Ebvallo 2,8 x 10 000 000 - 7,3 x 10 000 000 cellules/ml, dispersion injectable

Classe pharmacothérapeutique : non encore attribuée, Code ATC : non encore attribué
Mécanisme d'action
Ebvallo est une immunothérapie allogénique à lymphocytes T spécifiques de l'EBV qui cible et élimine les cellules infectées par l'EBV selon la restriction de l'antigène leucocytaire humain (HLA). Le mécanisme d'action d'Ebvallo est équivalent à celui des lymphocytes T circulants endogènes des donneurs dont est dérivé le médicament. Le récepteur des lymphocytes T de chaque population clonale d'Ebvallo reconnaît un peptide de l'EBV formant un complexe avec une molécule HLA spécifique située à la surface des cellules cibles (l'allèle HLA restrictif) et permet au médicament d'exercer son activité cytotoxique contre les cellules infectées par l'EBV.
Effets pharmacodynamiques
Dans de multiples études cliniques, les taux de cytokine systémique, c'est-à-dire d'IL-1β, d'IL-2, d'IL-6 et de TNFα n'ont pas varié significativement par rapport à l'inclusion, après l'administration d'Ebvallo.
Efficacité et sécurité cliniques
ALLELE est une étude en cours de phase III, multicentrique, en ouvert et à un seul bras, menée chez 43 patients adultes et pédiatriques atteints d'une LPT EBV⁺ après une transplantation d'organe solide (TOS) ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) en échec du précédent traitement. Les patients ont été affectés à des cohortes prédéfinies en fonction du type de transplantation et de l'échec du précédent traitement pour la LPT EBV⁺. La cohorte TOS (29 patients) comprenait des patients TOS qui n'avaient pas répondu au traitement par le rituximab en monothérapie (13 patients) et des patients TOS qui n'avaient pas répondu au traitement rituximab + chimiothérapie (TOS-R+C), 16 patients). La cohorte GCSH (14 patients) comprenait des patients GCSH qui n'avaient pas répondu
au rituximab. Les patients éligibles avaient reçu une GCSH ou une TOS (rein, foie, cœur, poumon, pancréas, intestin grêle ou multi-organes) préalable, un diagnostic de LPT EBV⁺ confirmé par biopsie et mesurable radiographiquement, et étaient en échec d'un traitement par le rituximab en monothérapie ou associé à une chimiothérapie concomitante ou séquentielle LPT. L'association chimiothérapeutique la plus fréquemment administrée était le cyclophosphamide, le chlorhydrate de doxorubicine, le sulfate de vincristine et la prednisone. Les patients ayant une maladie du greffon contre l'hôte (GVH) de grade ≥ 2, une LPT active touchant le système nerveux central (SNC), un lymphome de Burkitt, un lymphome de Hodgkin classique ou tout type de lymphome à lymphocytes T ont été exclus de l'étude. Les patients ont reçu un traitement antiviral prophylactique standard pendant 30 jours après la dernière dose d'Ebvallo. Le tableau 3 résume les caractéristiques démographiques et celles à l'inclusion des cohortes TOS-R+C et GCSH indiquées.
Tableau 3 : Résumé des caractéristiques démographiques et celles à l'inclusion pour l'étude ALLELE des cohortes TOS-R+C et GCSH

	Ebvallo pour LPT EBV+ post- TOSa,b	Ebvallo pour LPT EBV+ post-GCSHa
	Après rituximab et chimiothérapie (N = 16)	Après rituximab (N = 14)
Âge
Âge médian (min., max.)	39,2 (16,7 ; 81,5)	51,9 (3,2 ; 73,2)
Sexe masculin , n (%)	7 (43,8)	8 (57,1)
Score ECOG (âge ≥ 16 ans)c
patients dans la tranche d'âge	16	13
ECOG < 2	9 (56,3)	10 (76,9)
ECOG ≥ 2	6 (37,5)	3 (23,1)
Données manquantes	1 (6,3)	0
Score de Lansky (âge < 16 ans)c
patients dans la tranche d'âge	0	1
Lansky < 60	0	0
Lansky ≥ 60	0	1 (100)
LDH élevé (âge ≥ 16 ans), n (%)	12 (75,0)	11 (84,6)
Index pronostique adapté à la LPTd (âge ≥ 16 ans), n (%)
Faible risque	1 (6,3)	1 (7,7)
Risque intermédiaire	6 (37,5)	6 (46,2)
Risque élevé	8 (50,0)	6 (46,2)
Inconnu	1 (6,3)	0
Morphologie/histologie de la LPT, n (%)
LDGCB	10 (62,5)	10 (71,4)
Autree	4 (25,0)	3 (21,4)
Lymphome plasmablastique	2 (12,5)	1 (7,1)
Maladie extranodale	13 (81,3)	9 (64,3)
Traitements antérieurs
Nombre médian de traitements systémiques antérieurs (min., max.)	2,0 (1 ; 5)	1,0 (1 ; 4)
Rituximab en monothérapie, n (%)	10 (62,2)	14 (100)
Rituximab en monothérapie de première intention, n (%)	9 (56,3)	14 (100)
Protocole contenant une chimiothérapief, n (%)	16 (100)	3 (21,4)

ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group ; GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques ;
LDGCB = lymphome diffus à grandes cellules B ; LDH = lactate déshydrogénase ; LPT EBV⁺ = maladie lymphoproliférative post-transplantation positive au virus d'Epstein-Barr ; max. = maximum ; min. = minimum ; TOS = transplantation d'organe solide ; TOS-R+C = patients TOS qui n'ont pas répondu au traitement rituximab + chimiothérapie
^a Les patients ont reçu au moins une dose d'Ebvallo.
^b Les types de TOS comprenaient le rein, le cœur, le foie, le poumon, le pancréas, l'intestin ou plusieurs viscères.
^c Les pourcentages pour les scores ECOG et de Lansky étaient basés sur le nombre de patients dans la tranche d'âge correspondante.
^d Le risque de maladie pour les patients atteints d'une LPT a été évalué à l'inclusion à l'aide de l'index pronostique adapté à la LPT (basé sur l'âge, le score ECOG et le taux sérique de LDH).
^e Les morphologies qui n'étaient pas clairement un LDGCB ou un lymphome plasmablastique ont été classées en « Autre » et étaient cohérentes avec la LPT.
^f Les protocoles de chimiothérapie pouvaient avoir également été associés au rituximab ou à d'autres agents d'immunothérapie.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO) évalué par adjudication indépendante de la réponse oncologique (AIRO), à l'aide des critères de classification de Lugano modifiées selon les critères de réponse du lymphome au traitement immunomodulateur (LYRIC). Le TRO a été obtenu après l'administration d'Ebvallo avec jusqu'à 2 restrictions HLA différentes (un changement de restriction). Pour chaque patient, Ebvallo a été sélectionné au sein d'une banque de produits préexistants sur la base d'une restriction HLA appropriée. Le plan de traitement consistait en l'administration d'Ebvallo par injection intraveineuse à la dose de
2 × 10⁶ lymphocytes T viables/kg les jours 1, 8 et 15, suivie d'une période d'observation jusqu'au jour 35, au cours de laquelle la réponse a été évaluée aux alentours du jour 28. Le nombre de cycles d'Ebvallo administrés aux patients était déterminé par la réponse au traitement, comme indiqué dans le tableau 1 (voir rubrique 4.2). Dix-sept (39,5 %) patients ont nécessité un traitement par un lot d'Ebvallo ayant une restriction HLA différente (changement de restriction). Sur ces 17 patients, 15 ont changé une fois de restriction, 2 ont changé 2 fois de restriction et 5 (29,4 %) patients ont obtenu une première réponse après le premier changement de restriction. Le tableau 4 résume les résultats d'efficacité des cohortes TOS-R+C et GCSH indiquées.
Tableau 4 : Résumé des résultats d'efficacité de l'étude ALLELE des cohortes TOS-R+C et
GCSH

	Ebvallo pour LPT EBV+ post-TOSa	Ebvallo pour LPT EBV+ post- GCSHa
	Après rituximab et chimiothérapie (N = 16)	Après rituximab (N = 14)
Taux de réponse objectiveb, c, n (%) IC à 95 %	9 (56,3) 29,9 ; 80,2	7 (50,0) 23,0 ; 77,0
Meilleure réponse globalec, n (%)
Réponse complète	5 (31,3)	6 (42,9)
Réponse partielle	4 (25,0)	1 (7,1)
Maladie stable	0	3 (21,4)
Maladie progressive	4 (25,0)	2 (14,3)
Non évaluable	3 (18,8)	2 (14,3)
Délai de réponsec (première réponse complète ou partielle)
Délai de réponse médian (min., max.), en mois	1,1 (0,7 ; 4,1)	1,0 (1,0 ; 4,7)
Durée de la réponse (DR)c
Suivi médian (min., max.) de la réponse, en mois	2,3 (0,8 ; 15,2)	15,9 (1,3 ; 23,3)
DR médiane, en mois (IC à 95 %)	15,2 (0,8 ; 15,2)	23,0 (15,9 ; NE)
Patients ayant une réponse durable (DR > 6 mois), n	4	6
Durée médiane de la réponse complète, en mois (IC à 95 %)	14,1 (6,8 ; NE)	23,0 (15,9 ; NE)

DR = durée de la réponse ; GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques ; IC = intervalle de confiance ; KM = Kaplan-Meier ; max. = maximum ; min. = minimum ; NE = non estimable ; LPT EBV⁺ = maladie lymphoproliférative post-transplantation positive au virus d'Epstein-Barr ; TOS = transplantation d'organe solide ; TOS-R+C = patients TOS qui n'ont pas répondu au traitement rituximab + chimiothérapie
^a Les patients ont reçu au moins une dose d'Ebvallo.
^b Le taux de réponse objective était la proportion de patients ayant obtenu une réponse (complète ou partielle).
^c Réponse évaluée par adjudication indépendante oncologique de la réponse (AIRO).
Populations particulières
Personnes âgées
Sur la base des données limitées, aucune différence globale d'efficacité n'a été observée entre les patients âgés de 65 ans et plus et ceux plus jeunes. Dix-sept patients étaient âgés entre 65 ans et moins de 75 ans, trois patients étaient âgés entre 75 ans et moins de 85 ans et aucun patient n'avait 85 ans ou plus.
Population pédiatrique
Des patients pédiatriques atteints d'une LPT EBV⁺ et âgés de 2 ans et plus ont été traités avec Ebvallo. Huit patients étaient âgés entre 2 ans et moins de 6 ans, 16 patients étaient âgés entre 6 ans et moins de 12 ans et 17 patients étaient âgés entre 12 ans et moins de 18 ans. Sur la base des données limitées, les résultats d'efficacité et de sécurité des patients pédiatriques étaient cohérents avec ceux des adultes.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Ebvallo dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la maladie lymphoproliférative post-transplantation associée au virus d'Epstein-Barr (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Ce médicament a été autorisé dans des « circonstances exceptionnelles ». Cela signifie qu'en raison de la rareté de la maladie, il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes sur ce médicament. L'Agence européenne des médicaments examinera chaque année toute nouvelle information qui pourrait devenir disponible et ce RCP sera mis à jour si nécessaire.