Duloxétine (chlorhydrate) 30 mg gélule gastrorésistante

Classe pharmacothérapeutique : Psychoanaleptiques, Autres antidépresseurs, code ATC : N06AX21.

Mécanisme d'action

La duloxétine est un inhibiteur à la fois de la recapture de la sérotonine (5-HT) et de la noradrénaline (NA). Elle inhibe faiblement la recapture de la dopamine et n'a pas d'affinité significative pour les récepteurs histaminiques, dopaminergiques, cholinergiques et adrénergiques. La duloxétine augmente de façon dose-dépendante les taux extracellulaires de sérotonine et de noradrénaline dans différentes zones du cerveau chez l'animal.

Effets pharmacodynamiques

La duloxétine a normalisé les seuils de douleur dans plusieurs modèles précliniques de douleur neuropathique et inflammatoire et a atténué le comportement algique dans un modèle de douleur persistante. L'action inhibitrice de la duloxétine sur la douleur résulterait de la potentialisation des voies descendantes inhibitrices de la douleur au niveau du système nerveux central.

Efficacité et sécurité clinique

Trouble dépressif majeur

La duloxétine a fait l'objet d'un programme clinique incluant 3 158 patients (soit une exposition de 1 285 patients-années) présentant un trouble dépressif majeur (critères DSM‑IV). L'efficacité de la duloxétine à la posologie recommandée de 60 mg, une fois par jour, a été démontrée dans les trois études à court terme, randomisées, contrôlées en double insu versus placebo, utilisant des doses fixes de duloxétine chez des patients adultes non hospitalisés présentant un trouble dépressif majeur. D'une façon générale, l'efficacité de la duloxétine a été démontrée à des doses journalières comprises entre 60 et 120 mg dans cinq des sept études cliniques à dose fixe, randomisées, en double insu, contrôlées versus placebo, conduites chez des patients adultes non hospitalisés présentant un trouble dépressif majeur.

La duloxétine a démontré une supériorité statistique versus placebo mesurée par l'amélioration du score total sur l'échelle de dépression de Hamilton (HAM‑D‑17) (qui prend en compte à la fois les symptômes émotionnels et somatiques de la dépression). Les taux de réponse et de rémission étaient statistiquement significativement plus élevés avec la duloxétine que sous placebo. Seul un petit nombre des patients inclus dans les études cliniques pivots présentait une dépression sévère (HAM‑D > 25 à l'inclusion).

Dans une étude de prévention des rechutes, les patients ayant répondu à un traitement initial en ouvert de 12 semaines par duloxétine 60 mg, une fois par jour, ont été randomisés, pour une durée supplémentaire de 6 mois, soit dans le groupe duloxétine 60 mg une fois par jour, soit dans le groupe placebo. La duloxétine, à la dose de 60 mg une fois par jour, a démontré une supériorité statistiquement significative versus placebo sur le critère primaire d'évaluation qui était la prévention des rechutes, mesurée par le délai de rechute (p = 0,004). L'incidence des rechutes pendant la période de suivi en double insu de 6 mois a été de 17 % sous duloxétine et de 29 % sous placebo.

Au cours d'un traitement de 52 semaines contrôlé en double insu versus placebo, les patients présentant un trouble dépressif majeur récidivant et traités par duloxétine avaient une période asymptomatique significativement plus longue (p < 0,001) comparé aux patients recevant un placebo. Tous les patients avaient précédemment répondu à la duloxétine au cours d'un traitement en ouvert avec la duloxétine (28 à 34 semaines) à une dose de 60 à 120 mg/jour. Durant la phase de traitement de 52 semaines contrôlée en double insu versus placebo, 14,4 % des patients traités par duloxétine et 33,1 % des patients recevant un placebo ont présenté une réapparition de leurs symptômes dépressifs (p < 0,001).

L'effet de la duloxétine à la posologie de 60 mg une fois par jour chez les patients âgés déprimés (≥ 65 ans) a été spécifiquement examiné dans une étude qui a montré une différence statistiquement significative dans la réduction du score sur l'échelle HAM‑D‑17 chez les patients traités par la duloxétine comparés à ceux sous placebo. La tolérance à la duloxétine à la posologie de 60 mg une fois par jour chez les patients âgés a été comparable à celle observée chez les adultes plus jeunes. Toutefois, les données sur les personnes âgées exposées à la posologie maximale (120 mg par jour) sont limitées et par conséquent, la prudence s'impose dans cette population.

Trouble d'anxiété généralisée

La duloxétine a démontré une supériorité statistiquement significative versus placebo dans les cinq études menées, dont quatre études à court terme randomisées, contrôlées en double insu versus placebo et une étude de prévention des rechutes chez des patients adultes présentant un trouble d'anxiété généralisée.

La duloxétine a démontré une supériorité statistiquement significative versus placebo mesurée par l'amélioration du score total sur l'échelle d'anxiété de Hamilton (HAM‑A) et par le score de handicap fonctionnel global sur l'échelle de handicap de Sheehan (Sheehan Disability Scale, SDS). Les taux de réponse et de rémission étaient également plus élevés avec la duloxétine par rapport au placebo. La duloxétine a montré des résultats d'efficacité similaires à ceux de la venlafaxine en termes d'amélioration du score total sur la HAM‑A.

Dans une étude de prévention des rechutes, les patients ayant répondu à un traitement initial en ouvert de 6 mois par duloxétine, ont été randomisés, pour une durée supplémentaire de 6 mois, soit dans un groupe duloxétine, soit dans un groupe placebo. La duloxétine 60 mg à 120 mg, une fois par jour, a démontré une supériorité au placebo statistiquement significative (p < 0,001) pour la prévention des rechutes, mesurée par le délai de rechute. L'incidence des rechutes pendant la période de suivi en double insu de 6 mois a été de 14 % sous duloxétine et de 42 % sous placebo.

L'efficacité de la duloxétine de 30 à 120 mg (posologie flexible) une fois par jour chez les patients âgés (> 65 ans) présentant un trouble d'anxiété généralisée a été évaluée dans une étude qui a démontré une amélioration statistiquement significative du score total sur la HAM-A chez les patients traités par la duloxétine comparativement aux patients sous placebo. L'efficacité et la sécurité d'emploi de la duloxétine à la posologie de 30 à 120 mg une fois par jour chez les patients âgés présentant un trouble d'anxiété généralisée étaient similaires à celles observées dans les études chez des patients adultes plus jeunes. Toutefois, les données sur les personnes âgées exposées à la posologie maximale (120 mg par jour) sont limitées et par conséquent, la prudence s'impose lors de l'utilisation de cette dose chez la population âgée.

Douleur neuropathique diabétique périphérique

L'efficacité de la duloxétine comme traitement de la douleur neuropathique diabétique a été démontrée par deux essais randomisés de 12 semaines, en double aveugle versus placebo, à dose fixe, chez des adultes (âgés de 22 à 88 ans) souffrant de douleur neuropathique diabétique depuis au moins 6 mois. Les patients répondant aux critères de diagnostic de trouble dépressif majeur ont été exclus de ces essais. Le critère d'évaluation principal était la moyenne hebdomadaire des scores moyens de douleur sur 24 heures. La douleur était recueillie quotidiennement par les patients dans des carnets sur une échelle de Likert à 11 points.

Dans les deux études, la duloxétine à 60 mg une fois par jour et 60 mg deux fois par jour a significativement réduit la douleur par rapport au placebo. L'effet était perceptible chez certains patients dès la 1 semaine de traitement. Il n'y a pas eu de différence significative d'amélioration moyenne entre les deux bras de traitement actif. Une réduction de la douleur d'au moins 30 % a été notée chez environ 65 % des patients traités par la duloxétine contre 40 % des patients sous placebo. Une diminution de la douleur d'au moins 50 % a été retrouvée chez 50 % des patients traités par la duloxétine et 26 % des patients sous placebo. Les taux de réponse clinique (50 % ou plus d'amélioration de la douleur) ont été analysés en fonction de l'apparition ou non d'un état de somnolence pendant le traitement. Chez les patients non somnolents, la réponse clinique a été observée chez 47 % des patients recevant de la duloxétine et chez 27 % des patients sous placebo. Les taux de réponse clinique chez les patients présentant un état de somnolence ont été de 60 % dans le bras duloxétine et 30 % dans le bras placebo. Les patients chez lesquels la douleur n'a pas diminué de 30 % au cours des 60 premiers jours de traitement ont été considérés comme ne pouvant pas atteindre ce niveau d'amélioration en poursuivant le traitement.

Dans une étude en ouvert à long terme non contrôlée, chez les patients répondeurs à un traitement de 8 semaines avec la duloxétine 60 mg une fois par jour, la réduction de la douleur mesurée par la variation de l'item douleur moyenne sur 24 heures du Brief Pain Inventory (BPI) était maintenue pendant une période supplémentaire de 6 mois.

Population pédiatrique

La duloxétine n'a pas fait l'objet d'étude chez les patients âgés de moins de 7 ans. Deux études cliniques randomisées, en double aveugle, en groupes parallèles, ont été réalisées chez 800 patients pédiatriques âgés de 7 à 17 ans présentant un trouble dépressif majeur (voir rubrique 4.2). Ces deux études comprenaient une phase aiguë contrôlée où le placebo et la substance active (fluoxétine) ont été administrés pendant 10 semaines suivie d'une période d'extension contrôlée de six mois avec un traitement actif. Ni le bras duloxétine (30 à 120 mg) ni le bras comparateur actif (fluoxétine 20 à 40 mg) ne se sont différenciés statistiquement du bras placebo en ce qui concerne le score total de l'échelle d'évaluation de la dépression révisée CDRS‑R (Children's Depression Rating Scale-Revised), entre le début et la fin de l'étude. Les arrêts de traitement dus à des événements indésirables ont été plus importants chez les patients traités par duloxétine par rapport aux patients traités par fluoxétine, principalement en raison de nausées. Pendant la période aiguë de 10 semaines de traitement, des comportements suicidaires ont été rapportés (duloxétine 0/333 [0 %], fluoxétine 2/225 [0,9 %], placebo 1/220 [0,5 %]). Durant la période totale de 36 semaines de l'étude, 6 patients parmi les 333 patients initialement randomisés recevant la duloxétine et 3 patients parmi les 225 patients initialement randomisés recevant de la fluoxétine ont présenté un comportement suicidaire (incidence ajustée sur l'exposition : 0,039 événement par patient-année pour la duloxétine et 0,026 pour la fluoxétine). De plus, un patient dont le traitement est passé du placebo à la duloxétine a présenté un comportement suicidaire alors qu'il était traité par duloxétine.

Une étude randomisée, en double aveugle contrôlée versus placebo a été réalisée chez 272 patients âgés de 7 à 17 ans et présentant un trouble d'anxiété généralisée. L'étude comprenait une période de traitement en aigu contrôlée contre placebo d'une durée de 10 semaines, suivie d'une période d'extension de 18 semaines de traitement. L'étude a utilisé un schéma à doses flexibles, permettant une augmentation progressive des doses, de 30 mg une fois par jour jusqu'à un maximum de 120 mg par jour. Le traitement par la duloxétine a montré une amélioration statistiquement significative des symptômes du trouble d'anxiété généralisée, d'après les résultats du score de l'échelle PARS mesurant la sévérité du trouble anxiété généralisée (différence moyenne entre la duloxétine et le placebo de 2,7 points [IC 95 % 1,3 à 4,0]), après 10 semaines de traitement. Le maintien de l'effet n'a pas été évalué. Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les groupes traités par la duloxétine et le placebo concernant les arrêts de traitement pour effets indésirables durant les 10 semaines de traitement en période aiguë. Deux patients traités par le placebo lors de la période aiguë ont présenté des comportements suicidaires après le passage à la duloxétine pendant la période d'extension. Aucune conclusion sur le rapport bénéfice/risque général dans ce groupe d'âge n'a été établie (voir également rubriques 4.2 et 4.8).

Une étude a été réalisée dans une population pédiatrique ayant un syndrome de fibromyalgie primaire juvénile (SFPJ) dans laquelle il n'y a pas eu de différence sur le critère principal d'efficacité entre le groupe de patients traités par duloxétine et le groupe de patients recevant le placebo. Il n'y a donc pas de preuve d'efficacité dans cette population de patients pédiatriques. L'étude sur la duloxétine, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, menée en parallèle, a été réalisée chez 184 adolescents âgés de 13 à 18 ans (avec une moyenne d'âge de 15,53 ans) ayant un SFPJ. L'étude comprenait une période en double-aveugle de 13 semaines pendant lesquelles les patients ont été randomisés dans les groupes recevant quotidiennement soit la duloxétine 30 mg ou 60 mg soit le placebo. La duloxétine n'a pas montré d'efficacité dans la réduction de la douleur mesurée par le score moyen du Questionnaire concis d'évaluation de la douleur (Brief Pain Inventory, BPI) en critère principal. Une variation de la moyenne des moindres carrés du score moyen de la douleur selon le BPI à 13 semaines par rapport à l'inclusion était de -0,97 dans le groupe placebo, comparé à -1,62 dans le groupe duloxétine 30 mg ou 60 mg (p = 0,052). Les résultats de tolérance de l'étude étaient comparables au profil de sécurité connu de la duloxétine.

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le médicament de référence contenant la duloxétine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du trouble dépressif majeur, la douleur neuropathique diabétique périphérique et le trouble d'anxiété généralisée (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).