Doxorubicine chlorhydrate (liposomale pégylée) 2 mg/ml dispersion à diluer pour perfusion

Q: Quels sont les effets indésirables du doxorubicine chlorhydrate (liposomale pégylée) 2 mg/ml dispersion à diluer pour perfusion ?

Les effets indésirables les plus fréquents du doxorubicine chlorhydrate (liposomale pégylée) 2 mg/ml dispersion à diluer pour perfusion sont : alopécie, anémie hypochrome, constipation, diarrhée, diminution de l'appétit, dorsalgie, douleur aux extrémités, douleur musculosquelettique, douleur musculosquelettique thoracique, fatigue, leucopénie, lymphopénie, nausée, neutropénie, stomatite, vomissement, éruption cutanée de type maculopapulaire, éruption cutanée de type papulaire, éruption érythémateuse, érythrodysesthésie palmo-plantaire, état fébrile.

Q: Quelles sont les indications du doxorubicine chlorhydrate (liposomale pégylée) 2 mg/ml dispersion à diluer pour perfusion ?

Les indications du doxorubicine chlorhydrate (liposomale pégylée) 2 mg/ml dispersion à diluer pour perfusion sont : cancer de l'ovaire, sarcome de Kaposi, sarcome de Kaposi, cancer du sein, myélome multiple.

Q: Quelles sont les contre-indications du doxorubicine chlorhydrate (liposomale pégylée) 2 mg/ml dispersion à diluer pour perfusion ?

La contre-indication du doxorubicine chlorhydrate (liposomale pégylée) 2 mg/ml dispersion à diluer pour perfusion est : Grossesse.

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Sommaire

Informations générales
Indications et autres usages documentés
Posologie
Contre-indications
- Précaution d'emploi
- Mise en garde
Interactions
Fertilité, grossesse et allaitement
Effets indésirables
Propriétés pharmacologiques
Liste des spécialités disponibles

Informations générales

Substance
chlorhydrate de doxorubicine
Forme galénique
Dispersion pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse

Source : ANSM

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

Posologie

Caelyx pegylated liposomal doit uniquement être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'administration d'agents cytotoxiques.

Caelyx pegylated liposomal présente des propriétés pharmacocinétiques spécifiques et ne doit pas être remplacé par d'autres formulations de chlorhydrate de doxorubicine.

Posologie

Cancer du sein/Cancer de l'ovaire

Caelyx pegylated liposomal est administré par voie intraveineuse à la dose de 50 mg/m² une fois toutes les 4 semaines tant qu'il n'y a pas de progression de la maladie et que le traitement est bien toléré par le patient.

Myélome multiple

Caelyx pegylated liposomal est administré à 30 mg/m2 au 4ème jour du traitement, lors d'un cycle de 3 semaines par bortézomib, en perfusion de 1 heure administrée immédiatement après la perfusion de bortézomib. Le traitement par bortézomib consiste en une dose de 1,3 mg/m2 à J1, J4, J8 et J11 toutes les 3 semaines. L'administration doit être répétée aussi longtemps que les patients présentent une réponse satisfaisante et une bonne tolérance au traitement. L'administration à J4 des deux produits peut être retardée jusqu'à 48 heures si médicalement nécessaire. Les doses de bortézomib devront être espacées d'au moins 72 heures.

SK associé au SIDA

Caelyx pegylated liposomal est administré par voie intraveineuse à la dose de 20 mg/m2 toutes les deux à trois semaines. Eviter les intervalles inférieurs à 10 jours car on ne peut écarter le risque d'accumulation du médicament et de toxicité accrue. Le traitement des patients pendant deux à trois mois est recommandé afin d'obtenir une réponse thérapeutique. Poursuivre le traitement autant qu'il est nécessaire pour maintenir une réponse thérapeutique.

Pour tous les patients

Si le patient présente des symptômes ou signes précoces de réactions à la perfusion (voir

rubriques 4.4 et 4.8), interrompre immédiatement la perfusion, donner des prémédications appropriées (antihistaminique et/ou corticoïde à action immédiate) et recommencer à une vitesse plus faible.

Recommandations pour la modification de dose de Caelyx pegylated liposomal

Pour prendre en charge les effets indésirables tels que l'érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), la stomatite ou la toxicité hématologique, la dose peut être réduite ou retardée. Des recommandations pour la modification de dose de Caelyx pegylated liposomal secondaire à ces effets indésirables sont fournies dans les tableaux ci-dessous. Les grades de toxicité dans ces tableaux sont définis selon l'échelle du National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).

Les tableaux pour l'EPP (Tableau 1) et la stomatite (Tableau 2) fournissent le schéma thérapeutique suivi pour la modification de dose lors des études cliniques dans le traitement du cancer du sein ou de l'ovaire (modification du cycle de traitement recommandé de 4 semaines) : si ces toxicités surviennent chez les patients ayant un SK associé au SIDA, le cycle de traitement recommandé de 2 à 3 semaines peut être modifié d'une manière similaire.

Le tableau de la toxicité hématologique (Tableau 3) fournit le schéma thérapeutique suivi pour la modification de dose lors des études cliniques uniquement dans le traitement du cancer du sein ou de l'ovaire. La modification de dose chez les patients ayant un SK-SIDA est présentée dans le tableau 4 ci-après.

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="5"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">Tableau 1. Erythrodysesthésie palmo-plantaire</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Semaine après la précédente dose de Caelyx pegylated liposomal</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade de la toxicité lors de l'évaluation</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 6</td> </tr> </table> <table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">Grade 1 (érythème modéré, gonflement, ou desquamation n'interférant pas avec les activités quotidiennes)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réadministrer sauf quand le patient a présenté précédemment une toxicité cutanée de grade 3 ou 4, dans ce cas attendre une semaine supplémentaire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réadministrer sauf quand le patient a présenté précédemment une toxicité cutanée de grade 3 ou 4, dans ce cas attendre une semaine supplémentaire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Diminuer la dose de 25 % ; revenir à un intervalle de 4 semaines</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2 (érythème, desquamation, ou gonflement, interférant avec, mais sans empêcher les activités physiques normales ; petites ampoules ou ulcérations de moins de 2 cm de diamètre)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Attendre une semaine supplémentaire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Attendre une semaine supplémentaire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Diminuer la dose de 25 % ; revenir à un intervalle de 4 semaines</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 (ampoule, ulcération, ou gonflement interférant avec la marche ou les activités quotidiennes normales ; ne peut pas porter des vêtements habituels)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Attendre une semaine supplémentaire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Attendre une semaine supplémentaire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Exclure le patient</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4 (processus diffus ou local entraînant des complications infectieuses, ou un alitement ou une hospitalisation)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Attendre une semaine supplémentaire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Attendre une semaine supplémentaire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Exclure le patient</td> </tr> </table> <table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">Tableau 2. Stomatite</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Semaine après la précédente dose de Caelyx pegylated liposomal</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade de la toxicité lors de l'évaluation</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Semaine 6</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 1 (ulcères non douloureux, érythème, ou douleur faible)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réadministrer sauf quand le patient a présenté précédemment une stomatite de grade 3 ou 4, dans ce cas attendre une semaine supplémentaire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réadministrer sauf quand le patient a présenté précédemment une stomatite de grade 3 ou 4, dans ce cas attendre une semaine supplémentaire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Diminuer la dose de 25 % ; revenir à un intervalle de 4 semaines ou exclure le patient selon l'évaluation du médecin</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2 (érythème douloureux, œdème, ou ulcères, mais peut manger)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Attendre une semaine supplémentaire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Attendre une semaine supplémentaire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Diminuer la dose de 25 % ; revenir à un intervalle de 4 semaines ou exclure le patient selon l'évaluation du médecin</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 (érythème douloureux, œdème, ou ulcères, mais ne peut pas manger)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Attendre une semaine supplémentaire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Attendre une semaine supplémentaire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Exclure le patient</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4 (nécessite une alimentation parentérale ou entérale)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Attendre une semaine supplémentaire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Attendre une semaine supplémentaire</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Exclure le patient</td> </tr> </table> <table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="5">Tableau 3. Toxicité hématologique (PN ou plaquettes) – prise en charge des patients avec cancer du sein ou de l'ovaire</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">GRADE</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">PN</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">PLAQUETTES</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">MODIFICATION</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 1</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">1 500 – 1 900</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">75 000 – 150 000</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poursuivre le traitement sans diminution de dose.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">1 000 – < 1 500</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">50 000 – < 75 000</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Attendre jusqu'à PN ≥ 1 500 et plaquettes ≥ 75 000 ; réadministrer sans diminution de dose.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">500 – < 1 000</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25 000 – < 50 000</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Attendre jusqu'à PN ≥ 1 500 et plaquettes ≥ 75 000 ; réadministrer sans diminution de dose.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">< 500</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 25 000</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Attendre jusqu'à PN ≥ 1 500 et plaquettes ≥ 75 000 ; diminuer la dose de 25 % ou continuer la dose complète avec un apport en facteur de croissance.</td> </tr> </table>

Pour les patients atteints de myélome multiple traités par Caelyx pegylated liposomal en association avec le bortézomib qui présentent une EPP ou une stomatite, la dose de Caelyx pegylated liposomal doit être modifiée comme décrit dans les Tableaux 1 et 2 ci-dessus, respectivement. Le tableau 4 ci-dessous fournit le schéma thérapeutique suivi pour les autres modifications de dose lors des études cliniques dans le traitement du myélome multiple chez les patients recevant Caelyx pegylated liposomal en association avec le bortézomib. Pour plus de détails sur le mode d'administration et les ajustements de dose du bortézomib, voir le RCP du bortézomib.

Tableau 4. Ajustements de dose pour le traitement par l'association Caelyx pegylated liposomal + bortézomib - patients avec myélome multiple

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Etat du patient</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Caelyx pegylated liposomal</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Bortézomib</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Fièvre ≥ 38○C et Taux de PN < 1 000/mm3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Réduire la prochaine dose de 25 %.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Quel que soit le jour d'administration du traitement après le 1er jour (J1) de chaque cycle : Plaquettes < 25 000/mm3 Hémoglobine < 8 g/dl PN < 500/mm3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas administrer dans ce cycle si avant J4 ; si après J4, réduire la prochaine dose de 25 % dans les cycles suivants si le bortézomib est réduit pour toxicité hématologique.*</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas administrer ; si 2 doses ou plus sont omises dans un cycle, réduire la dose de 25 % dans les cycles suivants.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toxicité non hématologique de grade 3 ou 4 liée au traitement</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas administrer jusqu'au retour à un grade < 2 et réduire la dose de 25 % pour toutes les administrations suivantes.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas administrer jusqu'au retour à un grade < 2 et réduire la dose de 25 % pour toutes les administrations suivantes.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Douleur neuropathique ou neuropathie périphérique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas ajuster la dose.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Voir le RCP du bortézomib.</td> </tr> </table>

* pour plus d'informations sur l'administration et les ajustements de dose du bortézomib, voir le RCP du bortézomib

Pour les patients avec SK- SIDA traités par Caelyx pegylated liposomal, la toxicité hématologique peut imposer une réduction des doses ou l'arrêt ou le report du traitement. Interrompre temporairement le traitement par Caelyx pegylated liposomal chez les patients dont le taux de polynucléaires neutrophiles est < 1 000/mm3 et/ou le taux des plaquettes < 50 000/mm3. Des facteurs de croissance G-CSF (ou GM-CSF) peuvent être prescrits comme traitement concomitant pour améliorer la numération lorsque le taux des polynucléaires neutrophiles est < 1 000/mm3 lors des cycles suivants.

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques de Caelyx pegylated liposomal déterminés chez un faible nombre de patients avec des taux de bilirubine totale élevés ne diffèrent pas de ceux des patients avec une bilirubine totale normale ; cependant, tant que plus d'expérience n'a pas été recueillie, la posologie de Caelyx pegylated liposomal chez des patients ayant une fonction hépatique altérée doit être diminuée, basé sur l'expérience des études cliniques dans le cancer du sein et de l'ovaire : à l'initiation du traitement, si la bilirubine est entre 1,2 – 3,0 mg/dl, la première dose est diminuée de 25 %. Si la bilirubine est > 3,0 mg/dl, la première dose est diminuée de 50 %. Si le patient tolère la première dose sans augmentation de la bilirubine sérique ou des enzymes hépatiques, la dose du cycle 2 peut être augmentée au niveau de dose suivant, c'est-à-dire, si elle était réduite de 25 % pour la première dose, augmenter à une dose complète pour le cycle 2 ; si elle était réduite de 50 % pour la première dose, augmenter à 75 % de la dose complète pour le cycle 2. La posologie peut être augmentée à la dose complète pour les cycles suivants si elle est tolérée. Caelyx pegylated liposomal peut être administré chez les patients avec des métastases hépatiques et une élévation associée de la bilirubine et des enzymes hépatiques jusqu'à 4 x la limite supérieure normale. Avant l'administration de Caelyx pegylated liposomal, évaluer la fonction hépatique en utilisant des tests de laboratoire cliniques conventionnels tels que ASAT/ALAT, phosphatase alcaline, et bilirubine.

Insuffisance rénale

La doxorubicine étant métabolisée par le foie et excrétée dans la bile, aucune modification de la posologie ne devrait être nécessaire. Les données pharmacocinétiques de population (clairance de la créatinine testée sur l'intervalle de 30 – 156 ml/min) démontrent que la clairance de Caelyx pegylated liposomal n'est pas influencée par la fonction rénale. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.

Patients splénectomisés avec un SK associé au SIDA

En l'absence d'expérience clinique chez les patients qui ont été splénectomisés, le traitement par Caelyx pegylated liposomal n'est pas recommandé.

Population pédiatrique

L'expérience chez les enfants est limitée. L'utilisation de Caelyx pegylated liposomal n'est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.

Personnes âgées

L'analyse de population démontre que l'âge sur l'intervalle testé (21 – 75 ans) n'altère pas significativement les paramètres pharmacocinétiques de Caelyx pegylated liposomal.

Mode d'administration

Caelyx pegylated liposomal est administré par perfusion intraveineuse. Pour toute instruction supplémentaire concernant la préparation et les précautions particulières lors de la manipulation, voir rubrique 6.6.

Ne jamais administrer Caelyx pegylated liposomal sous forme de bolus ou de dispersion non diluée. Il est recommandé de brancher en Y la perfusion de Caelyx pegylated liposomal sur une perfusion intraveineuse de glucose à 5 % (50 mg/ml) afin d'obtenir une meilleure dilution et de minimiser le risque de thrombose et d'extravasation. La perfusion peut être faite par une veine périphérique. Ne pas utiliser de filtres en ligne. Caelyx pegylated liposomal ne doit pas être administré par voie sous-cutanée ou intramusculaire (voir rubrique 6.6).

Pour des doses < 90 mg : diluer Caelyx pegylated liposomal dans 250 ml de glucose à 5 % (50 mg/ml) solution pour perfusion.

Pour des doses ≥ 90 mg : diluer Caelyx pegylated liposomal dans 500 ml de glucose à 5 % (50 mg/ml) solution pour perfusion.

Cancer du sein/Cancer de l'ovaire/Myélome multiple

Afin de minimiser le risque de réactions à la perfusion, la dose initiale est administrée à une vitesse inférieure à 1 mg/minute. Si aucune réaction à la perfusion n'est observée, les perfusions ultérieures de Caelyx pegylated liposomal peuvent être administrées sur une période de 60 minutes.

Chez les patients présentant une réaction à la perfusion, le schéma de perfusion doit être modifié de la façon suivante :

5 % de la dose totale doit être perfusée lentement pendant les 15 premières minutes. Si la perfusion est tolérée sans réaction, la vitesse de perfusion peut alors être doublée pour les 15 minutes suivantes. Si elle est bien tolérée, la perfusion de la quantité restante peut être alors poursuivie pendant les

60 minutes suivantes, soit une durée totale de perfusion de 90 minutes.

SK associé au SIDA

La dose de Caelyx pegylated liposomal est diluée dans 250 ml de glucose à 5 % (50 mg/ml) solution pour perfusion et administrée en perfusion intraveineuse sur 30 minutes.

Source : EMA

Contre-indications

Grossesse

Source : ANSM