Dulaglutide 0,75 mg solution injectable en stylo prérempli
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable
Voie d'administration
Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Posologie
Posologie
<i>Adultes </i>
<i>En monothérapie </i>
La dose recommandée est de 0,75 mg une fois par semaine.
<i>En association </i>
La dose recommandée est de 1,5 mg une fois par semaine.
Si nécessaire,
• la dose de 1,5 mg peut être augmentée, après 4 semaines au moins, à 3 mg une fois par semaine ;
• la dose de 3 mg peut être augmentée, après 4 semaines au moins, à 4,5 mg une fois par semaine.
La dose maximale est de 4,5 mg une fois par semaine.
<i>Population pédiatrique </i>
La dose initiale pour les patients pédiatriques âgés de 10 ans et plus est de 0,75 mg une fois par semaine.
Si nécessaire, la dose peut être augmentée à 1,5 mg une fois par semaine après 4 semaines au moins. La dose maximale est de 1,5 mg une fois par semaine.
<i>En association </i>
Lorsque Trulicity est ajouté à un traitement en cours par metformine et/ou pioglitazone, la dose de metformine et/ou de pioglitazone peut être conservée. Lorsque Trulicity est ajouté à un traitement en cours par metformine et/ou inhibiteur du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (iSGLT2), la dose de metformine et/ou de l'iSGLT2 peut être conservée. Lorsqu'il est ajouté à un traitement en cours par sulfamide hypoglycémiant ou insuline, une diminution de la dose de sulfamide hypoglycémiant ou d'insuline peut être envisagée afin de réduire le risque d'hypoglycémie (voir rubriques 4.4 et 4.8).
L'utilisation de Trulicity ne nécessite pas d'auto-surveillance glycémique. Une auto-surveillance glycémique est nécessaire pour ajuster la dose de sulfamide hypoglycémiant ou d'insuline, notamment lors de l'instauration du traitement par Trulicity et de la réduction des doses d'insuline. L'adoption d'une approche par étapes de la réduction des doses d'insuline est recommandée.
<i>Doses oubliées </i>
En cas d'oubli, la dose doit être administrée le plus rapidement possible si le délai avant la date de la prochaine dose est d'au moins 3 jours (72 heures). Si la dose suivante est prévue dans moins de 3 jours (72 heures), la dose oubliée ne doit pas être administrée et la dose suivante doit être administrée le jour normalement prévu. Dans tous les cas, les patients peuvent ensuite reprendre leur schéma d'administration hebdomadaire habituel.
Populations particulières
<i>Patients âgés </i>
Aucun ajustement de la dose n'est requis en fonction de l'âge (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisants rénaux </i>
Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (DFGe < 90 à ≥ 15 mL/min/1,73m<sup>2</sup>).
L'expérience chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (< 15 mL/min/1,73m<sup>2</sup>) étant très limitée, Trulicity ne peut pas être recommandé chez ces patients (voir rubriques 5.1 et 5.2).
<i>Insuffisants hépatiques </i>
Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité du dulaglutide chez les enfants de moins de 10 ans n'ont pas été établies et aucune donnée n'est disponible (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Mode d'administration
Trulicity doit être administré par injection sous-cutanée dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras. Il ne doit pas être administré par injection intraveineuse ou intramusculaire.
La dose peut être administrée à toute heure de la journée, au moment ou en dehors des repas.
Le jour de la semaine prévu pour l'injection peut être éventuellement modifié, dans la mesure où la dernière dose a été administrée au moins 3 jours (72 heures) avant.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe peu ou pas de données concernant l'utilisation du dulaglutide chez la femme enceinte. Les études chez les animaux ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par conséquent, l'utilisation du dulaglutide n'est pas recommandée pendant la grossesse.
Allaitement
On ignore si le dulaglutide est excrété dans le lait maternel. On ne peut exclure un risque pour le nouveau-né/nourrisson. Le dulaglutide ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
L'effet du dulaglutide sur la fertilité chez l'homme est inconnu. Chez le rat, aucun effet direct sur l'accouplement ou la fertilité n'a été observé après un traitement par dulaglutide (voir rubrique 5.3).
Il n'existe peu ou pas de données concernant l'utilisation du dulaglutide chez la femme enceinte. Les études chez les animaux ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par conséquent, l'utilisation du dulaglutide n'est pas recommandée pendant la grossesse.
Allaitement
On ignore si le dulaglutide est excrété dans le lait maternel. On ne peut exclure un risque pour le nouveau-né/nourrisson. Le dulaglutide ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
L'effet du dulaglutide sur la fertilité chez l'homme est inconnu. Chez le rat, aucun effet direct sur l'accouplement ou la fertilité n'a été observé après un traitement par dulaglutide (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le traitement du diabète, médicaments hypoglycémiants, à l'exclusion des insulines. Code ATC : A10BJ05.
Mécanisme d'action
Le dulaglutide est un agoniste du récepteur du GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) à action prolongée. La molécule comprend deux chaînes identiques liées par des ponts disulfure, chacune contenant une séquence analogue du GLP-1 humain modifié liée de manière covalente par un petit peptide de liaison à un fragment (Fc) de chaîne lourde d'immunoglobuline humaine modifiée G4 (IgG4). La partie du dulaglutide analogue du GLP-1 présente une homologie d'environ 90 % avec le GLP-1 natif humain (7-37). Le GLP-1 natif a une demi-vie de 1,5 à 2 minutes du fait de sa dégradation par la DPP-4 et de la clairance rénale. Contrairement au GLP-1 natif, le dulaglutide résiste à la dégradation par la DPP-4, et sa grande taille ralentit son absorption et réduit son élimination rénale. Ces caractéristiques biotechnologiques donnent lieu à une formulation soluble et à une demi-vie prolongée de 4,7 jours, ce qui permet une administration sous-cutanée hebdomadaire. De plus, la molécule de dulaglutide a été conçue pour empêcher la réponse immunitaire dépendante du récepteur Fcγ et réduire son potentiel immunogène.
Le dulaglutide présente plusieurs propriétés anti-hyperglycémiantes du GLP-1. En présence de concentrations élevées de glucose, le dulaglutide augmente l'AMP cyclique (AMPc) intracellulaire dans les cellules bêta pancréatiques, ce qui entraîne la libération d'insuline. Le dulaglutide bloque la sécrétion de glucagon, anormalement élevée chez les patients diabétiques de type 2. La baisse des concentrations de glucagon entraîne une diminution de la production de glucose hépatique. Le dulaglutide ralentit également la vidange gastrique.
Effets pharmacodynamiques
Le dulaglutide améliore le contrôle glycémique grâce aux effets prolongés de la diminution des concentrations de glucose à jeun, avant et après les repas chez les patients ayant un diabète de type 2 dès la première administration du médicament ; l'effet est maintenu pendant l'intervalle d'injection hebdomadaire.
Une étude pharmacodynamique avec le dulaglutide a permis d'observer chez des patients ayant un diabète de type 2 un rétablissement de la première phase de la sécrétion d'insuline à un niveau dépassant ceux observés chez des sujets sains sous placebo et une amélioration de la deuxième phase de la sécrétion d'insuline en réponse à un bolus intraveineux de glucose. Dans la même étude, une dose unique de 1,5 mg de dulaglutide a permis d'augmenter la sécrétion maximale d'insuline par les cellules β et d'améliorer la fonction bêta-cellulaire chez des sujets ayant un diabète de type 2 par rapport aux sujets recevant le placebo.
Conformément à son profil pharmacocinétique, le dulaglutide a un profil pharmacodynamique adapté à une administration hebdomadaire (voir rubrique 5.2).
Efficacité et sécurité cliniques
Contrôle glycémique
La sécurité et l'efficacité du dulaglutide ont été étudiées dans dix études contrôlées et randomisées de phase 3 incluant 8 035 patients ayant un diabète de type 2. Parmi eux, 1 644 patients avaient 65 ans et plus, dont 174 avaient 75 ans et plus. Ces études ont inclus 5 650 patients traités par dulaglutide, dont 1 558 traités par Trulicity 0,75 mg une fois par semaine, 2 862 traités par Trulicity 1,5 mg une fois par semaine, 616 traités par Trulicity 3 mg une fois par semaine et 614 traités par Trulicity 4,5 mg une
fois par semaine. Dans toutes les études, le dulaglutide a entrainé des améliorations cliniquement significatives du contrôle glycémique, mesurées par le taux d'hémoglobine glyquée (HbA1c).
Monothérapie
Le dulaglutide a été étudié dans une étude d'une durée de 52 semaines en monothérapie versus comparateur actif, le comparateur étant la metformine. Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg ont été supérieurs à la metformine (1 500-2 000 mg/jour) dans la réduction de l'HbA1c ; la proportion de patients aux taux cibles d'HbA1c < 7,0 % et ≤ 6,5 % avec Trulicity 1,5 mg et Trulicity 0,75 mg était significativement plus élevée qu'avec la metformine au bout de 26 semaines.
Tableau 2. Résultats d'une étude contrôlée de 52 semaines en monothérapie versus comparateur actif, comparant deux dosages de Trulicity à la metformine
† valeur de p unilatérale ajustée pour tests multiples < 0,025, pour la non-infériorité
†† valeur de p unilatérale ajustée pour tests multiples < 0,025, pour la supériorité du dulaglutide comparé à la metformine, évaluée seulement pour l'HbA1c
# p < 0,05, ## p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe metformine a Une valeur d'HbA1c de 7,0 % (DCCT) correspond à 53,0 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 8,6 mmol/L)
b Une valeur d'HbA1c de 6,5 % (DCCT) correspond à 47,5 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 7,8 mmol/L)
Les taux d'épisodes d'hypoglycémie symptomatique documentée avec le dulaglutide 1,5 mg et 0,75 mg et avec de la metformine ont été respectivement de 0,62, 0,15 et 0,09 épisode/patient/an. Aucun cas d'hypoglycémie sévère n'a été observé.
En association avec la metformine
La sécurité et l'efficacité du dulaglutide ont été étudiées dans une étude contrôlée versus placebo et avec comparateur actif (sitagliptine 100 mg, une fois par jour) d'une durée de 104 semaines, en association avec la metformine. Le traitement par Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg a entrainé une réduction de l'HbA1c supérieure par rapport à la sitagliptine au bout de 52 semaines, ainsi qu'une proportion significativement plus élevée de patients obtenant les taux cibles d'HbA1c < 7,0 % et ≤ 6,5 %. Ces effets se sont maintenus jusqu'à la fin de l'étude (104 semaines).
Tableau 3. Résultats d'une étude contrôlée versus placebo et avec comparateur actif de 104 semaines comparant deux dosages de Trulicity à la sitagliptine
†† valeur de p unilatérale ajustée pour tests multiples < 0,025, pour la supériorité du dulaglutide comparé à la sitagliptine, évaluée seulement pour l'HbA1c aux semaines 52 et 104
‡‡ valeur de p unilatérale ajustée pour tests multiples < 0,001, pour la supériorité du dulaglutide comparé au placebo, évaluée seulement pour l'HbA1c
** p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe placebo
## p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe sitagliptine
a Une valeur d'HbA1c de 7,0 % (DCCT) correspond à 53,0 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 8,6 mmol/L)
b Une valeur d'HbA1c de 6,5 % (DCCT) correspond à 47,5 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 7,8 mmol/L)
Les taux d'événements d'hypoglycémie symptomatique documentée avec le dulaglutide 1,5 mg et 0,75 mg et la sitagliptine ont été respectivement de 0,19, 0,18 et 0,17 épisode/patient/an. Aucun cas d'hypoglycémie sévère n'a été observé avec Trulicity.
La sécurité et l'efficacité du dulaglutide ont été également étudiées dans le cadre d'une étude d'une durée de 26 semaines avec comparateur actif (liraglutide 1,8 mg, une fois par jour), en association avec la metformine. Le traitement par Trulicity 1,5 mg a entrainé une baisse similaire de l'HbA1c ainsi que des proportions similaires des patients aux taux d'HbA1c cibles < 7,0 % et ≤ 6,5 % par rapport au liraglutide.
Tableau 4. Résultats d'une étude contrôlée de 26 semaines avec comparateur actif comparant une dose de Trulicity au liraglutide
‡ valeur de p unilatérale ajustée pour tests multiples < 0,01, pour la non-infériorité du dulaglutide comparé au liraglutide, évaluée seulement pour l'HbA1c
# p < 0,05 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe liraglutide
+ Les patients randomisés dans le groupe liraglutide ont débuté le traitement à la dose de 0,6 mg/jour. À la fin de la semaine 1, la dose a été augmentée à 1,2 mg/jour, puis à 1,8 mg/jour à la fin de la semaine 2.
a Une valeur d'HbA1c de 7,0 % (DCCT) correspond à 53,0 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 8,6 mmol/L)
b Une valeur d'HbA1c de 6,5 % (DCCT) correspond à 47,5 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 7,8 mmol/L)
Le taux d'hypoglycémie symptomatique documentée avec le dulaglutide 1,5 mg était de 0,12 épisode/patient/an contre 0,29 épisode/patient/an avec le liraglutide. Aucun cas d'hypoglycémie sévère n'a été observé.
En association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant
Dans une étude avec comparateur actif d'une durée de 78 semaines, le dulaglutide a été comparé à l'insuline glargine, tous deux en association avec un traitement à base de metformine et de sulfamide hypoglycémiant. Au bout de 52 semaines, Trulicity 1,5 mg a démontré un abaissement supérieur de l'HbA1c par rapport à l'insuline glargine ; cette supériorité s'est maintenue jusqu'à la fin des 78 semaines de l'étude ; l'effet sur la baisse de l'HbA1c de Trulicity 0,75 mg était non inférieur à celui de l'insuline glargine. Le pourcentage de patients aux taux cibles d'HbA1c < 7,0 % ou ≤ 6,5 % au bout de 52 et 78 semaines était significativement plus élevé dans le groupe Trulicity 1,5 mg que dans le groupe insuline glargine.
Tableau 5. Résultats d'une étude contrôlée de 78 semaines avec comparateur actif comparant deux dosages de dulaglutide à l'insuline glargine
† valeur de p unilatérale ajustée pour tests multiples < 0,025, pour la non-infériorité
†† valeur de p unilatérale ajustée pour tests multiples < 0,025, pour la supériorité du dulaglutide comparé à l'insuline glargine, évaluée seulement pour l'HbA1c
# p < 0,05, ## p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe insuline glargine + Les doses d'insuline glargine ont été ajustées en utilisant un algorithme avec une glycémie à jeun cible < 5,6 mmol/L
a Une valeur d'HbA1c de 7,0 % (DCCT) correspond à 53,0 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 8,6 mmol/L)
b Une valeur d'HbA1c de 6,5 % (DCCT) correspond à 47,5 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 7,8 mmol/L)
Les taux d'hypoglycémie symptomatique documentée avec le dulaglutide 1,5 mg et 0,75 mg et l'insuline glargine ont été respectivement de 1,67, 1,67 et 3,02 épisodes/patient/an. Deux cas d'hypoglycémie sévère ont été observés dans chacun des groupes dulaglutide 1,5 mg et insuline glargine.
En association avec un sulfamide hypoglycémiant
La sécurité et l'efficacité du dulaglutide en association avec un sulfamide hypoglycémiant ont été étudiées dans une étude d'une durée de 24 semaines contrôlée versus placebo. Le traitement par Trulicity 1,5 mg en association avec du glimépiride a entraîné une réduction statistiquement
significative de l'HbA1c par rapport au placebo associé au glimépiride au bout de 24 semaines. Avec Trulicity 1,5 mg, le pourcentage de patients ayant atteint les taux cibles d'HbA1c < 7,0 % et ≤ 6,5 % au bout de 24 semaines a été significativement plus élevé qu'avec le placebo.
Tableau 6. Résultats d'une étude de 24 semaines contrôlée versus placebo comparant le dulaglutide en association avec le glimépiride
‡‡ p < 0,001 pour la supériorité du dulaglutide comparé au placebo, avec une erreur globale de type I contrôlée
** p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au placebo
a Une valeur d'HbA1c de 7,0 % (DCCT) correspond à 53,0 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 8,6 mmol/L)
b Une valeur d'HbA1c de 6,5 % (DCCT) correspond à 47,5 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 7,8 mmol/L)
Les taux d'hypoglycémie symptomatique documentée avec le dulaglutide 1,5 mg et avec du placebo ont été respectivement de 0,90 et 0,04 épisode/patient/an. Aucun cas d'hypoglycémie sévère n'a été observé avec le dulaglutide ni avec le placebo.
En association avec un inhibiteur du SGLT2 avec ou sans metformine
La sécurité et l'efficacité du dulaglutide en association avec un inhibiteur du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (iSGLT2) (96 % avec et 4 % sans metformine) ont été étudiées dans une étude d'une durée de 24 semaines contrôlée versus placebo. Le traitement par Trulicity 0,75 mg ou Trulicity 1,5 mg en association avec un iSGLT2 a entraîné une réduction statistiquement significative de l'HbA1c par rapport au placebo associé à un iSGLT2 au bout de 24 semaines. Avec Trulicity 0,75 mg et Trulicity 1,5 mg, le pourcentage de patients ayant atteint les taux cibles d'HbA1c < 7,0 % et ≤ 6,5 % au bout de 24 semaines a été significativement plus élevé qu'avec le placebo.
Tableau 7. Résultats d'une étude de 24 semaines contrôlée versus placebo comparant le dulaglutide en association avec un iSGLT2
‡‡ p < 0,001 pour la supériorité du dulaglutide comparé au placebo, avec une erreur globale de type I contrôlée
** p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au placebo
^ Les patients qui ont arrêté le traitement avant les 24 semaines ont été considérés comme n'atteignant pas la cible.
a Une valeur d'HbA1c de 7,0 % (DCCT) correspond à 53,0 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 8,6 mmol/L)
b Une valeur d'HbA1c de 6,5 % (DCCT) correspond à 47,5 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 7,8 mmol/L)
Les taux d'hypoglycémie symptomatique documentée avec le dulaglutide 0,75 mg, le dulaglutide 1,5 mg et le placebo ont été respectivement de 0,15, 0,16 et 0,12 épisode/patient/an. Une hypoglycémie sévère a été rapportée chez un patient avec le dulaglutide 0,75 mg en association avec un iSGLT2, et aucune n'a été rapportée avec le dulaglutide 1,5 mg ni avec le placebo.
En association avec la metformine et la pioglitazone
Dans une étude contrôlée versus placebo et comparateur actif (exénatide deux fois par jour), tous deux en association avec la metformine et la pioglitazone, Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg a démontré sa supériorité dans la réduction de l'HbA1c par rapport au placebo et à l'exénatide, associée à un pourcentage significativement plus élevé de patients ayant atteint des taux cibles d'HbA1c < 7,0 % ou
≤ 6,5 %.
Tableau 8. Résultats d'une étude contrôlée de 52 semaines avec comparateur actif comparant deux dosages de dulaglutide à l'exénatide
†† valeur de p unilatérale ajustée pour tests multiples < 0,025, pour la supériorité du dulaglutide comparé à l'exénatide, évaluée seulement pour l'HbA1c
‡‡ valeur de p unilatérale ajustée pour tests multiples < 0,001, pour la supériorité du dulaglutide comparé au placebo, évaluée seulement pour l'HbA1c
* p < 0,05, **p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe placebo
# p < 0,05, ##p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe exénatide
+ La dose d'exénatide était de 5 µg deux fois par jour pendant les 4 premières semaines, puis de 10 µg deux fois par jour par la suite
a Une valeur d'HbA1c de 7,0 % (DCCT) correspond à 53,0 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 8,6 mmol/L)
b Une valeur d'HbA1c de 6,5 % (DCCT) correspond à 47,5 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 7,8 mmol/L)
Les taux d'hypoglycémie symptomatique documentée avec le dulaglutide 1,5 mg et 0,75 mg, et l'exénatide deux fois par jour ont été respectivement de 0,19, 0,14 et 0,75 épisode/patient/an. Aucun cas d'hypoglycémie sévère n'a été observé avec le dulaglutide et deux cas d'hypoglycémie sévère ont été observés avec l'exénatide deux fois par jour.
En association avec l'insuline basale titrée, avec ou sans metformine
Dans une étude de 28 semaines contrôlée versus placebo, Trulicity 1,5 mg a été comparé au placebo en association avec de l'insuline glargine basale titrée (88 % avec et 12 % sans metformine) pour étudier l'effet sur le contrôle glycémique et la sécurité. Pour optimiser la dose d'insuline glargine, les deux groupes étaient titrés pour cibler une glycémie à jeun < 5,6 mmol/L. La dose moyenne initiale d'insuline glargine était de 37 unités/jour pour les patients recevant le placebo et de 41 unités pour les patients recevant Trulicity 1,5 mg. Les doses initiales d'insuline glargine chez les patients ayant un HbA1c < 8,0 % étaient réduites de 20 %. A la fin des 28 semaines de traitement, la dose était de 65 unités/jour et de 51 unités/jour pour les patients recevant respectivement le placebo et Trulicity 1,5 mg. Au bout des 28 semaines, le traitement par Trulicity 1,5 mg une fois par semaine a entraîné une réduction statistiquement significative de l'HbA1c par rapport au placebo et à un pourcentage significativement plus élevé de patients ayant atteint les taux cibles d'HbA1c < 7,0 % et ≤ 6,5 % (tableau 9).
Tableau 9. Résultats d'une étude de 28 semaines comparant le dulaglutide au placebo en association avec de l'insuline glargine titrée
‡‡ p < 0,001 pour la supériorité du dulaglutide comparé au placebo, avec une erreur globale de type I contrôlée
** p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au placebo
a Une valeur d'HbA1c de 7,0 % (DCCT) correspond à 53,0 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 8,6 mmol/L)
b Une valeur d'HbA1c de 6,5 % (DCCT) correspond à 47,5 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 7,8 mmol/L)
Les taux d'hypoglycémie symptomatique documentée avec le dulaglutide 1,5 mg et l'insuline glargine ont été de 3,38 épisodes/patient/an contre 4,38 épisodes/patient/an avec le placebo et l'insuline glargine. Une hypoglycémie sévère a été rapportée chez un patient avec le dulaglutide 1,5 mg en association à l'insuline glargine, et aucune n'a été rapportée avec le placebo.
En association avec l'insuline prandiale, avec ou sans metformine
Dans cette étude, des patients traités par 1 ou 2 injections quotidiennes d'insuline avant l'entrée dans l'étude ont arrêté leur traitement par insuline préalable et ont été randomisés pour recevoir soit du dulaglutide une fois par semaine, soit de l'insuline glargine une fois par jour, tous deux en association avec de l'insuline prandiale lispro trois fois par jour, avec ou sans metformine. Au bout de 26 semaines, Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg ont démontré un abaissement supérieur des taux d'HbA1c par rapport à l'insuline glargine ; cet effet était maintenu à la fin des 52 semaines de l'étude. Le
pourcentage de patients aux taux cibles d'HbA1c < 7,0 % ou ≤ 6,5 % au bout de 26 semaines et < 7,0 % au bout de 52 semaines était plus élevé dans le groupe Trulicity que dans le groupe insuline glargine.
Tableau 10. Résultats d'une étude contrôlée de 52 semaines avec comparateur actif comparant deux dosages de dulaglutide à l'insuline glargine
†† valeur de p unilatérale ajustée pour tests multiples < 0,025, pour la supériorité du dulaglutide comparé à l'insuline glargine, évaluée seulement pour l'HbA1c
# p < 0,05, ## p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe insuline glargine + Les doses d'insuline glargine ont été ajustées en utilisant un algorithme avec une glycémie à jeun cible inférieure à 5,6 mmol/L
a Une valeur d'HbA1c de 7,0 % (DCCT) correspond à 53,0 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 8,6 mmol/L)
b Une valeur d'HbA1c de 6,5 % (DCCT) correspond à 47,5 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 7,8 mmol/L)
Les taux d'hypoglycémie symptomatique documentée avec le dulaglutide 1,5 mg et 0,75 mg et l'insuline glargine ont été respectivement de 31,06, 35,66 et 40,95 épisodes/patient/an. Une hypoglycémie sévère a été signalée chez dix patients du groupe dulaglutide 1,5 mg, sept du groupe dulaglutide 0,75 mg et quinze du groupe insuline glargine.
Glycémie à jeun
Le traitement par dulaglutide a entrainé des réductions significatives de la glycémie à jeun par rapport à la valeur à l'inclusion. La majeure partie de l'effet sur la glycémie à jeun a été observée à 2 semaines du début du traitement. L'amélioration de la glycémie à jeun s'est maintenue jusqu'à la fin de l'étude la plus longue, à savoir 104 semaines.
Glycémie post-prandiale
Le traitement par dulaglutide a entrainé une diminution significative de la glycémie post-prandiale moyenne à la fin de la période d'évaluation principale par rapport à la valeur à l'inclusion (variations de -1,95 mmol/L à -4,23 mmol/L).
Fonctionnement des cellules bêta
Les études cliniques avec le dulaglutide ont fait état d'une amélioration du fonctionnement des cellules bêta, mesurée par l'évaluation du modèle d'homéostasie (HOMA2-%B). L'effet sur le fonctionnement des cellules bêta s'est maintenu jusqu'à la fin de l'étude la plus longue, à savoir 104 semaines.
Poids corporel
Trulicity 1,5 mg a été associé à une baisse soutenue du poids sur toute la durée des études (entre la valeur à l'inclusion et la fin de la période d'évaluation finale entre -0,35 kg et -2,90 kg). Les changements du poids corporel observés avec Trulicity 0,75 mg étaient compris entre 0,86 kg et -2,63 kg. Une diminution du poids corporel a été observée chez les patients traités par dulaglutide, indépendamment de la présence de nausées, bien que la diminution ait été numériquement plus importante dans le groupe de patients avec nausées.
Questionnaire patients
Le dulaglutide a été associé à une amélioration significative de la satisfaction à l'égard du traitement par rapport à l'exénatide deux fois par jour. De plus, la fréquence perçue de l'hyperglycémie et de l'hypoglycémie a été significativement plus faible par rapport à l'exénatide deux fois par jour.
Pression artérielle
L'effet du dulaglutide sur la pression artérielle, mesuré par la surveillance continue de la pression artérielle en ambulatoire, a été évalué dans une étude de 755 patients ayant un diabète de type 2. Le traitement par dulaglutide a permis d'obtenir des réductions de la pression artérielle systolique (PAS) (différence de -2,8 mmHg par rapport au placebo) au bout de 16 semaines. Aucune différence n'a été observée sur la pression artérielle diastolique (PAD). Des résultats similaires pour la PAS et la PAD ont été obtenus à 26 semaines au temps d'évaluation final de l'étude.
Évaluation cardiovasculaire
Méta-analyse des études de phases 2 et 3
Dans une méta-analyse des études d'enregistrement de phases 2 et 3, 51 patients au total (dulaglutide : 26 [N = 3 885] ; tous comparateurs confondus : 25 [N = 2 125]) ont présenté au moins un évènement cardiovasculaire (CV) (décès de causes CV, infarctus du myocarde (IDM) non-fatal, accident vasculaire cérébral (AVC) non-fatal ou hospitalisation pour angor instable). Les résultats montrent une absence d'augmentation du risque CV avec le dulaglutide par rapport aux traitements habituels (HR : 0,57 ; IC : [0,30, 1,10]).
Etude d'évènements cardiovasculaires
L'étude d'évènements cardiovasculaires à long terme de Trulicity était un essai clinique contrôlé versus placebo, en double aveugle. Les patients ayant un diabète de type 2 ont été randomisés pour recevoir soit Trulicity 1,5 mg (4 949) soit du placebo (4 952), tous deux en association avec la prise en charge thérapeutique standard du diabète de type 2 (la dose de 0,75 mg n'a pas été administrée dans cette étude). La durée de suivi médiane de l'étude était de 5,4 ans.
L'âge moyen était de 66,2 ans, l'indice de masse corporelle (IMC) moyen était de 32,3 kg/m² et 46,3 % des patients étaient des femmes. 3 114 (31,5 %) patients avait une maladie CV établie. Le taux d'HbA1c médian à l'inclusion était de 7,2 %. Le bras de traitement Trulicity incluait des patients ≥ 65 ans (n = 2 619) et ≥ 75 ans (n = 484), et des patients avec une insuffisance rénale légère (n = 2 435), modérée (n = 1 031) ou sévère (n = 50).
Le critère principal était le délai de survenue depuis la randomisation du premier évènement CV majeur (MACE) : décès de causes CV, infarctus du myocarde non-fatal, ou accident vasculaire cérébral non-fatal. Trulicity était supérieur dans la prévention du MACE par rapport au placebo (Figure 1). Chaque composant du MACE a contribué à la réduction du MACE, comme le montre la Figure 2.
Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier du délai de première survenue du critère composite MACE : décès de causes CV, infarctus du myocarde non-fatal ou accident vasculaire cérébral non-fatal, dans l'étude d'évènements cardiovasculaires à long terme du dulaglutide
Figure 2. Analyses des évènements cardiovasculaires individuellement par type, des décès toutes causes, et homogénéité de l'effet sur le critère principal quel que soit le sous-groupe
Une diminution significative et durable des taux d'HbA1c entre l'inclusion et le 60ème mois a été observée pour Trulicity versus placebo, en association avec la prise en charge thérapeutique standard (-0,29 % versus 0,22 % ; différence de traitement estimée -0,51 % [-0,57 ; -0,45] ; p < 0,001). Il y a eu significativement moins de patients ayant reçu un traitement anti-hyperglycémique additionnel dans le groupe Trulicity par rapport au placebo (Trulicity : 2 086 [42,2 %] ; placebo : 2 825 [57,0 %] ; p < 0,001).
Dulaglutide 4,5 mg, 3 mg et 1,5 mg en association avec la metformine
La sécurité et l'efficacité du dulaglutide 3 mg et 4,5 mg une fois par semaine par rapport au dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine, en association avec la metformine, ont été étudiées dans une étude de 52 semaines. A 36 semaines, Trulicity 3 mg et 4,5 mg étaient tous les 2 supérieurs à Trulicity 1,5 mg sur la réduction des taux d'HbA1c et du poids corporel. Le pourcentage de patients
aux taux cibles d'HbA1c < 7,0 % ou ≤ 6,5 % à 36 semaines était plus élevé avec Trulicity 3 mg et Trulicity 4,5 mg. La proportion de patients ayant atteint ≥ 5 % de baisse du poids corporel par rapport à la valeur à l'inclusion était respectivement de 31 %, 40 % et 49 % pour Trulicity 1,5 mg, 3 mg et 4,5 mg. Ces effets se sont maintenus jusqu'à 52 semaines.
Tableau 11. Résultats d'une étude contrôlée avec comparateur actif comparant 3 doses de dulaglutide
# p < 0,05, ## p < 0,001 pour la supériorité par rapport au dulaglutide 1,5 mg, valeurs de p ajustées avec une erreur globale de type I contrôlée
‡ p < 0,05, ‡‡ p < 0,001 par rapport au dulaglutide 1,5 mg
a Une valeur d'HbA1c de 7,0 % (DCCT) correspond à 53,0 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 8,6 mmol/L)
b Une valeur d'HbA1c de 6,5 % (DCCT) correspond à 47,5 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 7,8 mmol/L)
Les résultats correspondent à l'effet du traitement (l'analyse est basée sur des modèles mixtes pour des mesures répétées ou de la régression logistique longitudinale).
Figure 3. Variations moyennes de l'HbA1c (%) et du poids corporel (kg) à 52 semaines par rapport aux valeurs à l'inclusion
Les taux d'hypoglycémie symptomatique documentée avec le dulaglutide 1,5 mg, 3 mg et 4,5 mg ont été respectivement de 0,07, 0,05 et 0,07 épisodes/patient/an. Une hypoglycémie sévère a été rapportée chez un patient traité par dulaglutide 1,5 mg et chez un patient traité par dulaglutide 4,5 mg, et aucune n'a été rapportée chez les patients traités par dulaglutide 3 mg.
Populations spéciales
Utilisation chez des patients atteints d'insuffisance rénale
Dans une étude de 52 semaines, Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg ont été comparés à l'insuline glargine titrée en association avec l'insuline lispro prandiale pour étudier l'effet sur le contrôle glycémique et la sécurité des patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (DFGe [selon CKD-EPI] < 60 et ≥ 15 mL/min/1,73m2). Les patients ont arrêté leur traitement préalable par insuline lors de la randomisation. A l'inclusion, le DFGe global moyen était de 38 mL/min/1,73m2 ; 30 % des patients avaient un DFGe < 30 mL/min/1,73m2.
Au bout des 26 semaines, Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg ont démontré une non-infériorité par rapport à l'insuline glargine dans l'abaissement des taux d'HbA1c et cet effet était maintenu à la fin des 52 semaines. Le pourcentage de patients ayant atteint les taux cibles d'HbA1c < 8,0 % au bout de 26 et 52 semaines était similaire avec les 2 dosages de dulaglutide et l'insuline glargine.
Tableau 12. Résultats d'une étude contrôlée de 52 semaines avec comparateur actif comparant 2 dosages de dulaglutide à l'insuline glargine (chez des patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère)
† valeur de p unilatérale < 0,025, pour la non-infériorité du dulaglutide comparé à l'insuline glargine ## p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe insuline glargine
+ Les doses d'insuline glargine ont été ajustées en utilisant un algorithme avec une glycémie à jeun cible ≤ 8,3 mmol/L
a Une valeur d'HbA1c de 8,0 % (DCCT) correspond à 63,9 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 10,1 mmol/L)
Les taux d'hypoglycémie symptomatique documentée avec le dulaglutide 1,5 mg, le dulaglutide 0,75 mg et l'insuline glargine ont été respectivement de 4,44, 4,34 et 9,62 épisodes/patient/an. Aucun cas d'hypoglycémie sévère n'a été observé avec le dulaglutide 1,5 mg. Une hypoglycémie sévère a été signalée chez six patients du groupe dulaglutide 0,75 mg et chez dix-sept patients du groupe insuline glargine. Le profil de sécurité du dulaglutide chez des patients atteints d'insuffisance rénale était similaire à celui observé dans les autres études avec le dulaglutide.
Utilisation dans la population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du dulaglutide 0,75 mg et 1,5 mg une fois par semaine chez les enfants et adolescents âgés de 10 ans et plus ont été comparées au placebo en complément d'un régime alimentaire et d'une activité physique seuls, avec ou sans metformine et/ou insuline basale. La période en double aveugle contrôlée contre placebo a duré 26 semaines, après quoi les patients assignés au placebo ont commencé 26 semaines de traitement en ouvert avec le dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine et les patients assignés au dulaglutide ont continué le dulaglutide en ouvert à la dose qui leur
avait été assignée. À 26 semaines, le dulaglutide était supérieur au traitement placebo pour réduire l'HbA1c.
Tableau 13. Résultats glycémiques chez les patients pédiatriques âgés de 10 ans et plus ayant un diabète de type 2, avec un contrôle glycémique inadéquat malgré un régime alimentaire et une activité physique (avec ou sans metformine et/ou insuline basale)
# p < 0,05 ; ## p < 0,001 pour la supériorité comparée au placebo, valeurs de p ajustées avec une erreur globale de type I contrôlée.
‡ p < 0,05 ; ‡‡ p < 0,001 pour la supériorité comparée au placebo.
a Une valeur d'HbA1c de 7,0 % (DCCT) correspond à 53,0 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 8,6 mmol/L)
b Une valeur d'HbA1c de 6,5 % (DCCT) correspond à 47,5 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 7,8 mmol/L)
c Résultats combinés pour Trulicity 0,75 mg et 1,5 mg. La comparaison des deux doses ensemble et individuellement avec le placebo a été préspécifiée avec une erreur globale de type I contrôlée. d Les estimations d'efficacité au critère d'évaluation principal (26 semaines) sont basées sur l'estimation du régime de traitement, tandis que les estimations à la fin de l'extension en ouvert (52 semaines) sont basées sur l'estimation d'efficacité.
e Les patients assignés au placebo pendant la période initiale en double aveugle de 26 semaines ont commencé le traitement par dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine pendant la période de suivi en ouvert de 26 semaines.
Mécanisme d'action
Le dulaglutide est un agoniste du récepteur du GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) à action prolongée. La molécule comprend deux chaînes identiques liées par des ponts disulfure, chacune contenant une séquence analogue du GLP-1 humain modifié liée de manière covalente par un petit peptide de liaison à un fragment (Fc) de chaîne lourde d'immunoglobuline humaine modifiée G4 (IgG4). La partie du dulaglutide analogue du GLP-1 présente une homologie d'environ 90 % avec le GLP-1 natif humain (7-37). Le GLP-1 natif a une demi-vie de 1,5 à 2 minutes du fait de sa dégradation par la DPP-4 et de la clairance rénale. Contrairement au GLP-1 natif, le dulaglutide résiste à la dégradation par la DPP-4, et sa grande taille ralentit son absorption et réduit son élimination rénale. Ces caractéristiques biotechnologiques donnent lieu à une formulation soluble et à une demi-vie prolongée de 4,7 jours, ce qui permet une administration sous-cutanée hebdomadaire. De plus, la molécule de dulaglutide a été conçue pour empêcher la réponse immunitaire dépendante du récepteur Fcγ et réduire son potentiel immunogène.
Le dulaglutide présente plusieurs propriétés anti-hyperglycémiantes du GLP-1. En présence de concentrations élevées de glucose, le dulaglutide augmente l'AMP cyclique (AMPc) intracellulaire dans les cellules bêta pancréatiques, ce qui entraîne la libération d'insuline. Le dulaglutide bloque la sécrétion de glucagon, anormalement élevée chez les patients diabétiques de type 2. La baisse des concentrations de glucagon entraîne une diminution de la production de glucose hépatique. Le dulaglutide ralentit également la vidange gastrique.
Effets pharmacodynamiques
Le dulaglutide améliore le contrôle glycémique grâce aux effets prolongés de la diminution des concentrations de glucose à jeun, avant et après les repas chez les patients ayant un diabète de type 2 dès la première administration du médicament ; l'effet est maintenu pendant l'intervalle d'injection hebdomadaire.
Une étude pharmacodynamique avec le dulaglutide a permis d'observer chez des patients ayant un diabète de type 2 un rétablissement de la première phase de la sécrétion d'insuline à un niveau dépassant ceux observés chez des sujets sains sous placebo et une amélioration de la deuxième phase de la sécrétion d'insuline en réponse à un bolus intraveineux de glucose. Dans la même étude, une dose unique de 1,5 mg de dulaglutide a permis d'augmenter la sécrétion maximale d'insuline par les cellules β et d'améliorer la fonction bêta-cellulaire chez des sujets ayant un diabète de type 2 par rapport aux sujets recevant le placebo.
Conformément à son profil pharmacocinétique, le dulaglutide a un profil pharmacodynamique adapté à une administration hebdomadaire (voir rubrique 5.2).
Efficacité et sécurité cliniques
Contrôle glycémique
La sécurité et l'efficacité du dulaglutide ont été étudiées dans dix études contrôlées et randomisées de phase 3 incluant 8 035 patients ayant un diabète de type 2. Parmi eux, 1 644 patients avaient 65 ans et plus, dont 174 avaient 75 ans et plus. Ces études ont inclus 5 650 patients traités par dulaglutide, dont 1 558 traités par Trulicity 0,75 mg une fois par semaine, 2 862 traités par Trulicity 1,5 mg une fois par semaine, 616 traités par Trulicity 3 mg une fois par semaine et 614 traités par Trulicity 4,5 mg une
fois par semaine. Dans toutes les études, le dulaglutide a entrainé des améliorations cliniquement significatives du contrôle glycémique, mesurées par le taux d'hémoglobine glyquée (HbA1c).
Monothérapie
Le dulaglutide a été étudié dans une étude d'une durée de 52 semaines en monothérapie versus comparateur actif, le comparateur étant la metformine. Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg ont été supérieurs à la metformine (1 500-2 000 mg/jour) dans la réduction de l'HbA1c ; la proportion de patients aux taux cibles d'HbA1c < 7,0 % et ≤ 6,5 % avec Trulicity 1,5 mg et Trulicity 0,75 mg était significativement plus élevée qu'avec la metformine au bout de 26 semaines.
Tableau 2. Résultats d'une étude contrôlée de 52 semaines en monothérapie versus comparateur actif, comparant deux dosages de Trulicity à la metformine
| HbA1c à l'inclusion Changement moyen de l'HbA1c Patients atteignant une HbA1c cible Changement de la glycémie à jeun Changement du poids corporel (%) (%) < 7,0 % (%)a ≤ 6,5 % (%)b (mmol/L) (kg) |
||||||
| 26 semaines | ||||||
| Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 269) |
7,63 | -0,78†† | 61,5# | 46,0## | -1,61 | -2,29 |
| Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 270) |
7,58 | -0,71†† | 62,6# | 40,0# | -1,46 | -1,36# |
| Metformine 1 500- 2 000 mg/jour (n = 268) |
7,60 | -0,56 | 53,6 | 29,8 | -1,34 | -2,22 |
| 52 semaines | ||||||
| Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 269) |
7,63 | -0,70†† | 60,0# | 42,3## | -1,56# | -1,93 |
| Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 270) |
7,58 | -0,55† | 53,2 | 34,7 | -1,00 | -1,09# |
| Metformine 1 500- 2 000 mg/jour (n = 268) |
7,60 | -0,51 | 48,3 | 28,3 | -1,15 | -2,20 |
† valeur de p unilatérale ajustée pour tests multiples < 0,025, pour la non-infériorité
†† valeur de p unilatérale ajustée pour tests multiples < 0,025, pour la supériorité du dulaglutide comparé à la metformine, évaluée seulement pour l'HbA1c
# p < 0,05, ## p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe metformine a Une valeur d'HbA1c de 7,0 % (DCCT) correspond à 53,0 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 8,6 mmol/L)
b Une valeur d'HbA1c de 6,5 % (DCCT) correspond à 47,5 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 7,8 mmol/L)
Les taux d'épisodes d'hypoglycémie symptomatique documentée avec le dulaglutide 1,5 mg et 0,75 mg et avec de la metformine ont été respectivement de 0,62, 0,15 et 0,09 épisode/patient/an. Aucun cas d'hypoglycémie sévère n'a été observé.
En association avec la metformine
La sécurité et l'efficacité du dulaglutide ont été étudiées dans une étude contrôlée versus placebo et avec comparateur actif (sitagliptine 100 mg, une fois par jour) d'une durée de 104 semaines, en association avec la metformine. Le traitement par Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg a entrainé une réduction de l'HbA1c supérieure par rapport à la sitagliptine au bout de 52 semaines, ainsi qu'une proportion significativement plus élevée de patients obtenant les taux cibles d'HbA1c < 7,0 % et ≤ 6,5 %. Ces effets se sont maintenus jusqu'à la fin de l'étude (104 semaines).
Tableau 3. Résultats d'une étude contrôlée versus placebo et avec comparateur actif de 104 semaines comparant deux dosages de Trulicity à la sitagliptine
| HbA1c à l'inclusion Changement moyen de l'HbA1c Patients atteignant une HbA1c cible Changement de la glycémie à jeun Changement du poids corporel (%) (%) < 7,0 % (%)a ≤ 6,5 % (%)b (mmol/L) (kg) |
||||||
| 26 semaines | ||||||
| Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 304) |
8,12 | -1,22‡‡,## | 60,9**,## | 46,7**,## | -2,38**,## | -3,18**,## |
| Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 302) |
8,19 | -1,01‡‡,## | 55,2**,## | 31,0**,## | -1,97**,## | -2,63**,## |
| Placebo (n = 177) | 8,10 | 0,03 | 21,0 | 12,5 | -0,49 | -1,47 |
| Sitagliptine 100 mg une fois par jour (n = 315) |
8,09 | -0,61 | 37,8 | 21,8 | -0,97 | -1,46 |
| 52 semaines | ||||||
| Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 304) |
8,12 | -1,10†† | 57,6## | 41,7## | -2,38## | -3,03## |
| Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 302) |
8,19 | -0,87†† | 48,8## | 29,0## | -1,63## | -2,60## |
| Sitagliptine 100 mg une fois par jour (n = 315) |
8,09 | -0,39 | 33,0 | 19,2 | -0,90 | -1,53 |
| 104 semaines | ||||||
| Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 304) |
8,12 | -0,99†† | 54,3## | 39,1## | -1,99## | -2,88## |
| Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 302) |
8,19 | -0,71†† | 44,8## | 24,2## | -1,39## | -2,39 |
| Sitagliptine 100 mg une fois par jour (n = 315) |
8,09 | -0,32 | 31,1 | 14,1 | -0,47 | -1,75 |
†† valeur de p unilatérale ajustée pour tests multiples < 0,025, pour la supériorité du dulaglutide comparé à la sitagliptine, évaluée seulement pour l'HbA1c aux semaines 52 et 104
‡‡ valeur de p unilatérale ajustée pour tests multiples < 0,001, pour la supériorité du dulaglutide comparé au placebo, évaluée seulement pour l'HbA1c
** p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe placebo
## p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe sitagliptine
a Une valeur d'HbA1c de 7,0 % (DCCT) correspond à 53,0 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 8,6 mmol/L)
b Une valeur d'HbA1c de 6,5 % (DCCT) correspond à 47,5 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 7,8 mmol/L)
Les taux d'événements d'hypoglycémie symptomatique documentée avec le dulaglutide 1,5 mg et 0,75 mg et la sitagliptine ont été respectivement de 0,19, 0,18 et 0,17 épisode/patient/an. Aucun cas d'hypoglycémie sévère n'a été observé avec Trulicity.
La sécurité et l'efficacité du dulaglutide ont été également étudiées dans le cadre d'une étude d'une durée de 26 semaines avec comparateur actif (liraglutide 1,8 mg, une fois par jour), en association avec la metformine. Le traitement par Trulicity 1,5 mg a entrainé une baisse similaire de l'HbA1c ainsi que des proportions similaires des patients aux taux d'HbA1c cibles < 7,0 % et ≤ 6,5 % par rapport au liraglutide.
Tableau 4. Résultats d'une étude contrôlée de 26 semaines avec comparateur actif comparant une dose de Trulicity au liraglutide
| HbA1c à l'inclusion Changement moyen de l'HbA1c Patients atteignant une HbA1c cible Changement de la glycémie à jeun Changement du poids corporel (%) (%) < 7,0 % (%)a ≤ 6,5 % (%)b (mmol/L) (kg) |
||||||
| 26 semaines | ||||||
| Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 299) |
8,06 | -1,42‡ | 68,3 | 54,6 | -1,93 | -2,90# |
| Liraglutide+ 1,8 mg une fois par jour (n = 300) |
8,05 | -1,36 | 67,9 | 50,9 | -1,90 | -3,61 |
‡ valeur de p unilatérale ajustée pour tests multiples < 0,01, pour la non-infériorité du dulaglutide comparé au liraglutide, évaluée seulement pour l'HbA1c
# p < 0,05 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe liraglutide
+ Les patients randomisés dans le groupe liraglutide ont débuté le traitement à la dose de 0,6 mg/jour. À la fin de la semaine 1, la dose a été augmentée à 1,2 mg/jour, puis à 1,8 mg/jour à la fin de la semaine 2.
a Une valeur d'HbA1c de 7,0 % (DCCT) correspond à 53,0 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 8,6 mmol/L)
b Une valeur d'HbA1c de 6,5 % (DCCT) correspond à 47,5 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 7,8 mmol/L)
Le taux d'hypoglycémie symptomatique documentée avec le dulaglutide 1,5 mg était de 0,12 épisode/patient/an contre 0,29 épisode/patient/an avec le liraglutide. Aucun cas d'hypoglycémie sévère n'a été observé.
En association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant
Dans une étude avec comparateur actif d'une durée de 78 semaines, le dulaglutide a été comparé à l'insuline glargine, tous deux en association avec un traitement à base de metformine et de sulfamide hypoglycémiant. Au bout de 52 semaines, Trulicity 1,5 mg a démontré un abaissement supérieur de l'HbA1c par rapport à l'insuline glargine ; cette supériorité s'est maintenue jusqu'à la fin des 78 semaines de l'étude ; l'effet sur la baisse de l'HbA1c de Trulicity 0,75 mg était non inférieur à celui de l'insuline glargine. Le pourcentage de patients aux taux cibles d'HbA1c < 7,0 % ou ≤ 6,5 % au bout de 52 et 78 semaines était significativement plus élevé dans le groupe Trulicity 1,5 mg que dans le groupe insuline glargine.
Tableau 5. Résultats d'une étude contrôlée de 78 semaines avec comparateur actif comparant deux dosages de dulaglutide à l'insuline glargine
| HbA1c à l'inclusion Changement moyen de l'HbA1c Patients atteignant une HbA1c cible Changement de la glycémie à jeun Changement du poids corporel (%) (%) < 7,0 % (%)a ≤ 6,5 % (%)b (mmol/L) (kg) |
||||||
| 52 semaines | ||||||
| Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 273) |
8,18 | -1,08†† | 53,2## | 27,0## | -1,50 | -1,87## |
| Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 272) |
8,13 | -0,76† | 37,1 | 22,5# | -0,87## | -1,33## |
| Insuline glargine+ une fois par jour (n = 262) |
8,10 | -0,63 | 30,9 | 13,5 | -1,76 | 1,44 |
| 78 semaines | ||||||
| Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 273) |
8,18 | -0,90†† | 49,0## | 28,1## | -1,10# | -1,96## |
| Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 272) |
8,13 | -0,62† | 34,1 | 22,1 | -0,58## | -1,54## |
| Insuline glargine+ une fois par jour (n = 262) |
8,10 | -0,59 | 30,5 | 16,6 | -1,58 | 1,28 |
† valeur de p unilatérale ajustée pour tests multiples < 0,025, pour la non-infériorité
†† valeur de p unilatérale ajustée pour tests multiples < 0,025, pour la supériorité du dulaglutide comparé à l'insuline glargine, évaluée seulement pour l'HbA1c
# p < 0,05, ## p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe insuline glargine + Les doses d'insuline glargine ont été ajustées en utilisant un algorithme avec une glycémie à jeun cible < 5,6 mmol/L
a Une valeur d'HbA1c de 7,0 % (DCCT) correspond à 53,0 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 8,6 mmol/L)
b Une valeur d'HbA1c de 6,5 % (DCCT) correspond à 47,5 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 7,8 mmol/L)
Les taux d'hypoglycémie symptomatique documentée avec le dulaglutide 1,5 mg et 0,75 mg et l'insuline glargine ont été respectivement de 1,67, 1,67 et 3,02 épisodes/patient/an. Deux cas d'hypoglycémie sévère ont été observés dans chacun des groupes dulaglutide 1,5 mg et insuline glargine.
En association avec un sulfamide hypoglycémiant
La sécurité et l'efficacité du dulaglutide en association avec un sulfamide hypoglycémiant ont été étudiées dans une étude d'une durée de 24 semaines contrôlée versus placebo. Le traitement par Trulicity 1,5 mg en association avec du glimépiride a entraîné une réduction statistiquement
significative de l'HbA1c par rapport au placebo associé au glimépiride au bout de 24 semaines. Avec Trulicity 1,5 mg, le pourcentage de patients ayant atteint les taux cibles d'HbA1c < 7,0 % et ≤ 6,5 % au bout de 24 semaines a été significativement plus élevé qu'avec le placebo.
Tableau 6. Résultats d'une étude de 24 semaines contrôlée versus placebo comparant le dulaglutide en association avec le glimépiride
| HbA1c à l'inclusion Changement moyen de l'HbA1c Patients atteignant une HbA1c cible Changement de la glycémie à jeun Changement du poids corporel (%) (%) < 7,0 % (%)a ≤ 6,5 % (%)b (mmol/L) (kg) |
||||||
| 24 semaines | ||||||
| Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 239) |
8,39 | -1,38‡‡ | 55,3‡‡ | 40,0** | -1,70‡‡ | -0,91 |
| Placebo (n = 60) |
8,39 | -0,11 | 18,9 | 9,4 | 0,16 | -0,24 |
‡‡ p < 0,001 pour la supériorité du dulaglutide comparé au placebo, avec une erreur globale de type I contrôlée
** p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au placebo
a Une valeur d'HbA1c de 7,0 % (DCCT) correspond à 53,0 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 8,6 mmol/L)
b Une valeur d'HbA1c de 6,5 % (DCCT) correspond à 47,5 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 7,8 mmol/L)
Les taux d'hypoglycémie symptomatique documentée avec le dulaglutide 1,5 mg et avec du placebo ont été respectivement de 0,90 et 0,04 épisode/patient/an. Aucun cas d'hypoglycémie sévère n'a été observé avec le dulaglutide ni avec le placebo.
En association avec un inhibiteur du SGLT2 avec ou sans metformine
La sécurité et l'efficacité du dulaglutide en association avec un inhibiteur du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (iSGLT2) (96 % avec et 4 % sans metformine) ont été étudiées dans une étude d'une durée de 24 semaines contrôlée versus placebo. Le traitement par Trulicity 0,75 mg ou Trulicity 1,5 mg en association avec un iSGLT2 a entraîné une réduction statistiquement significative de l'HbA1c par rapport au placebo associé à un iSGLT2 au bout de 24 semaines. Avec Trulicity 0,75 mg et Trulicity 1,5 mg, le pourcentage de patients ayant atteint les taux cibles d'HbA1c < 7,0 % et ≤ 6,5 % au bout de 24 semaines a été significativement plus élevé qu'avec le placebo.
Tableau 7. Résultats d'une étude de 24 semaines contrôlée versus placebo comparant le dulaglutide en association avec un iSGLT2
| HbA1c à l'inclusion Changement moyen de l'HbA1c Patients atteignant une HbA1c cible Changement de la glycémie à jeun Changement du poids corporel (%) (%) < 7,0 %^ (%)a ≤ 6,5 % (%)b (mmol/L) (kg) |
||||||
| 24 semaines | ||||||
| Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 141) |
8,05 | -1,19‡‡ | 58,8‡‡ | 38,9** | -1,44 | -2,6 |
| Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 142) |
8,04 | -1,33‡‡ | 67,4‡‡ | 50,8** | -1,77 | -3,1 |
| Placebo (n=140) |
8,05 | -0,51 | 31,2 | 14,6 | -0,29 | -2,3 |
‡‡ p < 0,001 pour la supériorité du dulaglutide comparé au placebo, avec une erreur globale de type I contrôlée
** p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au placebo
^ Les patients qui ont arrêté le traitement avant les 24 semaines ont été considérés comme n'atteignant pas la cible.
a Une valeur d'HbA1c de 7,0 % (DCCT) correspond à 53,0 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 8,6 mmol/L)
b Une valeur d'HbA1c de 6,5 % (DCCT) correspond à 47,5 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 7,8 mmol/L)
Les taux d'hypoglycémie symptomatique documentée avec le dulaglutide 0,75 mg, le dulaglutide 1,5 mg et le placebo ont été respectivement de 0,15, 0,16 et 0,12 épisode/patient/an. Une hypoglycémie sévère a été rapportée chez un patient avec le dulaglutide 0,75 mg en association avec un iSGLT2, et aucune n'a été rapportée avec le dulaglutide 1,5 mg ni avec le placebo.
En association avec la metformine et la pioglitazone
Dans une étude contrôlée versus placebo et comparateur actif (exénatide deux fois par jour), tous deux en association avec la metformine et la pioglitazone, Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg a démontré sa supériorité dans la réduction de l'HbA1c par rapport au placebo et à l'exénatide, associée à un pourcentage significativement plus élevé de patients ayant atteint des taux cibles d'HbA1c < 7,0 % ou
≤ 6,5 %.
Tableau 8. Résultats d'une étude contrôlée de 52 semaines avec comparateur actif comparant deux dosages de dulaglutide à l'exénatide
| HbA1c à l'inclusion Changement moyen de l'HbA1c Patients atteignant une HbA1c cible Changement de la glycémie à jeun Changement du poids corporel (%) (%) < 7,0 % (%)a ≤ 6,5 % (%)b (mmol/L) (kg) |
||||||
| 26 semaines | ||||||
| Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 279) |
8,10 | -1,51‡‡,†† | 78,2**,## | 62,7**,## | -2,36**,## | -1,30** |
| Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 280) |
8,05 | -1,30‡‡,†† | 65,8**,## | 53,2**,## | -1,90**,## | 0,20*,## |
| Placebo (n = 141) |
8,06 | -0,46 | 42,9 | 24,4 | -0,26 | 1,24 |
| Exénatide+ 10 µg deux fois par jour (n = 276) |
8,07 | -0,99 | 52,3 | 38,0 | -1,35 | -1,07 |
| 52 semaines | ||||||
| Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 279) |
8,10 | -1,36†† | 70,8## | 57,2## | -2,04## | -1,10 |
| Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 280) |
8,05 | -1,07†† | 59,1# | 48,3## | -1,58# | 0,44# |
| Exénatide+ 10 µg deux fois par jour (n = 276) |
8,07 | -0,80 | 49,2 | 34,6 | -1,03 | -0,80 |
†† valeur de p unilatérale ajustée pour tests multiples < 0,025, pour la supériorité du dulaglutide comparé à l'exénatide, évaluée seulement pour l'HbA1c
‡‡ valeur de p unilatérale ajustée pour tests multiples < 0,001, pour la supériorité du dulaglutide comparé au placebo, évaluée seulement pour l'HbA1c
* p < 0,05, **p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe placebo
# p < 0,05, ##p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe exénatide
+ La dose d'exénatide était de 5 µg deux fois par jour pendant les 4 premières semaines, puis de 10 µg deux fois par jour par la suite
a Une valeur d'HbA1c de 7,0 % (DCCT) correspond à 53,0 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 8,6 mmol/L)
b Une valeur d'HbA1c de 6,5 % (DCCT) correspond à 47,5 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 7,8 mmol/L)
Les taux d'hypoglycémie symptomatique documentée avec le dulaglutide 1,5 mg et 0,75 mg, et l'exénatide deux fois par jour ont été respectivement de 0,19, 0,14 et 0,75 épisode/patient/an. Aucun cas d'hypoglycémie sévère n'a été observé avec le dulaglutide et deux cas d'hypoglycémie sévère ont été observés avec l'exénatide deux fois par jour.
En association avec l'insuline basale titrée, avec ou sans metformine
Dans une étude de 28 semaines contrôlée versus placebo, Trulicity 1,5 mg a été comparé au placebo en association avec de l'insuline glargine basale titrée (88 % avec et 12 % sans metformine) pour étudier l'effet sur le contrôle glycémique et la sécurité. Pour optimiser la dose d'insuline glargine, les deux groupes étaient titrés pour cibler une glycémie à jeun < 5,6 mmol/L. La dose moyenne initiale d'insuline glargine était de 37 unités/jour pour les patients recevant le placebo et de 41 unités pour les patients recevant Trulicity 1,5 mg. Les doses initiales d'insuline glargine chez les patients ayant un HbA1c < 8,0 % étaient réduites de 20 %. A la fin des 28 semaines de traitement, la dose était de 65 unités/jour et de 51 unités/jour pour les patients recevant respectivement le placebo et Trulicity 1,5 mg. Au bout des 28 semaines, le traitement par Trulicity 1,5 mg une fois par semaine a entraîné une réduction statistiquement significative de l'HbA1c par rapport au placebo et à un pourcentage significativement plus élevé de patients ayant atteint les taux cibles d'HbA1c < 7,0 % et ≤ 6,5 % (tableau 9).
Tableau 9. Résultats d'une étude de 28 semaines comparant le dulaglutide au placebo en association avec de l'insuline glargine titrée
| HbA1c à l'inclusion Changement moyen de l'HbA1c Patients atteignant une HbA1c cible Changement de la glycémie à jeun Changement du poids corporel (%) (%) < 7,0 % (%)a ≤ 6,5 % (%)b (mmol/L) (kg) |
||||||
| 28 semaines | ||||||
| Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine et insuline glargine (n = 150) |
8,41 | -1,44‡‡ | 66,7‡‡ | 50,0** | -2,48‡‡ | -1,91‡‡ |
| Placebo une fois par semaine et insuline glargine (n = 150) |
8,32 | -0,67 | 33,3 | 16,7 | -1,55 | 0,50 |
‡‡ p < 0,001 pour la supériorité du dulaglutide comparé au placebo, avec une erreur globale de type I contrôlée
** p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au placebo
a Une valeur d'HbA1c de 7,0 % (DCCT) correspond à 53,0 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 8,6 mmol/L)
b Une valeur d'HbA1c de 6,5 % (DCCT) correspond à 47,5 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 7,8 mmol/L)
Les taux d'hypoglycémie symptomatique documentée avec le dulaglutide 1,5 mg et l'insuline glargine ont été de 3,38 épisodes/patient/an contre 4,38 épisodes/patient/an avec le placebo et l'insuline glargine. Une hypoglycémie sévère a été rapportée chez un patient avec le dulaglutide 1,5 mg en association à l'insuline glargine, et aucune n'a été rapportée avec le placebo.
En association avec l'insuline prandiale, avec ou sans metformine
Dans cette étude, des patients traités par 1 ou 2 injections quotidiennes d'insuline avant l'entrée dans l'étude ont arrêté leur traitement par insuline préalable et ont été randomisés pour recevoir soit du dulaglutide une fois par semaine, soit de l'insuline glargine une fois par jour, tous deux en association avec de l'insuline prandiale lispro trois fois par jour, avec ou sans metformine. Au bout de 26 semaines, Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg ont démontré un abaissement supérieur des taux d'HbA1c par rapport à l'insuline glargine ; cet effet était maintenu à la fin des 52 semaines de l'étude. Le
pourcentage de patients aux taux cibles d'HbA1c < 7,0 % ou ≤ 6,5 % au bout de 26 semaines et < 7,0 % au bout de 52 semaines était plus élevé dans le groupe Trulicity que dans le groupe insuline glargine.
Tableau 10. Résultats d'une étude contrôlée de 52 semaines avec comparateur actif comparant deux dosages de dulaglutide à l'insuline glargine
| HbA1c à l'inclusion Changement moyen de l'HbA1c Patients atteignant une HbA1c cible Changement de la glycémie à jeun Changement du poids corporel (%) (%) < 7,0 % (%)a ≤ 6,5 % (%)b (mmol/L) (kg) |
||||||
| 26 semaines | ||||||
| Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 295) |
8,46 | -1,64†† | 67,6# | 48,0# | -0,27## | -0,87## |
| Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 293) |
8,40 | -1,59†† | 69,0# | 43,0 | 0,22## | 0,18## |
| Insuline glargine+ une fois par jour (n = 296) |
8,53 | -1,41 | 56,8 | 37,5 | -1,58 | 2,33 |
| 52 semaines | ||||||
| Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 295) |
8,46 | -1,48†† | 58,5# | 36,7 | 0,08## | -0,35## |
| Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 293) |
8,40 | -1,42†† | 56,3 | 34,7 | 0,41## | 0,86## |
| Insuline glargine+ une fois par jour (n = 296) |
8,53 | -1,23 | 49,3 | 30,4 | -1,01 | 2,89 |
†† valeur de p unilatérale ajustée pour tests multiples < 0,025, pour la supériorité du dulaglutide comparé à l'insuline glargine, évaluée seulement pour l'HbA1c
# p < 0,05, ## p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe insuline glargine + Les doses d'insuline glargine ont été ajustées en utilisant un algorithme avec une glycémie à jeun cible inférieure à 5,6 mmol/L
a Une valeur d'HbA1c de 7,0 % (DCCT) correspond à 53,0 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 8,6 mmol/L)
b Une valeur d'HbA1c de 6,5 % (DCCT) correspond à 47,5 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 7,8 mmol/L)
Les taux d'hypoglycémie symptomatique documentée avec le dulaglutide 1,5 mg et 0,75 mg et l'insuline glargine ont été respectivement de 31,06, 35,66 et 40,95 épisodes/patient/an. Une hypoglycémie sévère a été signalée chez dix patients du groupe dulaglutide 1,5 mg, sept du groupe dulaglutide 0,75 mg et quinze du groupe insuline glargine.
Glycémie à jeun
Le traitement par dulaglutide a entrainé des réductions significatives de la glycémie à jeun par rapport à la valeur à l'inclusion. La majeure partie de l'effet sur la glycémie à jeun a été observée à 2 semaines du début du traitement. L'amélioration de la glycémie à jeun s'est maintenue jusqu'à la fin de l'étude la plus longue, à savoir 104 semaines.
Glycémie post-prandiale
Le traitement par dulaglutide a entrainé une diminution significative de la glycémie post-prandiale moyenne à la fin de la période d'évaluation principale par rapport à la valeur à l'inclusion (variations de -1,95 mmol/L à -4,23 mmol/L).
Fonctionnement des cellules bêta
Les études cliniques avec le dulaglutide ont fait état d'une amélioration du fonctionnement des cellules bêta, mesurée par l'évaluation du modèle d'homéostasie (HOMA2-%B). L'effet sur le fonctionnement des cellules bêta s'est maintenu jusqu'à la fin de l'étude la plus longue, à savoir 104 semaines.
Poids corporel
Trulicity 1,5 mg a été associé à une baisse soutenue du poids sur toute la durée des études (entre la valeur à l'inclusion et la fin de la période d'évaluation finale entre -0,35 kg et -2,90 kg). Les changements du poids corporel observés avec Trulicity 0,75 mg étaient compris entre 0,86 kg et -2,63 kg. Une diminution du poids corporel a été observée chez les patients traités par dulaglutide, indépendamment de la présence de nausées, bien que la diminution ait été numériquement plus importante dans le groupe de patients avec nausées.
Questionnaire patients
Le dulaglutide a été associé à une amélioration significative de la satisfaction à l'égard du traitement par rapport à l'exénatide deux fois par jour. De plus, la fréquence perçue de l'hyperglycémie et de l'hypoglycémie a été significativement plus faible par rapport à l'exénatide deux fois par jour.
Pression artérielle
L'effet du dulaglutide sur la pression artérielle, mesuré par la surveillance continue de la pression artérielle en ambulatoire, a été évalué dans une étude de 755 patients ayant un diabète de type 2. Le traitement par dulaglutide a permis d'obtenir des réductions de la pression artérielle systolique (PAS) (différence de -2,8 mmHg par rapport au placebo) au bout de 16 semaines. Aucune différence n'a été observée sur la pression artérielle diastolique (PAD). Des résultats similaires pour la PAS et la PAD ont été obtenus à 26 semaines au temps d'évaluation final de l'étude.
Évaluation cardiovasculaire
Méta-analyse des études de phases 2 et 3
Dans une méta-analyse des études d'enregistrement de phases 2 et 3, 51 patients au total (dulaglutide : 26 [N = 3 885] ; tous comparateurs confondus : 25 [N = 2 125]) ont présenté au moins un évènement cardiovasculaire (CV) (décès de causes CV, infarctus du myocarde (IDM) non-fatal, accident vasculaire cérébral (AVC) non-fatal ou hospitalisation pour angor instable). Les résultats montrent une absence d'augmentation du risque CV avec le dulaglutide par rapport aux traitements habituels (HR : 0,57 ; IC : [0,30, 1,10]).
Etude d'évènements cardiovasculaires
L'étude d'évènements cardiovasculaires à long terme de Trulicity était un essai clinique contrôlé versus placebo, en double aveugle. Les patients ayant un diabète de type 2 ont été randomisés pour recevoir soit Trulicity 1,5 mg (4 949) soit du placebo (4 952), tous deux en association avec la prise en charge thérapeutique standard du diabète de type 2 (la dose de 0,75 mg n'a pas été administrée dans cette étude). La durée de suivi médiane de l'étude était de 5,4 ans.
L'âge moyen était de 66,2 ans, l'indice de masse corporelle (IMC) moyen était de 32,3 kg/m² et 46,3 % des patients étaient des femmes. 3 114 (31,5 %) patients avait une maladie CV établie. Le taux d'HbA1c médian à l'inclusion était de 7,2 %. Le bras de traitement Trulicity incluait des patients ≥ 65 ans (n = 2 619) et ≥ 75 ans (n = 484), et des patients avec une insuffisance rénale légère (n = 2 435), modérée (n = 1 031) ou sévère (n = 50).
Le critère principal était le délai de survenue depuis la randomisation du premier évènement CV majeur (MACE) : décès de causes CV, infarctus du myocarde non-fatal, ou accident vasculaire cérébral non-fatal. Trulicity était supérieur dans la prévention du MACE par rapport au placebo (Figure 1). Chaque composant du MACE a contribué à la réduction du MACE, comme le montre la Figure 2.
Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier du délai de première survenue du critère composite MACE : décès de causes CV, infarctus du myocarde non-fatal ou accident vasculaire cérébral non-fatal, dans l'étude d'évènements cardiovasculaires à long terme du dulaglutide
Figure 2. Analyses des évènements cardiovasculaires individuellement par type, des décès toutes causes, et homogénéité de l'effet sur le critère principal quel que soit le sous-groupe
Une diminution significative et durable des taux d'HbA1c entre l'inclusion et le 60ème mois a été observée pour Trulicity versus placebo, en association avec la prise en charge thérapeutique standard (-0,29 % versus 0,22 % ; différence de traitement estimée -0,51 % [-0,57 ; -0,45] ; p < 0,001). Il y a eu significativement moins de patients ayant reçu un traitement anti-hyperglycémique additionnel dans le groupe Trulicity par rapport au placebo (Trulicity : 2 086 [42,2 %] ; placebo : 2 825 [57,0 %] ; p < 0,001).
Dulaglutide 4,5 mg, 3 mg et 1,5 mg en association avec la metformine
La sécurité et l'efficacité du dulaglutide 3 mg et 4,5 mg une fois par semaine par rapport au dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine, en association avec la metformine, ont été étudiées dans une étude de 52 semaines. A 36 semaines, Trulicity 3 mg et 4,5 mg étaient tous les 2 supérieurs à Trulicity 1,5 mg sur la réduction des taux d'HbA1c et du poids corporel. Le pourcentage de patients
aux taux cibles d'HbA1c < 7,0 % ou ≤ 6,5 % à 36 semaines était plus élevé avec Trulicity 3 mg et Trulicity 4,5 mg. La proportion de patients ayant atteint ≥ 5 % de baisse du poids corporel par rapport à la valeur à l'inclusion était respectivement de 31 %, 40 % et 49 % pour Trulicity 1,5 mg, 3 mg et 4,5 mg. Ces effets se sont maintenus jusqu'à 52 semaines.
Tableau 11. Résultats d'une étude contrôlée avec comparateur actif comparant 3 doses de dulaglutide
| HbA1c à l'inclusion Changement moyen de l'HbA1c Patients atteignant une HbA1c cible Changement de la glycémie à jeun Changement du poids corporel (%) (%) < 7,0 % (%)a ≤ 6,5 % (%)b (mmol/L) (kg) |
||||||
| 36 semaines | ||||||
| Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 612) |
8,64 | -1,53 | 57,0 | 38,1 | -2,45 | -3,1 |
| Dulaglutide 3 mg une fois par semaine (n = 616) |
8,63 | -1,71# | 64,7# | 48,4‡‡ | -2,66 | -4,0# |
| Dulaglutide 4,5 mg une fois par semaine (n = 614) |
8,64 | -1,87## | 71,5# | 51,7‡‡ | -2,90# | -4,7## |
| 52 semaines | ||||||
| Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 612) |
8,64 | -1,52 | 58,6 | 40,4 | -2,39 | -3,5 |
| Dulaglutide 3 mg une fois par semaine (n = 616) |
8,63 | -1,71‡ | 65,4‡ | 49,2‡ | -2,70‡ | -4,3‡ |
| Dulaglutide 4,5 mg une fois par semaine (n = 614) |
8,64 | -1,83‡‡ | 71,7‡‡ | 51,3‡‡ | -2,92‡‡ | -5,0‡‡ |
# p < 0,05, ## p < 0,001 pour la supériorité par rapport au dulaglutide 1,5 mg, valeurs de p ajustées avec une erreur globale de type I contrôlée
‡ p < 0,05, ‡‡ p < 0,001 par rapport au dulaglutide 1,5 mg
a Une valeur d'HbA1c de 7,0 % (DCCT) correspond à 53,0 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 8,6 mmol/L)
b Une valeur d'HbA1c de 6,5 % (DCCT) correspond à 47,5 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 7,8 mmol/L)
Les résultats correspondent à l'effet du traitement (l'analyse est basée sur des modèles mixtes pour des mesures répétées ou de la régression logistique longitudinale).
Figure 3. Variations moyennes de l'HbA1c (%) et du poids corporel (kg) à 52 semaines par rapport aux valeurs à l'inclusion
Les taux d'hypoglycémie symptomatique documentée avec le dulaglutide 1,5 mg, 3 mg et 4,5 mg ont été respectivement de 0,07, 0,05 et 0,07 épisodes/patient/an. Une hypoglycémie sévère a été rapportée chez un patient traité par dulaglutide 1,5 mg et chez un patient traité par dulaglutide 4,5 mg, et aucune n'a été rapportée chez les patients traités par dulaglutide 3 mg.
Populations spéciales
Utilisation chez des patients atteints d'insuffisance rénale
Dans une étude de 52 semaines, Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg ont été comparés à l'insuline glargine titrée en association avec l'insuline lispro prandiale pour étudier l'effet sur le contrôle glycémique et la sécurité des patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (DFGe [selon CKD-EPI] < 60 et ≥ 15 mL/min/1,73m2). Les patients ont arrêté leur traitement préalable par insuline lors de la randomisation. A l'inclusion, le DFGe global moyen était de 38 mL/min/1,73m2 ; 30 % des patients avaient un DFGe < 30 mL/min/1,73m2.
Au bout des 26 semaines, Trulicity 1,5 mg et 0,75 mg ont démontré une non-infériorité par rapport à l'insuline glargine dans l'abaissement des taux d'HbA1c et cet effet était maintenu à la fin des 52 semaines. Le pourcentage de patients ayant atteint les taux cibles d'HbA1c < 8,0 % au bout de 26 et 52 semaines était similaire avec les 2 dosages de dulaglutide et l'insuline glargine.
Tableau 12. Résultats d'une étude contrôlée de 52 semaines avec comparateur actif comparant 2 dosages de dulaglutide à l'insuline glargine (chez des patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère)
| HbA1c à l'inclusion Changement moyen de l'HbA1c Patients atteignant une HbA1c cible Changement de la glycémie à jeun Changement du poids corporel (%) (%) < 8,0 % (%)a (mmol/L) (kg) |
|||||
| 26 semaines | |||||
| Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 192) |
8,60 | -1,19† | 78,3 | 1,28## | -2,81## |
| Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 190) |
8,58 | -1,12† | 72,6 | 0,98## | -2,02## |
| Insuline glargine+ une fois par jour (n = 194) |
8,56 | -1,13 | 75,3 | -1,06 | 1,11 |
| 52 semaines | |||||
| Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 192) |
8,60 | -1,10† | 69,1 | 1,57## | -2,66## |
| Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 190) |
8,58 | -1,10† | 69,5 | 1,15## | -1,71## |
| Insuline glargine+ une fois par jour (n = 194) |
8,56 | -1,00 | 70,3 | -0,35 | 1,57 |
† valeur de p unilatérale < 0,025, pour la non-infériorité du dulaglutide comparé à l'insuline glargine ## p < 0,001 pour la comparaison du groupe dulaglutide au groupe insuline glargine
+ Les doses d'insuline glargine ont été ajustées en utilisant un algorithme avec une glycémie à jeun cible ≤ 8,3 mmol/L
a Une valeur d'HbA1c de 8,0 % (DCCT) correspond à 63,9 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 10,1 mmol/L)
Les taux d'hypoglycémie symptomatique documentée avec le dulaglutide 1,5 mg, le dulaglutide 0,75 mg et l'insuline glargine ont été respectivement de 4,44, 4,34 et 9,62 épisodes/patient/an. Aucun cas d'hypoglycémie sévère n'a été observé avec le dulaglutide 1,5 mg. Une hypoglycémie sévère a été signalée chez six patients du groupe dulaglutide 0,75 mg et chez dix-sept patients du groupe insuline glargine. Le profil de sécurité du dulaglutide chez des patients atteints d'insuffisance rénale était similaire à celui observé dans les autres études avec le dulaglutide.
Utilisation dans la population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité du dulaglutide 0,75 mg et 1,5 mg une fois par semaine chez les enfants et adolescents âgés de 10 ans et plus ont été comparées au placebo en complément d'un régime alimentaire et d'une activité physique seuls, avec ou sans metformine et/ou insuline basale. La période en double aveugle contrôlée contre placebo a duré 26 semaines, après quoi les patients assignés au placebo ont commencé 26 semaines de traitement en ouvert avec le dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine et les patients assignés au dulaglutide ont continué le dulaglutide en ouvert à la dose qui leur
avait été assignée. À 26 semaines, le dulaglutide était supérieur au traitement placebo pour réduire l'HbA1c.
Tableau 13. Résultats glycémiques chez les patients pédiatriques âgés de 10 ans et plus ayant un diabète de type 2, avec un contrôle glycémique inadéquat malgré un régime alimentaire et une activité physique (avec ou sans metformine et/ou insuline basale)
| HbA1c à l'inclusion (%) |
Changement moyen de l'HbA1c (%) |
Patients atteignant une HbA1c cible < 7,0 % (%)a ≤ 6,5 % (%)b |
Changement moyen de la glycémie à jeun (mmol/L) |
Changement moyen de l'IMC (kg/m2) |
||
| 26 semaines | ||||||
| Dulaglutide (combinés)c (n = 103) |
8,0 | -0,8## | 51,5## | 41,8‡‡ | -1,1## | -0,1 |
| Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 51) |
7,9 | -0,6## | 54,9## | 43,1‡‡ | -0,7# | -0,2 |
| Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 52) |
8,2 | -0,9## | 48,1## | 40,4‡‡ | -1,4## | -0,1 |
| Placebo une fois par semaine (n = 51) |
8,1 | 0,6 | 13,7 | 9,8 | 1,0 | 0,0 |
| 52 semainesd | ||||||
| Dulaglutide (combinés)c (n = 103) |
8,0 | -0,4 | 59,5 | 45,2 | -0,63 | 0,1 |
| Dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine (n = 51) |
7,9 | -0,2 | 65,0 | 55,0 | -0,21 | 0,0 |
| Dulaglutide 1,5 mg une fois par semaine (n = 52) |
8,2 | -0,6 | 54,6 | 36,4 | -0,95 | 0,1 |
| Placebo/dulaglutide 0,75 mg une fois par semainee (n = 51) |
8,1 | -0,1 | 50,0 | 29,4 | 0,24 | -0,2 |
# p < 0,05 ; ## p < 0,001 pour la supériorité comparée au placebo, valeurs de p ajustées avec une erreur globale de type I contrôlée.
‡ p < 0,05 ; ‡‡ p < 0,001 pour la supériorité comparée au placebo.
a Une valeur d'HbA1c de 7,0 % (DCCT) correspond à 53,0 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 8,6 mmol/L)
b Une valeur d'HbA1c de 6,5 % (DCCT) correspond à 47,5 mmol/mol (IFCC) (glycémie moyenne : 7,8 mmol/L)
c Résultats combinés pour Trulicity 0,75 mg et 1,5 mg. La comparaison des deux doses ensemble et individuellement avec le placebo a été préspécifiée avec une erreur globale de type I contrôlée. d Les estimations d'efficacité au critère d'évaluation principal (26 semaines) sont basées sur l'estimation du régime de traitement, tandis que les estimations à la fin de l'extension en ouvert (52 semaines) sont basées sur l'estimation d'efficacité.
e Les patients assignés au placebo pendant la période initiale en double aveugle de 26 semaines ont commencé le traitement par dulaglutide 0,75 mg une fois par semaine pendant la période de suivi en ouvert de 26 semaines.
Source : EMA
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Source : BDPM
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