Dutastéride 0,5 mg capsule molle

Classe pharmacothérapeutique : INHIBITEURS DE LA 5-ALPHA-TESTOSTERONE REDUCTASE, code ATC : G04CB02.

Le dutastéride diminue les taux circulants de dihydrotestostérone (DHT) en inhibant les isoenzymes de type 1 et de type 2 de la 5-alpha-réductase, responsables de la transformation de la testostérone en DHT.

Dutastéride en monothérapie

Effets sur DHT/Testostérone

L'effet de prises quotidiennes de dutastéride sur la réduction de DHT est dose-dépendant ; il est observé en 1 à 2 semaines (respectivement 85 % et 90 % de réduction).

Chez les patients atteints d'HBP traités par le dutastéride à 0,5 mg/jour, la réduction médiane des concentrations sériques de DHT est de 94 % à 1 an et de 93 % à 2 ans, et l'augmentation médiane des concentrations sériques de testostérone est de 19 % à 1 et 2 ans.

Effets sur le volume prostatique

Une réduction significative du volume prostatique a été décelée dès 1 mois après la mise en route du traitement et cette réduction s'est poursuivie jusqu'au 24 mois (p<0,001). Dutastéride a entraîné une réduction moyenne du volume prostatique total de 23,6 % au 12 mois (d'une valeur de base de 54,9 ml à 42,1 ml), comparé à une réduction moyenne de 0,5 % dans le groupe placebo (de 54,0 ml à 53,7 ml). Des réductions significatives (p<0,001) du volume de la zone transitionnelle prostatique se sont produites dès le premier mois et jusqu'au 24 mois avec une réduction moyenne de volume de la zone transitionnelle prostatique de 17,8 % dans le groupe dutastéride (de 26,8 ml en valeur de base à 21,4 ml), comparé à une augmentation moyenne de 7,9 % dans le groupe placebo (de 26,8 ml à 27,5 ml) au 12 mois.

La réduction du volume prostatique observée pendant le traitement en double aveugle sur les 2 premières années s'est maintenue pendant l'extension en ouvert des études sur 2 années supplémentaires. La réduction du volume prostatique s'accompagne de l'amélioration des symptômes et de la réduction du risque de rétention aiguë d'urine et de la chirurgie en rapport avec l'HBP.

Efficacité et sécurité clinique

Le traitement par dutastéride 0,5 mg/jour ou par placebo a été évalué chez 4325 sujets masculins avec des symptômes d'HBP modérés à sévères qui avaient des prostates ≥ 30 ml et un taux sérique de PSA compris entre 1,5 et 10 ng/ml dans 3 principales études multicentriques internationales d'efficacité menées sur 2 ans en double aveugle et contrôlées versus placebo. Les études ont été poursuivies en ouvert jusqu'à 4 ans, tous les patients ont été mis sous dutastéride à la même dose de 0,5 mg. 37% des patients initialement randomisés dans le groupe placebo, et 40 % des patients randomisés dans le groupe dutastéride sont restés dans l'étude à 4 ans. La majorité (71 %) des 2 340 patients de l'extension en ouvert a poursuivi le traitement pendant les 2 années supplémentaires.

Les paramètres cliniques les plus importants étaient le questionnaire American Urological Association Symptom Index (AUA -SI), le débit urinaire maximum (Qmax) et l'incidence de rétention aiguë d'urine et de chirurgie en rapport avec l'HBP.

L'AUA-SI est un questionnaire de sept items sur les symptômes liés à l'HBP dont le score maximal est de 35.

Au début des études, les patients avaient un score moyen d'environ 17. Après 6 mois, 1 et 2 ans de traitement, le groupe placebo avait une amélioration moyenne respectivement de 2,5, 2,5 et 2,3 points, alors que le groupe dutastéride avait une amélioration respectivement de 3,2, 3,8 et 4,5 points. Les différences entre les groupes étaient statistiquement significatives. L'amélioration de l'AUA-SI observée lors du traitement en double aveugle des 2 premières années s'est maintenue pendant l'extension en ouvert des études sur 2 années supplémentaires.

Qmax (débit urinaire maximum)

La valeur de base moyennne du Qmax lors des études était d'environ 10 ml/sec (Qmax normal ≥ 15 ml/sec). Après 1 et 2 ans de traitement, le débit urinaire dans le groupe placebo avait augmenté respectivement de 0,8 ml/sec et 0,9 ml/sec, et respectivement de 1,7 ml/sec et 2,0 ml/sec dans le groupe dutastéride. La différence était statistiquement significative entre les 2 groupes du 1er au 24 mois. L'augmentation du débit urinaire maximum observée lors du traitement en double aveugle des 2 premières années s'est maintenue pendant l'extension en ouvert des études sur 2 années supplémentaires.

Rétention aiguë d'urine et intervention chirurgicale

Après 2 ans de traitement, l'incidence de la rétention aiguë d'urine est de 4,2 % dans le groupe placebo et de 1,8 % dans le groupe dutastéride (diminution du risque de 57 %). Cette différence est statistiquement significative et signifie que 42 patients (IC95 % [30 - 73]) doivent être traités pendant 2 ans pour éviter un cas de rétention aiguë d'urine.

L'incidence de la chirurgie liée à l'HBP après 2 ans de traitement est de 4,1 % dans le groupe placebo et de 2,2 % dans le groupe dutastéride (diminution du risque de 48 %). Cette différence est statistiquement significative et signifie que 51 patients (IC95 % [33 - 109]) doivent être traités pendant 2 ans pour éviter une intervention chirurgicale.

Distribution des cheveux

L'effet du dutastéride sur la distribution des cheveux n'a pas été formellement étudié pendant le programme d'études de phase III. Cependant, les inhibiteurs de la 5-alpha réductase peuvent réduire la perte des cheveux et peuvent induire la repousse des cheveux chez les sujets avec une alopécie de type masculin (alopécie androgénique masculine).

Fonction thyroïdienne

La fonction thyroïdienne a été évaluée dans une étude sur un an chez le volontaire sain. Les taux de thyroxine libre ont été stables sous traitement par dutastéride, mais les taux de TSH ont légèrement augmenté (de 0,4 MCIU/ml) comparés au placebo à l'issue de l'année de traitement. Cependant, comme les taux de TSH ont été variables, les écarts médians de TSH (1,4 - 1,9 MCIU/ml) sont restés dans les limites de la normale (0,5 - 5/6 MCIU/ml), les taux de thyroxine libre ont été stables dans les limites de la normale et similaires pour le placebo et le dutastéride; les changements sur la TSH n'ont pas été considérés comme cliniquement significatifs. Dans toutes les études cliniques, il n'a pas été mis en évidence d'altération de la fonction thyroïdienne par le dutastéride.

Cancer du sein

Au cours des essais cliniques d'une durée de 2 ans, représentant une exposition de 3374 patient-années, ainsi que dans la phase d'extension de 2 ans en ouvert, il y a eu 2 cas de cancer du sein de l'homme chez les patients traités par dutastéride et 1 cas chez un patient qui a reçu le placebo. Dans les essais cliniques d'une durée de 4 ans, CombAT et REDUCE, pour lesquels l'exposition totale a été de 17489 patient-années au dutastéride et 5027 patient-années pour l'association dutastéride et tamsulosine, aucun cas de cancer du sein n'a été rapporté quel que soit le groupe de traitement.

Deux études épidémiologiques contrôlées, l'une conduite aux USA (n = 339 cas de cancer du sein et n = 6 780 dans le groupe contrôle) et l'autre au Royaume-Uni (n = 398 cas de cancer du sein et n = 3 930 dans le groupe contrôle) n'ont pas montré d'augmentation du risque de développer un cancer du sein chez l'homme prenant un inhibiteur de la 5-alpha-réductase (voir rubrique 4.4). Les résultats de la première étude n'ont pas identifié d'association positive avec le cancer du sein chez l'homme (risque relatif pour une utilisation ≥ 1 an avant le diagnostic de cancer du sein comparé à une utilisation < 1 an : 0,70 : 95 % IC : 0,34 - 1,45). Dans la seconde étude, le risque relatif rapproché estimé de cancer du sein associé à la prise d'un inhibiteur de la 5-alpha-réductase comparé à l'absence de prise était de : 1,08: 95% IC : 0,62 - 1,87.

A ce jour, l'existence d'une relation entre la survenue du cancer du sein chez l'homme et une utilisation à long terme du dutastéride n'est pas clairement établie.

Effets sur la fertilité masculine

Les effets du dutastéride à la posologie de 0,5 mg/jour sur les caractéristiques du sperme ont été évalués chez des volontaires sains âgés de 18 à 52 ans (n = 27 sous dutastéride, n = 23 sous placebo) pendant 52 semaines de traitement et 24 semaines de suivi après l'arrêt du traitement. A la 52 semaine, les pourcentages moyens de réduction par rapport aux valeurs initiales, du nombre total de spermatozoïdes, du volume de l'éjaculat et de la mobilité des spermatozoïdes étaient respectivement de 23 %, 26 % et 18 % dans le groupe dutastéride par rapport au groupe placebo. La concentration et la morphologie des spermatozoïdes étaient inchangées. Après 24 semaines de suivi, une diminution moyenne du nombre total de spermatozoïdes de 23 %, par rapport aux valeurs initiales, persistait dans le groupe dutastéride. Alors que les valeurs moyennes de tous les paramètres étudiés du sperme restaient dans les valeurs normales à tout moment et n'atteignaient pas les critères prédéfinis d'un changement cliniquement significatif (30 %) ; 2 sujets sous dutastéride ont présenté à la 52 semaine une diminution du nombre de spermatozoïdes supérieure à 90 % par rapport à la valeur initiale, avec une récupération partielle à la 24 semaine de suivi. La possibilité d'une diminution de la fertilité masculine ne peut être exclue.

Dutastéride en association avec l'alpha-bloquant tamsulosine

Les traitements par dutastéride 0,5 mg/j (n=1 623), tamsulosine 0,4 mg/j (n=1 611) ou l'association dutastéride 0,5 mg et tamsulosine 0,4 mg (n=1 610) ont été évalués chez des hommes ayant des symptômes d'HBP modérés à sévères, avec un volume prostatique ≥ 30 ml et un taux de PSA compris entre 1,5 et 10 ng/ml dans une étude multicentrique, internationale, randomisée en double aveugle en groupes parallèles (l'étude CombAT). Environ 53% des sujets avaient déjà été traités par un inhibiteur de la 5-alpha réductase ou par un alpha-bloquant. Le critère principal d'efficacité pendant les deux premières années de traitement était la modification du score international des symptômes de la prostate (IPSS). L'IPSS est un score basé sur 8 items issus du questionnaire AUA-SI avec une question supplémentaire sur la qualité de vie. Les critères secondaires d'efficacité pendant les deux premières années de traitement comprenaient le débit urinaire maximum (Qmax) et le volume prostatique. Le score d'IPSS était significatif au troisième mois avec l'association en comparaison au dutastéride seul et au 9 mois en comparaison à la tamsulosine. A partir du 6 mois, la valeur du Qmax était significative avec l'association en comparaison à dutastéride et à la tamsulosine.

Le critère principal d'efficacité à 4 ans de traitement était le délai de survenue d'un premier épisode de rétention aiguë d'urine (RAU) ou d'une chirurgie liée à l'HBP. Après 4 ans de traitement, l'association a significativement réduit le risque de RAU ou de chirurgie liée à l'HBP (65,8 % de réduction du risque p≤0,001 ; IC 95 % [54,7 - 74,1 %]) par rapport à la tamsulosine en monothérapie., L'incidence de la RAU ou de la chirurgie liée à l'HBP à 4 ans était de 4,2 % pour l'association et de 11,9 % pour la tamsulosine (p≤0,001). L'association a diminué le risque de RAU ou de chirurgie liée à l'HBP de 19,6 % (p=0,18 ; IC 95 % [-10,9 - 41,7 %]) en comparaison à dutastéride en monothérapie. L'incidence de la RAU ou de la chirurgie liée à l'HBP à 4 ans était de 4,2 % pour l'association et de 5,2 % pour dutastéride.

Les critères secondaires d'efficacité après 4 ans de traitement comprenaient le délai de progression clinique (Critère composite incluant : détérioration de l'IPSS ≥ 4 points, survenue de RAU liée à l'HBP, incontinence, infection urinaire (UTI), et insuffisance rénale), le changement du score international des symptômes de la prostate (IPSS), le débit urinaire maximum (Qmax) et le volume prostatique.

Les résultats du traitement à 4 ans sont présentés ci-dessous :

<table> <tbody><tr> <td> Paramètres </td> <td> Moment de l'évaluation </td> <td> Association </td> <td> Dutastéride </td> <td> Tamsulosine </td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> RAU ou chirurgie liée à l'HBP (%) </td> <td> Incidence à 48 mois </td> <td> 4,2 </td> <td> 5,2 </td> <td> 11,9 </td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> Progression clinique\* (%) </td> <td> A 48 mois </td> <td> 12,6 </td> <td> 17,8 </td> <td> 21,5 </td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> IPSS (unités) </td> <td rowspan="2"> [Niveau de référence] 48 mois (écart par rapport au niveau de référence) </td> <td rowspan="2"> [16,6] -6,3 </td> <td rowspan="2"> [16,4] -5,3 </td> <td rowspan="2"> [16,4] -3,8 </td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Qmax (ml/sec) </td> <td rowspan="2"> [Niveau de référence] 48 mois (écart par rapport au niveau de référence) </td> <td rowspan="2"> [10,9] 2,4 </td> <td rowspan="2"> [10,6] 2,0 </td> <td rowspan="2"> [10,7] 0,7 </td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Volume prostatique (ml) </td> <td rowspan="2"> [Niveau de référence] 48 mois (% d'écart par rapport au niveau de référence) </td> <td rowspan="2"> [54,7] -27,3 </td> <td rowspan="2"> [54,6] -28,0 </td> <td rowspan="2"> [55,8] +4,6 </td> <td></td> <td> </td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> Volume de la zone transitionnelle prostatique (ml) </td> <td rowspan="2"> [Niveau de référence] 48 mois (% d'écart par rapport au niveau de référence) </td> <td rowspan="2"> [27,7] -17,9 </td> <td rowspan="2"> [30,3] -26,5 </td> <td rowspan="2"> [30,5] 18,2 </td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td></td> <td> </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> BPH Index impact (BII) (unités) </td> <td rowspan="2"> [Niveau de référence] 48 mois (écart par rapport au niveau de référence) </td> <td rowspan="2"> [5,3] -2,2 </td> <td rowspan="2"> [5,3] -1,8 </td> <td rowspan="2"> [5,3] -1,2 </td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> IPSS question 8: qualité de vie dans l'HBP (unités) </td> <td rowspan="2"> [Niveau de référence] 48 mois (écart par rapport au niveau de référence) </td> <td rowspan="2"> [3,6] -1,5 </td> <td rowspan="2"> [3,6] -1,3 </td> <td rowspan="2"> [3,6] -1,1 </td> <td></td> <td></td> </tr> <tr> <td> </td> <td></td> </tr> </tbody></table>

Les valeurs des niveaux de référence sont des valeurs moyennes et les variations par rapport au niveau de référence sont des variations ajustées à la moyenne.

* La progression clinique a été définie comme un critère composite incluant : détérioration de l'IPSS > 4 points, survenue de RAU liée à l'HBP, incontinence, infection urinaire, et insuffisance rénale.

Mesurés sur des sites sélectionnés (13 % des patients randomisés).

Significativité de l'association (p<0,001) vs. tamsulosine à 48 mois.

Significativité de l'association (p<0,001) vs. dutastéride à 48 mois.

Evènements indésirables cardiovasculaires

Dans une étude (Etude CombAT), d'une durée de 4 ans réalisée dans l'HBP avec dutastéride en association à la tamsulosine chez 4844 hommes, l'incidence du critère composite « insuffisance cardiaque » dans le groupe traité par l'association (14/1610, 0,9 %) était plus élevée que dans les groupes recevant du dutastéride (4/1623, 0,2 %) ou de la tamsulosine (10 / 1611, 0,6 %) en monothérapie.

Dans une autre étude (Etude REDUCE), d'une durée de 4 ans réalisée chez 8231 hommes âgés de 50 à 75 ans, avec une biopsie préalable négative pour le cancer de la prostate et une valeur de base de PSA comprise entre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d'hommes âgés de 50 à 60 ans, ou entre 3 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d'hommes âgés de plus de 60 ans, les résultats ont montré une incidence plus élevée du critère composite « insuffisance cardiaque » chez les sujets prenant 0,5 mg de dutastéride par jour (30 / 4105, 0,7 %) que chez les sujets prenant un placebo (16 / 4126, 0,4 %).

Une analyse réalisée a posteriori de cette étude a montré une incidence plus élevée du critère composite « insuffisance cardiaque » chez les sujets recevant dutastéride en association avec un alpha bloquant (12 / 1152, 1,0 %) que chez les sujets recevant dutastéride (18 / 2953, 0,6 %), ou un apha-bloquant (1 / 1399, <0,1 %), ou un placebo (15 / 2727, 0,6 %) en monothérapie (voir rubrique 4.4).

Dans une méta-analyse de 12 études cliniques randomisées, versus placebo ou comparateur (n = 18 802) qui a évalué les risques de développer des évènements cardiovasculaires liés à la prise de dutastéride (en comparaison avec les contrôles), il n'a pas été démontré d'augmentation statistiquement significative du risque d'atteinte cardiaque (RR 1,05; 95% IC: 0,71 - 1,57), d'infarctus du myocarde (RR 1,00; 95% IC: 0,77 - 1,30) ou d'accident vasculaire cérébral (RR 1,20; 95% IC : 0,88 - 1,64).

Cancer de la prostate et tumeurs de haut grade

Après 4 années de traitement, une comparaison de dutastéride à un placebo chez 8231 hommes âgés de 50 à 75 ans, avec une biopsie préalable négative pour le cancer de la prostate et une valeur de base de PSA comprise entre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d'hommes âgés de 50 à 60 ans, ou entre 3 ng/ml et 10,0 ng/ml dans le cas d'hommes âgés de plus de 60 ans (l'étude REDUCE) a été effectuée. 6 706 sujets ont eu des données disponibles d'une biopsie à l'aiguille de la prostate (principalement prévues par le protocole) pour déterminer les scores de Gleason. Dans l'étude, un diagnostic de cancer de la prostate a été effectué chez 1517 sujets. La majorité des cancers de la prostate détectables par biopsie dans les 2 groupes de traitement étaient considérés comme de bas grade (Gleason 5 et 6, 70 %).

Une incidence plus élevée de cancers de la prostate avec un score de Gleason de 8 à 10 a été observée dans le groupe dutastéride (n=29, 0,9 %) en comparaison au groupe placebo (n=19, 0,6 %) (p=0,15). Après une année et deux années de traitement, le nombre de sujets avec des cancers avec un score de Gleason de 8 à 10 était identique dans le groupe dutastéride (n=17, 0,5 %) et le groupe placebo (n=18, 0,5 %). Après trois et quatre années de traitement, le nombre de sujets avec des cancers avec un score de Gleason de 8 à 10 diagnostiqués était plus élevé dans le groupe dutastéride (n=12, 0,5 %) que dans le groupe placebo (n=1, <0,1 %) (p=0,0035). Chez les hommes à risque de cancer de la prostate, aucune donnée n'est disponible sur l'effet de dutastéride au-delà de 4 ans de traitement. Le pourcentage de sujets diagnostiqués avec des cancers avec un score de Gleason de 8 à 10 était cohérent entre les différentes périodes de l'étude (années 1-2 et années 3-4) dans le groupe dutastéride (0,5 % à chaque période). Dans le groupe placebo, le pourcentage de sujets présentant un cancer de Gleason 8 à 10 était plus faible à 3 et à 4 ans qu'après une et deux années de traitement (<0,1 % versus 0,5 %, respectivement) (voir rubrique 4.4). Il n'y a eu aucune différence dans l'incidence des cancers avec un score de Gleason de 7 à 10 (p=0,81).

Le suivi additionnel d'une durée de 2 ans de l'étude REDUCE n'a pas identifié de nouveaux cas de cancers de la prostate avec un score de Gleason de 8 à 10.

Dans une étude sur 4 ans réalisée dans l'HBP (l'étude CombAT), sans biopsie initialement prévue par le protocole et où tous les diagnostics de cancers de la prostate ont été établis sur des biopsies « pour cause », les taux de cancers avec un score de Gleason de 8 à 10 étaient de 0,5 % (n=8) avec dutastéride, de 0,7 % (n=11) avec la tamsulosine et de 0,3 % (n=5) avec l'association.

Quatre différentes études épidémiologiques (deux d'entre elles sur une population totale de 174 895 personnes ; l'une sur 13 892 personnes et une autre sur 38 058 personnes) ont montré que la prise d'un inhibiteur de la 5-alpha-réductase n'était pas associé avec l'incidence ni des cancers de la prostate de haut grade, ni des cancers de la prostate, ni de la mortalité générale.

La relation entre dutastéride et un cancer de la prostate de haut grade n'est pas clairement établie.

Effets sur la fonction sexuelle

Les effets de l'association fixe dutastéride-tamsulosine sur la fonction sexuelle ont été évalués dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, chez des hommes sexuellement actifs atteints d'HBP (n= 243 dans le groupe dutastéride-tamsulosine, n = 246 dans le groupe placebo). Une réduction statistiquement significative (p < 0,001) plus importante (aggravation) du score du questionnaire sur la santé sexuelle des hommes (« Men Health Sexual Questionnaire » : MSHQ) a été observée à 12 mois dans le groupe recevant l'association. La réduction était principalement liée à une aggravation de l'éjaculation et des domaines de satisfaction globale plutôt qu'aux troubles de l'érection. Ces effets n'ont pas affecté la perception des participants vis-à-vis de l'association, qui a été notée avec une plus grande satisfaction statistiquement significative tout au long de l'étude par rapport au placebo (p < 0,05). Dans cette étude, les effets indésirables sexuels sont survenus au cours des 12 mois de traitement et environ la moitié d'entre eux se sont résolus dans les 6 mois après le traitement.

L'association dutastéride-tamsulosine et le dutastéride en monothérapie sont connus pour entraîner des effets indésirables de la fonction sexuelle (voir rubrique 4.8)

Comme observé dans d'autres études cliniques, y compris CombAT et REDUCE, l'incidence des événements indésirables liés à la fonction sexuelle diminue au fil du temps avec la poursuite du traitement.