (voir rubrique 5.1).

Distribution

L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (> 99%), principalement à l'albumine.

La liaison de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines, mesurée in vitro, est < à 4% et est indépendante des concentrations sur l'intervalle 0,02 à 200 μg/mL. Après administration intraveineuse, le volume de distribution de l'emtricitabine est approximativement de 1,4 L/kg. Après administration orale, l'emtricitabine est largement distribuée dans tout l'organisme. Le rapport moyen de la concentration plasmatique à la concentration sanguine était approximativement de 1,0 et le rapport moyen de la concentration dans le sperme à la concentration plasmatique était approximativement de 4,0.

La liaison du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques humaines, mesurée in vitro, est < à 0,7 % et 7,2 %, respectivement, sur l'intervalle des concentrations du ténofovir de 0,01 à 25 μg/mL. Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir était approximativement de 800 mL/kg. Après administration orale, le ténofovir est largement distribué dans tout l'organisme.

Biotransformation

Des études réalisées chez l'homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que l'éfavirenz était principalement métabolisé par le système du CYP en métabolites hydroxylés avec glucuronidation ultérieure de ces métabolites hydroxylés. Ces métabolites sont essentiellement inactifs contre le VIH-1. Les études in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isozymes responsables du métabolisme de l'éfavirenz et que ce dernier inhibe les isozymes 2C9, 2C19 et 3A4 du CYP. Dans des études in vitro, l'éfavirenz n'a pas inhibé le CYP2E1 et a inhibé les CYP2D6 et CYP1A2 uniquement à des concentrations bien supérieures à celles obtenues cliniquement.

L'exposition plasmatique à l'éfavirenz peut être augmentée chez des patients présentant la variante génétique homozygote G516T de l'isozyme CYP2B6. Les implications cliniques de cette association sont inconnues ; néanmoins, la possibilité d'une augmentation de la fréquence et de la sévérité des effets indésirables liés à l'éfavirenz ne peut être exclue.

Il a été montré que l'éfavirenz induit le CYP3A4 et le CYP2B6, résultant dans l'induction de son propre métabolisme, ce qui peut être cliniquement pertinent chez certains patients. Chez les volontaires non infectés, l'administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s'est traduite par une accumulation inférieure (de 22 à 42 %) à celle prévue et des demi-vies d'élimination plus courtes de 40 à 55 heures (la demi-vie d'élimination après une dose unique est de 52 à 76 heures).

Il a également été montré que l'éfavirenz induit l'UGT1A1. L'exposition au raltégravir (un substrat de l'UGT1A1) est réduite en présence de l'éfavirenz (voir rubrique 4.5, Tableau 1). Bien que les données in vitro suggèrent que l'éfavirenz inhibe le CYP2C9 et le CYP2C19, il existe des rapports contradictoires indiquant aussi bien une augmentation qu'une réduction de l'exposition aux substrats de ces enzymes lors d'une co-administration avec l'éfavirenz in vivo. L'effet réel lors de la co‑administration n'est pas clairement défini.

Le métabolisme de l'emtricitabine est limité. La biotransformation de l'emtricitabine comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'-sulfoxyde diastéréomères (environ 9 % de la dose) et conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'-O-glucuronide (environ 4 % de la dose). Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP. Ni l'emtricitabine ni le ténofovir n'ont inhibé in vitro le métabolisme médié par chacune des principales isozymes du CYP humain, impliquées dans la biotransformation des médicaments. L'emtricitabine n'a pas non plus inhibé l'uridine-5'-diphosphoglucuronyl transférase, l'enzyme responsable de la glucuronidation.

Elimination

L'éfavirenz possède une demi-vie d'élimination terminale relativement longue, d'au moins 52 heures après administration de doses uniques, (voir également les données de l'étude de bioéquivalence décrite ci-dessus), et de 40 à 55 heures après administration réitérée. Environ 14 à 34 % d'une dose radiomarquée d'éfavirenz sont retrouvés dans les urines et moins de 1% de la dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines.

Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.

L'emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86 %) et les fèces (environ 14 %). Treize pour cent de la dose de l'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique d'emtricitabine a été en moyenne de 307 mL/min.

Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ.

Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80 % de la dose excrétée se retrouvant sous forme inchangée dans les urines après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir a été estimée à environ 307 mL/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 mL/min, ce qui est supérieur au taux de filtration glomérulaire. Cette mesure montre que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Age

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec l'éfavirenz, l'emtricitabine ou le ténofovir chez les patients âgés (de plus de 65 ans).

Sexe

Les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir ne diffèrent pas en fonction du sexe. Des données limitées suggèrent que les femmes sont susceptibles d'avoir une exposition à l'éfavirenz supérieure, mais elles ne semblent pas présenter une tolérance moindre à l'éfavirenz.

Origine ethnique

Des données limitées suggèrent que les patients d'origine asiatique et des îles pacifiques sont susceptibles d'avoir une exposition à l'éfavirenz supérieure, mais ils ne semblent pas présenter une tolérance moindre à l'éfavirenz.

Population pédiatrique

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec l'association fixe d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil, après co‑administration des formes pharmaceutiques individuelles ou de l'association fixe d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil, n'a pas été étudiée chez des patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale.

Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés après administration de doses uniques des formes individuelles de 200 mg d'emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil à des patients non infectés par le VIH et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (fonction rénale normale : clairance de la créatinine > 80 mL/min ; insuffisance rénale légère : clairance de la créatinine = 50 à 79 mL/min ; insuffisance rénale modérée : clairance de la créatinine = 30 à 49 mL/min et insuffisance rénale sévère : clairance de la créatinine = 10 à 29 mL/min).

L'exposition moyenne (% CV) à l'emtricitabine a augmenté de 12 μg•h/mL (25 %) chez les sujets à fonction rénale normale à 20 μg•h/mL (6 %), 25 μg•h/mL (23 %) et 34 μg•h/mL (6 %) chez les patients atteints respectivement d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère.

L'exposition moyenne au ténofovir (% CV) a augmenté de 2 185 ng•h/mL (12 %) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3 064 ng•h/mL (30 %), 6 009 ng•h/mL (42 %) et 15 985 ng•h/mL (45 %) chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.

Chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse, l'exposition moyenne à l'emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre les dialyses sur 72 heures atteignant 53 μg•h/mL (19%) d'emtricitabine et sur 48 heures atteignant 42 857 ng•h/mL (29%) de ténofovir.

La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux.

Toutefois, moins de 1 % d'une dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines donc l'impact de l'insuffisance rénale sur l'exposition à l'éfavirenz devrait être minime.

EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN n'est pas recommandé chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 50 mL/min). Ces patients nécessitent un ajustement de l'intervalle d'administration de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenu avec le comprimé de l'association fixe (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l'association fixe d'éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil n'a pas été étudiée chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique. EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN doit être administré avec prudence aux patients qui présentent une insuffisance hépatique légère (voir rubriques 4.3 et 4.4).

EFAVIRENZ/EMTRICITABINE/TENOFOVIR DISOPROXIL BIOGARAN ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3) et n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Dans une étude avec une dose unique d'éfavirenz, la demi-vie de l'éfavirenz était deux fois plus importante chez le seul patient étudié qui présentait une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh-Turcotte, classe C), ce qui indique la possibilité d'une accumulation bien supérieure. Une étude avec prises répétées d'éfavirenz n'a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz chez les patients présentant une maladie hépatique légère (Child-Pugh-Turcotte, classe A) par rapport au groupe témoin. Les données n'étaient pas suffisantes pour déterminer si l'insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh-Turcotte, classe B ou C) a un effet sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz.

La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des patients non infectés par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance hépatique. D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez les patients infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les sujets sains et chez les patients infectés par le VIH.

Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients non infectés par le VIH présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, définis selon la classification de CPT. La pharmacocinétique du ténofovir n'a pas été altérée de façon substantielle chez les patients ayant une insuffisance hépatique, suggérant qu'il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie du ténofovir disoproxil chez ces sujets.

Efavirenz

Pour l'éfavirenz, les études non cliniques de pharmacologie de sécurité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Dans des études de toxicologie en administration répétée, une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes ≥ 1 an, une dose d'éfavirenz conduisant à des valeurs moyennes d'ASC environ 2 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée. L'hyperplasie biliaire a régressé à l'arrêt du traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats. Des convulsions de courte durée ont été observées chez certains singes recevant de l'éfavirenz sur des périodes ≥ 1 an, à des doses conduisant à des valeurs plasmatiques d'ASC 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée.

Les tests de génotoxicité conventionnels n'ont pas révélé d'effet mutagène ou clastogène de l'éfavirenz. Les études de carcinogénicité ont montré une augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques et pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de développement des tumeurs et la pertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus. Les études de carcinogénicité chez les souris mâles et chez les rats mâles et femelles se sont révélées négatives.

Des études de toxicité sur la reproduction ont révélé une augmentation des résorptions fœtales chez le rat. Aucune malformation n'a été observée chez les fœtus de rates et de lapines traitées par l'éfavirenz.

Cependant, des malformations ont été observées chez 3 des 20 fœtus/nouveau-nés de singes cynomolgus traités par éfavirenz ayant reçu des doses entraînant des concentrations plasmatiques en éfavirenz similaires à celles observées chez l'homme. Une anencéphalie et une anophtalmie unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue ont été observées chez un fœtus et une microphtalmie a été décelée chez un deuxième fœtus, tandis qu'un troisième a présenté une fente palatine.

Emtricitabine

Pour l'emtricitabine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Ténofovir disoproxil

Pour le ténofovir disoproxil, les études non cliniques de pharmacologie de sécurité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les résultats des études de toxicologie en administration répétée effectuées chez le rat, le chien et le singe à des niveaux d'exposition supérieurs ou égaux à ceux utilisés pour l'homme et susceptibles d'avoir une signification clinique ont montré une toxicité rénale et osseuse et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (DMO) (rats et chiens). Chez les jeunes adultes rats et chiens, la toxicité osseuse est apparue à des expositions au moins 5 fois supérieures à l'exposition atteinte chez les patients, enfants ou adultes. Chez les jeunes singes infectés, la toxicité osseuse est apparue à des expositions très élevées après administration de doses en sous-cutanés (au moins 40 fois supérieures à l'exposition atteinte chez les patients). Les résultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution produit-dépendante de l'absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la DMO.

Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs lors du test de lymphome de souris in vitro, des résultats équivoques avec l'une des souches utilisées dans le test de Ames, et des résultats faiblement positifs lors d'un test de synthèse non programmée de l'ADN sur les hépatocytes primaires de rat. Cependant, le résultat était négatif dans un test du micronoyau de moelle osseuse de souris in vivo.

Des études de cancérogénèse par voie orale chez le rat et la souris ont uniquement révélé une faible incidence de tumeurs duodénales à des doses extrêmement élevées chez la souris. Ces tumeurs ne semblent pas être cliniquement pertinentes chez l'homme.

Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n'ont montré aucun effet sur les indices d'accouplement ou de fertilité ni sur les paramètres relatifs à la gestation et au fœtus. Toutefois, le ténofovir disoproxil a réduit l'indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance dans les études de toxicité péri- et postnatales à des doses toxiques pour la mère.

Association d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil

Les études de génotoxicité et de toxicologie en administration répétée d'un mois ou moins avec l'association de ces deux composants n'ont pas montré d'exacerbation des effets toxiques par rapport aux études sur les composants administrés séparément.