Dronédarone (chlorhydrate) 400 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : antiarythmiques de classe III, code ATC : C01BD07.
Mécanisme d'action
Chez les animaux, la dronédarone prévient la fibrillation auriculaire ou rétablit le rythme sinusal normal selon le modèle utilisé. Elle prévient également la survenue de tachycardie et de fibrillation ventriculaire dans plusieurs modèles animaux. Ces effets découlent certainement de ses propriétés électrophysiologiques appartenant aux quatre classes de Vaughan-Williams. La dronédarone est un inhibiteur multicanal inhibant les courants potassiques (incluant IK (Ach), IKur, IKr, IKs) et prolongeant ainsi le potentiel d'action cardiaque et les périodes réfractaires (Classe III). Elle inhibe aussi les courants sodiques (Classe Ib) et les courants calciques (Classe IV). C'est un antagoniste adrénergique non-compétitif (Classe II).
Propriétés pharmacodynamiques
Dans des modèles animaux, la dronédarone réduit la fréquence cardiaque. Elle prolonge la longueur du cycle de Wenckebach et les intervalles AH, PQ, QT; sans effet marqué ou avec une augmentation faible de l'intervalle QTc, et sans changement sur les intervalles HV et QRS. Elle augmente les périodes réfractaires effectives (PRE) de l'oreillette et du noeud auriculo-ventriculaire. Les PRE ventriculaires sont légèrement prolongées avec un degré minimal de relation inverse à la fréquence. La dronédarone diminue la pression artérielle et la contractilité myocardique (dP/dt max) sans modification de la fraction d'éjection ventriculaire gauche et réduit la consommation d'oxygène myocardique.
La dronédarone a des propriétés vasodilatatrices au niveau des artères coronaires (liées à l'activation de la voie oxyde nitrique) et des artères périphériques.
La dronédarone montre des effets antiadrénergiques indirects et un antagonisme partiel à la stimulation adrénergique. Sur la pression artérielle, elle réduit la réponse alpha-adrénergique à l'adrénaline et les réponses β1 et β2 à l'isoprénaline.
Efficacité et sécurité clinique
Réduction du risque d'hospitalisations liées à la FA
L'efficacité de la dronédarone dans la réduction du risque d'hospitalisations liées à la FA a été démontrée chez des patients présentant une FA ou ayant un antécédent de FA et des facteurs de risque supplémentaires dans l'étude internationale ATHENA, multicentrique, randomisée, contrôlée, versus placebo en double aveugle.
Les patients devaient avoir au moins un facteur de risque (incluant âge, hypertension, diabète, antécédent d'accident vasculaire cérébral, diamètre de l'oreillette gauche ≥50 millimètres ou FEVG <0,40) associé à un épisode de FA/FLA avec retour en rythme sinusal, documenté dans les 6 derniers mois. Les patients ayant reçu de l'amiodarone dans les 4 semaines précédant la randomisation n'ont pas été inclus. Les patients pouvaient être en FA/FLA ou en rythme sinusal après cardioversion spontanée ou suivant n'importe quelle procédure.
Quatre mille six cent vingt-huit (4 628) patients ont été randomisés et traités pour un maximum de 30 mois (suivi médian : 22 mois) avec soit de la dronédarone 400 mg deux fois par jour (2 301 patients) soit un placebo (2 327 patients), en plus d'un traitement standard incluant les bêtabloquants (71%), IEC ou ARAII (69%), digitaliques (14%), inhibiteurs calciques (14%), statines (39%), anticoagulants oraux (60%), antiagrégants plaquettaires au long cours (6%) et/ou diurétiques (54%).
Le critère primaire d'évaluation de l'étude était le délai avant une première hospitalisation pour des raisons cardiovasculaires ou un décès toute cause.
L'âge des patients était compris entre 23 et 97 ans et 42% d'entre eux avaient plus de 75 ans. Quarante-sept pour cent (47%) des patients étaient de sexe féminin et une majorité était caucasienne
(89%).
La majorité présentait une hypertension (86 %) et une cardiopathie structurelle (60%) (incluant les cardiopathies ischémiques : 30%; l'insuffisance cardiaque congestive (ICC) : 30%;
FEVG <45% : 12%).
Vingt-cinq pour cent (25%) étaient en FA à l'inclusion.
La dronédarone a réduit l'incidence de survenue d'une hospitalisation cardiovasculaire ou d'un décès toute cause de 24.2% (p<0,0001) comparée au placebo.
La réduction des hospitalisations cardiovasculaires ou des décès toute cause était cohérente dans tous les sous-groupes, quels que soient les caractéristiques ou les traitements à l'inclusion (IEC ou ARAII, bêtabloquants, digitaliques, statines, inhibiteurs calciques, diurétiques) (voir la figure 1).
Figure 1 –Risque relatif de première hospitalisation cardiovasculaire ou de décès de toute cause (dronédarone 400 mg deux fois par jour versus placebo)
a Déterminé par un modèle de régression de Cox.
b Valeur de p pour l'interaction entre les caractéristiques à l'inclusion et le traitement selon un modèle de régression de Cox.
c Inhibiteurs calciques avec un effet ralentisseur de la fréquence cardiaque comprenant le diltiazem, le vérapamil et le bépridil
Des résultats équivalents ont été obtenus sur l'incidence des hospitalisations cardiovasculaires avec une réduction du risque de 25,5% (p<0,0001).
Durant l'étude, le nombre de décès toute cause était comparable entre les groupes dronédarone (116/2 301) et placebo (139/2 327).
Maintien du rythme sinusal
Dans EURIDIS et ADONIS, au total, 1 237 patients ambulatoires présentant un antécédent de FA ou FLA ont été randomisés et traités par la dronédarone 400 mg deux fois par jour (n=828) ou placebo (n=409) en plus d'un traitement standard (incluant anticoagulants oraux, bêtabloquants, IEC ou ARAII, antiagrégants plaquettaires au long cours, diurétiques, statines, digitaliques et inhibiteurs calciques). Les patients avaient eu au moins un épisode de FA/FLA documenté par ECG dans les 3 derniers mois, étaient en rythme sinusal pendant au moins une heure et ont été suivis pendant 12 mois. Chez des patients qui prenaient de l'amiodarone, un ECG devait être réalisé 4 heures après la première administration pour vérifier la bonne tolérance. Les autres traitements antiarythmiques devaient être arrêtés au moins 5 demi-vies plasmatiques avant la première administration.
L'âge des patients était compris entre 20 et 88 ans, la majorité était caucasienne (97%), de sexe masculin (69%). Les co-morbidités les plus fréquentes étaient l'hypertension (56,8%) et les cardiopathies structurelles (41,5%) incluant les cardiopathies ischémiques (21,8%).
Dans l'analyse poolée des données d'EURIDIS et ADONIS comme dans les études prises individuellement, la dronédarone a systématiquement retardé le délai avant la première récidive de FA/FLA (critère primaire d'évaluation). Par rapport au placebo, la dronédarone a réduit de 25 % (p=0,00007) le risque de première récidive de FA/FLA pendant la durée de l'étude qui était de
12 mois. Le délai médian entre la randomisation et la première récidive de FA/FLA dans le groupe dronédarone a été de 116 jours, soit 2,2 fois plus long que dans le groupe placebo (53 jours).
L'étude DIONYSOS a comparé l'efficacité et la tolérance de la dronédarone (400 mg deux fois par jour) versus amiodarone (600 mg par jour pendant 28 jours, puis 200 mg par jour ensuite) pendant au moins 6 mois. Un total de 504 patients avec une FA documentée a été randomisé, 249 ont reçu de la dronédarone et 255 de l'amiodarone. Les patients inclus étaient âgés de 28 à 90 ans. 49% des patients avaient plus de 65 ans. L'incidence du critère primaire d'évaluation d'efficacité défini comme la première récidive de FA ou l'arrêt prématuré du traitement à l'étude pour intolérance ou manque d'efficacité à 12 mois était de 75% dans le groupe dronédarone et de 59% dans le groupe amiodarone (hazard ratio=1,59, log-rank p <0,0001). La fréquence des récidives de FA était respectivement 63,5% versus 42%. Les récidives de FA (incluant l'absence de cardioversion) étaient plus fréquentes dans le groupe dronédarone, tandis que les arrêts prématurés du traitement à l'étude pour intolérance étaient plus fréquents dans le groupe amiodarone. L'incidence du critère principal d'évaluation de la tolérance défini comme la survenue d'évènements spécifiques thyroïdiens, hépatiques, pulmonaires, neurologiques, cutanés, oculaires ou gastrointestinaux ou l'arrêt prématuré du traitement à l'étude après n'importe quel évènement indésirable a été réduite de 20% dans le groupe dronédarone par rapport au groupe amiodarone (p=0,129). Cette réduction est principalement liée à la survenue d'un nombre significativement inférieur d'évènements thyroïdiens et neurologiques, une tendance à moins d'évènements cutanés ou oculaires et moins d'arrêts prématurés du traitement à l'étude, par rapport au groupe amiodarone.
Dans le groupe dronédarone, il a été observé plus d'évènements indésirables gastrointestinaux, majoritairement des diarrhées (12,9% versus 5,1%).
Patients avec symptômes d'insuffisance cardiaque au repos ou lors d'efforts minimes durant le dernier mois, ou ayant été hospitalisés pour insuffisance cardiaque pendant le mois précédent
L'étude ANDROMEDA a inclus 627 patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche, hospitalisés pour découverte ou aggravation d'une insuffisance cardiaque et qui avaient présenté au moins un épisode d'essoufflement au repos ou lors d'efforts minimes (classe III NYHA ou classe IV NYHA) ou une dyspnée nocturne paroxystique dans le mois précédent l'inclusion. Les patients inclus étaient âgés de 27 à 96 ans. 68% des patients avaient plus de 65 ans.
L'étude a été arrêtée prématurément en raison de l'observation d'un déséquilibre du nombre de décès dans le groupe dronédarone [n=25 versus 12 (placebo), p=0,027] (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Patients en fibrillation auriculaire permanente
L'étude PALLAS est une étude randomisée, contrôlée versus placebo qui avait pour objectif d'évaluer le bénéfice clinique de la dronédarone à la dose de 400 mg, deux fois par jour, en plus d'un traitement conventionnel, chez des patients en FA permanente et présentant des facteurs de risque cardiovasculaire additionnels (patients avec une insuffisance cardiaque congestive ~69%, une coronaropathie ~41%, un antécédent d'AVC ou d'AIT ~27%, une FEVG ≤40% ~20,7% et patients âgés ≥75 ans hypertendus et diabétiques ~18%).
L'étude a été prématurément interrompue après randomisation de 3 149 patients (placebo=1 577 ; dronédarone=1 572) en raison d'une augmentation significative de la survenue d'insuffisance cardiaque [placebo = 33 ; dronédarone = 80 ; HR = 2.49 (1,66 – 3,74)] ; d'AVC [placebo = 8 ; dronédarone = 17 ; HR = 2.14 (0,92 – 4,96)] ; et de décès d'origine cardiovasculaire [placebo = 6 ; dronédarone = 15 ; HR = 2.53 (0,98 – 6,53)] (voir rubriques 4.3 et 4.4).