Doravirine 100 mg + lamivudine 300 mg + ténofovir disoproxil (fumarate) 245 mg comprimé
Informations générales
Substances
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le
VIH.
<u>Posologie</u>
La dose recommandée de Delstrigo est d'un comprimé à 100/300/245 mg à prendre une fois par jourpar voie orale avec ou sans nourriture.
<i>Adaptation de la posologie</i>
Si Delstrigo est co-administré avec la rifabutine, la dose de doravirine doit être augmentée à 100 mgdeux fois par jour. Ceci est obtenu en ajoutant un comprimé de doravirine à 100 mg (enmonothérapie), à prendre environ 12 heures après l'administration de la dose de Delstrigo (voirrubrique 4.5).
La co-administration de doravirine avec d'autres inducteurs modérés du CYP3A n'a pas été évaluée,mais une diminution des concentrations de doravirine est attendue. Si la co-administration avec
d'autres inducteurs modérés du CYP3A (par exemple, dabrafénib, lésinurad, bosentan, thioridazine,nafcilline, modafinil, éthyle de telotristat) ne peut être évitée, un comprimé de 100 mg de doravirinedoit être pris une fois par jour, environ 12 heures après la dose initiale de Delstrigo (voir rubrique 4.5).
<i>Oubli de dose</i>
Si un patient oublie de prendre une dose de Delstrigo dans les 12 heures suivant l'heure de prisehabituelle, le patient doit prendre Delstrigo dès que possible et poursuivre le traitement selon sonhoraire habituel de prise. Si l'oubli d'une dose de Delstrigo par un patient est de plus de 12 heures, lepatient ne doit pas prendre la dose oubliée et doit prendre la dose suivante à son horaire habituel deprise. Le patient ne doit pas prendre 2 doses en même temps.
<u>Populations particulières</u>
<i>Personnes âgées</i>
Les données disponibles concernant l'utilisation de la doravirine, la lamivudine et le ténofovirdisoproxil chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées. Il n'y a pas de données démontrantque les patients âgés nécessitent une posologie différente des patients adultes plus jeunes (voir
<sub>rubrique 5.2). </sub>Il convient d'être particulièrement prudent dans ce groupe d'âge en raison des<sub>changements liés </sub>à l'âge tels qu'une diminution de la fonction rénale <sub>(voir rubrique 4.4).</sub>
<i>Insuffisance rénale</i>
Aucune adaptation de la posologie de Delstrigo n'est nécessaire chez les patients avec une clairance dela créatinine (ClCr) estimée ≥ 50 mL/min.
Delstrigo ne doit pas être initié chez les patients avec une ClCr estimée < 50 mL/min (voirrubriques 4.4 et 5.2). Delstrigo doit être arrêté si la ClCr estimée diminue en-dessous de 50 mL/min(voir rubrique 4.4). Les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée ou sévère nécessitentune adaptation de l'intervalle entre les administrations de lamivudine et de ténofovir disoproxil qui nepeut pas être réalisée avec le comprimé combiné (voir rubriques 4.4 et 5.2).
<i>Insuffisance hépatique</i>
Aucune adaptation de la posologie de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil n'est nécessaire chezles patients qui présentent une insuffisance hépatique légère (classe Child-Pugh A) ou modérée (classeChild-Pugh B). Doravirine n'a pas été étudié chez les patients qui présentent une insuffisancehépatique sévère (classe Child-Pugh C). Il n'est pas connu si l'exposition à la doravirine augmentechez les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère. Il convient toutefois d'être prudenten cas d'administration de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil à des patients qui présentent uneinsuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique</i>
La sécurité et l'efficacité de Delstrigo chez les enfants âgés de moins de 12 ans ou pesant moins de35 kg n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<u>Mode d'administration</u>
Delstrigo doit être pris une fois par jour, par voie orale, avec ou sans nourriture, et avalé en entier (voirrubrique 5.2).
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
Altération de la fonction rénale
Arrêt du traitement
Atteinte rénale, antécédent
Cirrhose
Grossesse
Hépatopathie
Patient à risque d'atteinte rénale
Patient à risque de fracture
Source : ANSM
Interactions
lamivudine <> cladribineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l’efficacité de la cladribine par la lamivudine.
Conduite à tenir
-
lamivudine <> sorbitolAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de lamivudine par le sorbitol.
Conduite à tenir
Si l’association ne peut être évitée, surveillance plus fréquente de la charge virale.
ténofovir disoproxil <> didanosineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d'échec du traitement antirétroviral, voire émergence de résistances. De plus, majoration du risque de la toxicité mitochondriale de la didanosine.
Conduite à tenir
-
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
ténofovir disoproxil <> anti-inflammatoires non stéroïdiensPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de la néphrotoxicité du ténofovir, notamment avec des doses élevées de l'anti-inflammatoire ou en présence de facteurs de risque d'insuffisance rénale.
Conduite à tenir
En cas d’association, surveiller la fonction rénale.
ténofovir disoproxil <> lédipasvirPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Lors de sa co-administration avec un inhibiteur de protéase, augmentation des concentrations plasmatiques du ténofovir par le lédipasvir.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique, notamment de la fonction rénale.
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
médicaments néphrotoxiques <> autres médicaments néphrotoxiquesA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de la néphrotoxicité.
Conduite à tenir
-
ténofovir disoproxil <> atazanavirA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution d’environ un tiers de l’exposition à l’atazanavir chez le patient en cas d’association au ténofovir, comparativement au sujet sain recevant la même association.
Conduite à tenir
Ne pas administrer l’atazanavir avec le ténofovir sans ritonavir.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe peu ou pas de données sur l'utilisation de la doravirine chez la femme enceinte. Un grand
nombre de données chez la femme enceinte (plus de 3 000 résultats du premier trimestre) prenant le
composant actif individuel lamivudine en association avec d'autres antirétroviraux n'a mis en
évidence aucune toxicité malformative. Un nombre modéré de données chez la femme enceinte(résultats d'entre 300 et 1 000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation, ni toxicité pourle fœtus ou le nouveau-né associées au ténofovir disoproxil.
Registre des grossesses sous antirétroviraux
Pour suivre les conséquences, chez la mère et le fœtus, d'une administration des antirétroviraux chez
les patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis en place. Les médecinssont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.
Les études effectuées chez l'animal avec la doravirine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères
directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Les études effectuées chez l'animal avec le ténofovir disoproxil n'ont pas mis en évidence d'effets
délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Les études effectuées chez l'animal avec la lamivudine ont montré une augmentation des mortsembryonnaires précoces chez les lapins mais pas chez les rats (voir rubrique 5.3). Il a été montré qu'untransfert placentaire de lamivudine se produit chez les humains. La lamivudine peut inhiber la
réplication cellulaire de l'ADN (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de cette observation n'est
pas connue.
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Delstrigo pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si la doravirine est excrétée dans le lait maternel. Les données
pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de
doravirine dans le lait (voir rubrique 5.3).
La lamivudine a été identifiée chez des nouveau-nés/nourrissons allaités de femmes traitées. Sur labase de plus de 200 paires mère/enfant traitées contre le VIH, les concentrations sériques delamivudine chez les nourrissons allaités par des mères traitées contre le VIH sont très faibles (< 4 %des concentrations sériques maternelles) et elles diminuent progressivement jusqu'à des tauxindétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Il n'y a pas de donnéesdisponibles sur la sécurité de la lamivudine en cas d'administration à des bébés âgés de moinsde 3 mois.
Le ténofovir est excrété dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets duténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons.
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la
transmission du VIH.
Fertilité
Aucune donnée chez l'Homme relative à l'effet de Delstrigo sur la fertilité n'est disponible. Les études
effectuées chez l'animal à des niveaux d'exposition supérieurs à l'exposition chez les humains à ladose clinique recommandée n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de la doravirine, la
lamivudine ou le ténofovir disoproxil sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Il existe peu ou pas de données sur l'utilisation de la doravirine chez la femme enceinte. Un grand
nombre de données chez la femme enceinte (plus de 3 000 résultats du premier trimestre) prenant le
composant actif individuel lamivudine en association avec d'autres antirétroviraux n'a mis en
évidence aucune toxicité malformative. Un nombre modéré de données chez la femme enceinte(résultats d'entre 300 et 1 000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation, ni toxicité pourle fœtus ou le nouveau-né associées au ténofovir disoproxil.
Registre des grossesses sous antirétroviraux
Pour suivre les conséquences, chez la mère et le fœtus, d'une administration des antirétroviraux chez
les patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis en place. Les médecinssont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.
Les études effectuées chez l'animal avec la doravirine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères
directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Les études effectuées chez l'animal avec le ténofovir disoproxil n'ont pas mis en évidence d'effets
délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Les études effectuées chez l'animal avec la lamivudine ont montré une augmentation des mortsembryonnaires précoces chez les lapins mais pas chez les rats (voir rubrique 5.3). Il a été montré qu'untransfert placentaire de lamivudine se produit chez les humains. La lamivudine peut inhiber la
réplication cellulaire de l'ADN (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de cette observation n'est
pas connue.
Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Delstrigo pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas si la doravirine est excrétée dans le lait maternel. Les données
pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de
doravirine dans le lait (voir rubrique 5.3).
La lamivudine a été identifiée chez des nouveau-nés/nourrissons allaités de femmes traitées. Sur labase de plus de 200 paires mère/enfant traitées contre le VIH, les concentrations sériques delamivudine chez les nourrissons allaités par des mères traitées contre le VIH sont très faibles (< 4 %des concentrations sériques maternelles) et elles diminuent progressivement jusqu'à des tauxindétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Il n'y a pas de donnéesdisponibles sur la sécurité de la lamivudine en cas d'administration à des bébés âgés de moinsde 3 mois.
Le ténofovir est excrété dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets duténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons.
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la
transmission du VIH.
Fertilité
Aucune donnée chez l'Homme relative à l'effet de Delstrigo sur la fertilité n'est disponible. Les études
effectuées chez l'animal à des niveaux d'exposition supérieurs à l'exposition chez les humains à ladose clinique recommandée n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de la doravirine, la
lamivudine ou le ténofovir disoproxil sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, Code ATC : J05AR24
Mécanisme d'action
Doravirine
La doravirine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse de type pyridinone duVIH-1 et inhibe la réplication du VIH-1 par inhibition non compétitive de la transcriptase inverse (TI)du VIH-1. La doravirine n'inhibe pas les ADN polymérases cellulaires humaines α, ß ni l'ADNpolymérase mitochondriale γ.
Lamivudine
La lamivudine est un analogue nucléosidique. Au niveau intracellulaire, la lamivudine estphosphorylée en son métabolite actif 5´-triphosphate, la lamivudine triphosphate (3TC-TP). Le moded'action principal de la 3TC-TP repose sur l'inhibition de la TI par terminaison de la chaîne d'ADNaprès incorporation de l'analogue nucléotidique.
Ténofovir disoproxil
Le ténofovir disoproxil est un analogue nucléosidique diester phosphonate acyclique de l'adénosine
monophosphate. Le ténofovir disoproxil nécessite une hydrolyse initiale du diester pour la conversionen ténofovir et des phosphorylations subséquentes par des enzymes cellulaires pour former dudiphosphate de ténofovir. Le ténofovir diphosphate inhibe l'activité de la TI du VIH-1 en entrant encompétition avec le substrat de la désoxyadenosine 5´-triphosphate naturelle et, après incorporationdans l'ADN, par terminaison de la chaîne d'ADN. Le ténofovir diphosphate est un faible inhibiteurdes ADN polymérases des mammifères α, β et de l'ADN polymérase mitochondriale γ.
Activité antivirale en culture cellulaire
Doravirine
La valeur de CE50 de la doravirine a été de 12,0 ± 4,4 nM contre les souches de laboratoire de typesauvage du VIH-1 quand elle a été testée en présence de 100 % de sérum humain normal utilisant descellules reporters MT4-GFP. La doravirine a montré une activité antivirale contre un large paneld'isolats primaires du VIH-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) avec des valeurs de CE50 comprisesentre 1,2 nM et 10,0 nM. L'activité antivirale de la doravirine n'a pas été antagoniste en casd'association avec la lamivudine et le ténofovir disoproxil.
Lamivudine
L'activité antivirale de la lamivudine contre le VIH-1 a été évaluée sur un certain nombre de lignéescellulaires, y compris des monocytes et des cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) enutilisant des tests de sensibilité classiques. Les valeurs de CE50 ont été comprises entre 0,003 et 15 µM(1 µM = 0,23 microgramme/mL). Les valeurs médianes de CE50 de la lamivudine ont été de 60 nM(intervalle : 20 à 70 nM), 35 nM (intervalle : 30 à 40 nM), 30 nM (intervalle : 20 à 90 nM), 20 nM(intervalle : 3 à 40 nM), 30 nM (intervalle : 1 à 60 nM), 30 nM (intervalle : 20 à 70 nM), 30 nM(intervalle : 3 à 70 nM) et 30 nM (intervalle : 20 à 90 nM) respectivement contre les sous-types A à Get les virus du groupe O du VIH-1 (n = 3, sauf n = 2 pour le clade B). La ribavirine (50 µM) utilisée
dans le traitement de l'infection chronique par le VHC a diminué l'activité anti-VIH-1 de la
lamivudine de 3,5 fois dans les cellules MT-4.
Ténofovir disoproxil
L'activité antivirale du ténofovir contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluéesur des lignées de cellules lymphoblastoïdes T, sur des cellules monocytes/macrophages primaires etsur des lymphocytes du sang périphérique. Les valeurs de CE50 du ténofovir étaient comprises entre0,04 et 8,5 µM. Le ténofovir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,5 et 2,2 µM).
Résistance
En culture cellulaire
Doravirine
Les souches résistantes à la doravirine ont été sélectionnées en culture cellulaire à partir de VIH-1 detype sauvage d'origines et de sous-types différents, ainsi que de VIH-1 résistant aux INNTI. Les
substitutions d'acides aminés observées qui ont émergé dans la TI incluaient : V106A, V106M,
V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L et Y318F. Lessubstitutions V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L et Y318F ont entraîné unediminution de 3,4 fois à 70 fois la sensibilité à la doravirine. Y318F en association avec V106A,V106M, V108I et F227C a entraîné une diminution plus importante de la sensibilité à la doravirineque Y318F seule, qui a entraîné une diminution de 10 fois la sensibilité à la doravirine. Les mutationsfréquentes associées à la résistance aux INNTI (K103N, Y181C) n'ont pas été sélectionnées dansl'étude in vitro. V106A (entraînant un « Fold Change » d'environ 19) est apparue comme unesubstitution initiale dans le virus de sous-type B, et V106A ou M dans les virus des sous-types A et C.
Par la suite, F227(L/C/V) ou L234I ont émergé en plus de la substitution V106 (doubles mutantsentraînant un « Fold Change » > 100).
Lamivudine
Les variants du VIH-1 résistants à la lamivudine ont été sélectionnés en culture cellulaire et chez lespatients traités par la lamivudine. L'analyse génotypique a montré que la résistance était due à une
substitution spécifique d'acides aminés dans la TI du VIH-1 au niveau du codon 184, modifiant laméthionine soit en isoleucine soit en valine (M184V/I).
Ténofovir disoproxil
Les isolats du VIH-1 sélectionnés par le ténofovir exprimaient une substitution K65R de la TI du VIH-1 et ils ont entraîné une diminution du « Fold Change » d'un facteur 2 à 4 du ténofovir. Par ailleurs,une substitution K70E de la TI du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir, se traduisant par unediminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, à la lamivudine et auténofovir.
Dans les études cliniques
Sujets adultes naïfs de traitement
Doravirine
Les études de phase III DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD ont inclus des patients naïfs de
traitement (n = 747) où les substitutions suivantes des INNTI faisaient partie des critères d'exclusion :
L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K,E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y,L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.
Les résistantes de novo suivantes ont été observées dans les analyses de résistance (sujet présentant un
taux d'ARN du VIH-1 supérieur à 400 copies par mL en cas d'échec virologique ou d'arrêt précoce de
l'étude et présentant des données de résistance).
Tableau 3 : Développement des résistances jusqu'à la Semaine 96 dans la population en échecvirologique selon la définition du protocole + population en arrêt précoce de traitement
Les substitutions de résistance émergentes associées à la doravirine dans la TI incluaient une ouplusieurs des substitutions suivantes : A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H,F227C, F227C/R et Y318Y/F.
Sujets adultes virologiquement contrôlés
L'étude DRIVE-SHIFT a inclus des patients virologiquement contrôlés (N = 670) sans échec à unprécédent traitement (voir la rubrique, Expérience clinique). L'absence documentée de résistancegénotypique (avant le début du premier traitement) à la doravirine, à la lamivudine et au ténofovirfaisait partie des critères d'inclusion pour les patients qui avaient switché d'un schéma thérapeutique àbase d'IP ou d'INI. Les mutations d'exclusion des INNTI étaient celles énumérées ci-dessus (DRIVE-
FORWARD et DRIVE-AHEAD), à l'exception des mutations RT K103N, G190A et Y181C(acceptées dans DRIVE-SHIFT). La documentation d'un génotypage des résistances avant letraitement n'était pas requise pour les patients qui avaient switché d'un schéma thérapeutique à base
d'INNTI.
Dans l'essai clinique DRIVE-SHIFT, aucun sujet n'a développé de résistance génotypique ou
phénotypique à la DOR, au 3TC ou au TDF au cours des 48 premières semaines (switch immédiat,N=447) ou 24 premières semaines (switch retardé, N=209) du traitement avec Delstrigo. Un sujet adéveloppé une mutation M184M/I de la TI et une résistance phénotypique au 3TC et au FTC avec sontraitement à l'inclusion. Aucun des 24 sujets (11 dans le groupe de switch immédiat, 13 dans le groupede switch retardé) présentant des mutations aux INNTI à l'inclusion (K103N, G190A ou Y181C)n'était en échec virologique à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt.
Sujets pédiatriques
Dans l'étude clinique IMPAACT 2014 (Protocole 27), aucun sujet virologiquement contrôlé àl'inclusion ne répondait aux critères d'analyse de la résistance. Un sujet naïf de traitement quirépondait aux critères d'échec virologique définis par le protocole (définis comme 2 résultatsconsécutifs de test de la charge virale ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 200 copies/mL) à la semaine 24ou après, a été évalué pour le développement d'une résistance ; aucune émergence de résistancegénotypique ou phénotypique à la doravirine, la lamivudine ou au ténofovir n'a été détectée.
Résistance croisée
Aucune résistance croisée significative n'a été démontrée entre les variants du VIH-1 résistants à ladoravirine et à la lamivudine/emtricitabine ou au ténofovir ou entre les variants résistants à lalamivudine ou au ténofovir et à la doravirine.
Doravirine
La doravirine a été évaluée chez un nombre limité de patients présentant une résistance aux INNTI(K103N n = 7, G190A n = 1) ; tous les patients étaient indétectables (< 40 copies / mL) à la semaine48. Un seuil de réduction de la sensibilité, secondaire à diverses substitutions d'INNTI et associé à uneréduction de l'efficacité clinique, n'a pas été établi.
Les souches de laboratoire de VIH-1 présentant les mutations fréquentes associées aux INNTI K103N,Y181C, ou les substitutions K103N/Y181C de la TI, entraînent une diminution de sensibilité à ladoravirine de moins de 3 fois par rapport au virus de type sauvage évalué en présence de 100 % desérum humain normal. Dans les études in vitro, la doravirine a été capable de supprimer les virusportant les mutations suivantes associées aux INNTI : K103N, Y181C et G190A en-dessous desconcentrations cliniquement pertinentes.
Un panel de 96 isolats cliniques divers présentant des mutations associées aux INNTI a été évaluépour la sensibilité à la doravirine en présence de 10 % de sérum fœtal bovin. Les isolats cliniquesprésentant la substitution Y188L ou des substitutions V106 en association avec A98G, H221Y,P225H, F227C ou Y318F ont montré une sensibilité à la doravirine diminuée de plus de 100 fois. Lesautres substitutions connues des INNTI ont entraîné un « Fold Change » d'un facteur 5 à 10 (G190S(5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). La pertinence clinique d'une réductiondu « Fold Change » d'un facteur 5 à 10 n'est pas connue.
Les substitutions associées à une résistance à la doravirine émergeant sous traitement peuvent conférerune résistance croisée à l'éfavirenz, la rilpivirine, la névirapine et l'étravirine. Sur les 8 patients ayantdéveloppé une résistance de haut niveau à la doravirine dans les études pivot, 6 avaient une résistancephénotypique à l'EFV et à la névirapine, 3 à la rilpivirine et 3 avaient une résistance partielle àl'étravirine sur la base du test Monogram Phenosense.
Lamivudine
Une résistance croisée a été observée entre les INTI. La substitution de résistance à la lamivudineM184I/V confère une résistance à l'emtricitabine. Les mutations du VIH-1 résistants à la lamivudine
ont également montré une résistance croisée à la didanosine (ddI). Chez certains patients traités parzidovudine plus didanosine, des isolats résistants à de multiples inhibiteurs de la TI, y compris lalamivudine, ont émergé.
Ténofovir disoproxil
Une résistance croisée a été observée entre les INTI. La substitution K65R de la TI du VIH-1sélectionnée par le ténofovir est également sélectionnée chez certains patients infectés par le VIH-1traités par l'abacavir ou la didanosine. Les isolats du VIH-1 avec la substitution K65R ont égalementmontré une réduction de la sensibilité à l'emtricitabine et à la lamivudine. Par conséquent, unerésistance croisée entre ces INTI pourrait se produire chez les patients dont le virus contient lasubstitution K65R. La substitution K70E sélectionnée en clinique par le ténofovir disoproxil se traduitpar une diminution de la sensibilité à l'abacavir, à la didanosine, à l'emtricitabine, à la lamivudine etau ténofovir. Les isolats du VIH-1 provenant de patients (n = 20) dont le VIH-1 exprimait en moyenne3 substitutions d'acides aminés de la TI associées à la zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W,T215Y/F ou K219Q/E/N) ont montré une diminution du « Fold Change » d'un facteur 3,1 duténofovir. Les patients dont le virus exprimait une substitution de la TI L74V sans substitutionsassociées à une résistance à la zidovudine (n = 8) ont présenté une diminution de la réponse auténofovir disoproxil. On dispose de données limitées pour les patients dont le virus exprimait unesubstitution Y115F (n = 3), une substitution Q151M (n = 2) ou une insertion T69 (n = 4) de la TI duVIH-1, qui ont tous présenté une diminution de la réponse dans les études cliniques.
Expérience clinique
Patients adultes naïfs de traitement
L'efficacité de la doravirine est basée sur les analyses des données à 96 semaines de deux études dephase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus comparateur actif(DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD) chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitementantirétroviral (n = 1 494). Voir la rubrique Résistance pour les substitutions des INNTI qui faisaientpartie des critères d'exclusion.
Dans l'étude DRIVE-FORWARD, 766 patients ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose dedoravirine 100 mg ou de darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg une fois par jour, chacun en associationavec emtricitabine/ténofovir disoproxil (FTC/TDF) ou abacavir/lamivudine (ABC/3TC) au choix de
l'investigateur. À l'inclusion, l'âge médian des sujets était de 33 ans (intervalle de 18 à 69 ans), 86 %
avaient un nombre de lymphocytes T CD4+ supérieur à 200 cellules par mm3, 84 % étaient deshommes, 27 % étaient non-caucasiens, 4 % étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C,10 % avaient un antécédent de SIDA, 20 % présentaient un taux d'ARN VIH-1 supérieurà 100 000 copies par mL, 13 % recevaient l'ABC/3TC et 87 % recevaient la FTC/TDF ; cescaractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitements.
Dans l'étude DRIVE-AHEAD, 728 patients ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose dedoravirine/lamivudine/tenofovir disoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) ouefavirenz/emtricitabine /tenofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) une fois par jour. A l'inclusion, l'âgemédian des patients était de 31 ans (intervalle de 18 à 70 ans), 85 % étaient des hommes, 52 % étaientnon caucasiens, 3 % étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C, 14 % avaient un antécédentde SIDA, 21 % présentaient un taux d'ARN VIH-1 > 100 000 copies par mL et 12 % avaient unnombre de lymphocytes T CD4+ < 200 cellules par mm3 ; ces caractéristiques étaient similaires entreles groupes de traitements.
Les résultats à la semaine 48 et 96 pour les études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD sontprésentés dans le tableau 4. Les schémas thérapeutiques à base de doravirine ont montré une efficacité
cohérente sur l'ensemble des facteurs démographiques et pronostiques à l'inclusion.
Tableau 4 : Résultats d'efficacité (<40 copies/mL, analyse « Snapshot ») dans les études pivots
*Pour la semaine 96, certains sujets dont l'ARN du VIH-1 manquait ont été exclus de l'analyse.
Sujets adultes virologiquement contrôlés
L'efficacité d'un changement de régime thérapeutique (à base de deux inhibiteurs nucléosidiques de latranscriptase inverse en association avec un IP boosté par le ritonavir ou le cobicistat, ou avecl'elvitégravir boosté par le cobicistat, ou avec un INNTI) par Delstrigo a été évaluée dans un essai(DRIVE-SHIFT) ouvert, randomisé, chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés.
Les sujets devaient être virologiquement contrôlés (ARN VIH-1 < 40 copies/mL) depuis au moins6 mois avant le début de l'essai avec leur traitement à l'inclusion, sans antécédents d'échec virologiqueet avec une absence documentée de mutations au niveau de la TI conférant une résistance à ladoravirine, à la lamivudine et au ténofovir (voir la rubrique Résistance). Les sujets ont été randomiséspour soit passer à Delstrigo à l'inclusion [N = 447, Groupe de switch immédiat (GSI)], ou rester sousleur traitement à l'inclusion jusqu'à la semaine 24, où ils sont passés à Delstrigo [N = 223, Groupe deswitch retardé (GSR)]. A l'inclusion, l'âge médian des sujets était de 43 ans, 16 % étaient des femmeset 24 % étaient non-caucasiens.
Dans l'essai DRIVE-SHIFT, un switch immédiat à Delstrigo a été démontré comme étant non-inférieur à la semaine 48 par rapport à la poursuite du traitement de base à la semaine 24, sur la basede la proportion de patients avec un taux d'ARN VIH-1 < 40 copies/mL. Les résultats du traitementsont présentés dans le tableau 5. Des résultats concordants ont été observés lors de la comparaison à lasemaine 24 de l'étude dans chaque groupe de traitement.
Tableau 5 : Résultats d'efficacité (analyse « Snapshot ») dans l'étude DRIVE-SHIFT
Arrêts en raison d'événements indésirables
Dans l'étude DRIVE-AHEAD, une proportion plus faible de sujets ayant arrêté l'étude en raison d'unévénement indésirable à la semaine 48, a été observée dans le groupe Delstrigo (3,0 %) versus legroupe EFV/FTC/TDF (6,6 %).
Population pédiatrique
L'efficacité de DOR/3TC/TDF a été évaluée dans une étude en ouvert, à bras unique, menée chez despatients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 12 à moins de 18 ans (IMPAACT 2014 (Protocole
027)).
A l'inclusion, l'âge médian des sujets était de 15 ans (intervalle : de 12 à 17), 58% étaient des filles,78% étaient asiatiques et 22% étaient noirs, et le nombre médian de lymphocytes T-CD4+ était de713 cellules par mm3 (intervalle : de 84 à 1 397). Après être passés sous DOR/3TC/TDF, 95% (41/43)des sujets virologiquement contrôlés sont restés virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1< 50 copies/mL) à la semaine 24 et 93% (40/43) sont restés virologiquement contrôlés (ARN duVIH-1< 50 copies/mL) à la Semaine 48.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Delstrigo dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans letraitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Voirrubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique.
Mécanisme d'action
Doravirine
La doravirine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse de type pyridinone duVIH-1 et inhibe la réplication du VIH-1 par inhibition non compétitive de la transcriptase inverse (TI)du VIH-1. La doravirine n'inhibe pas les ADN polymérases cellulaires humaines α, ß ni l'ADNpolymérase mitochondriale γ.
Lamivudine
La lamivudine est un analogue nucléosidique. Au niveau intracellulaire, la lamivudine estphosphorylée en son métabolite actif 5´-triphosphate, la lamivudine triphosphate (3TC-TP). Le moded'action principal de la 3TC-TP repose sur l'inhibition de la TI par terminaison de la chaîne d'ADNaprès incorporation de l'analogue nucléotidique.
Ténofovir disoproxil
Le ténofovir disoproxil est un analogue nucléosidique diester phosphonate acyclique de l'adénosine
monophosphate. Le ténofovir disoproxil nécessite une hydrolyse initiale du diester pour la conversionen ténofovir et des phosphorylations subséquentes par des enzymes cellulaires pour former dudiphosphate de ténofovir. Le ténofovir diphosphate inhibe l'activité de la TI du VIH-1 en entrant encompétition avec le substrat de la désoxyadenosine 5´-triphosphate naturelle et, après incorporationdans l'ADN, par terminaison de la chaîne d'ADN. Le ténofovir diphosphate est un faible inhibiteurdes ADN polymérases des mammifères α, β et de l'ADN polymérase mitochondriale γ.
Activité antivirale en culture cellulaire
Doravirine
La valeur de CE50 de la doravirine a été de 12,0 ± 4,4 nM contre les souches de laboratoire de typesauvage du VIH-1 quand elle a été testée en présence de 100 % de sérum humain normal utilisant descellules reporters MT4-GFP. La doravirine a montré une activité antivirale contre un large paneld'isolats primaires du VIH-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) avec des valeurs de CE50 comprisesentre 1,2 nM et 10,0 nM. L'activité antivirale de la doravirine n'a pas été antagoniste en casd'association avec la lamivudine et le ténofovir disoproxil.
Lamivudine
L'activité antivirale de la lamivudine contre le VIH-1 a été évaluée sur un certain nombre de lignéescellulaires, y compris des monocytes et des cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) enutilisant des tests de sensibilité classiques. Les valeurs de CE50 ont été comprises entre 0,003 et 15 µM(1 µM = 0,23 microgramme/mL). Les valeurs médianes de CE50 de la lamivudine ont été de 60 nM(intervalle : 20 à 70 nM), 35 nM (intervalle : 30 à 40 nM), 30 nM (intervalle : 20 à 90 nM), 20 nM(intervalle : 3 à 40 nM), 30 nM (intervalle : 1 à 60 nM), 30 nM (intervalle : 20 à 70 nM), 30 nM(intervalle : 3 à 70 nM) et 30 nM (intervalle : 20 à 90 nM) respectivement contre les sous-types A à Get les virus du groupe O du VIH-1 (n = 3, sauf n = 2 pour le clade B). La ribavirine (50 µM) utilisée
dans le traitement de l'infection chronique par le VHC a diminué l'activité anti-VIH-1 de la
lamivudine de 3,5 fois dans les cellules MT-4.
Ténofovir disoproxil
L'activité antivirale du ténofovir contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluéesur des lignées de cellules lymphoblastoïdes T, sur des cellules monocytes/macrophages primaires etsur des lymphocytes du sang périphérique. Les valeurs de CE50 du ténofovir étaient comprises entre0,04 et 8,5 µM. Le ténofovir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,5 et 2,2 µM).
Résistance
En culture cellulaire
Doravirine
Les souches résistantes à la doravirine ont été sélectionnées en culture cellulaire à partir de VIH-1 detype sauvage d'origines et de sous-types différents, ainsi que de VIH-1 résistant aux INNTI. Les
substitutions d'acides aminés observées qui ont émergé dans la TI incluaient : V106A, V106M,
V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L et Y318F. Lessubstitutions V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L et Y318F ont entraîné unediminution de 3,4 fois à 70 fois la sensibilité à la doravirine. Y318F en association avec V106A,V106M, V108I et F227C a entraîné une diminution plus importante de la sensibilité à la doravirineque Y318F seule, qui a entraîné une diminution de 10 fois la sensibilité à la doravirine. Les mutationsfréquentes associées à la résistance aux INNTI (K103N, Y181C) n'ont pas été sélectionnées dansl'étude in vitro. V106A (entraînant un « Fold Change » d'environ 19) est apparue comme unesubstitution initiale dans le virus de sous-type B, et V106A ou M dans les virus des sous-types A et C.
Par la suite, F227(L/C/V) ou L234I ont émergé en plus de la substitution V106 (doubles mutantsentraînant un « Fold Change » > 100).
Lamivudine
Les variants du VIH-1 résistants à la lamivudine ont été sélectionnés en culture cellulaire et chez lespatients traités par la lamivudine. L'analyse génotypique a montré que la résistance était due à une
substitution spécifique d'acides aminés dans la TI du VIH-1 au niveau du codon 184, modifiant laméthionine soit en isoleucine soit en valine (M184V/I).
Ténofovir disoproxil
Les isolats du VIH-1 sélectionnés par le ténofovir exprimaient une substitution K65R de la TI du VIH-1 et ils ont entraîné une diminution du « Fold Change » d'un facteur 2 à 4 du ténofovir. Par ailleurs,une substitution K70E de la TI du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir, se traduisant par unediminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, à la lamivudine et auténofovir.
Dans les études cliniques
Sujets adultes naïfs de traitement
Doravirine
Les études de phase III DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD ont inclus des patients naïfs de
traitement (n = 747) où les substitutions suivantes des INNTI faisaient partie des critères d'exclusion :
L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K,E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y,L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.
Les résistantes de novo suivantes ont été observées dans les analyses de résistance (sujet présentant un
taux d'ARN du VIH-1 supérieur à 400 copies par mL en cas d'échec virologique ou d'arrêt précoce de
l'étude et présentant des données de résistance).
Tableau 3 : Développement des résistances jusqu'à la Semaine 96 dans la population en échecvirologique selon la définition du protocole + population en arrêt précoce de traitement
| DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD | |||
| DOR + INTI* (383) |
DRV+r + INTI* (383) |
DOR/TDF/3TC (364) |
EFV/TDF/FTC (364) |
|
| Génotype efficace, n | 15 | 18 | 32 | 33 |
| Résistance génotypique à |
||||
| DOR ou contrôle (DRV ou EFV) |
2 (DOR) | 0 (DRV) | 8 (DOR) | 14 (EFV) |
| Association d'INTI M184I/V isolée K65R isolée K65R + M184I/V |
2** 2 0 0 |
0 0 0 0 |
6 4 1 1 |
5 4 0 1 |
| *INTI dans le bras DOR : FTC/TDF (333) ou ABC/3TC (50) ; INTI dans le bras DRV+r : FTC/TDF (335) ou ABC/3TC (48) **Les sujets ont reçu FTC/TDF ABC = abacavir ; FTC = emtricitabine ; DRV = darunavir ; r= ritonavir |
||||
Les substitutions de résistance émergentes associées à la doravirine dans la TI incluaient une ouplusieurs des substitutions suivantes : A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H,F227C, F227C/R et Y318Y/F.
Sujets adultes virologiquement contrôlés
L'étude DRIVE-SHIFT a inclus des patients virologiquement contrôlés (N = 670) sans échec à unprécédent traitement (voir la rubrique, Expérience clinique). L'absence documentée de résistancegénotypique (avant le début du premier traitement) à la doravirine, à la lamivudine et au ténofovirfaisait partie des critères d'inclusion pour les patients qui avaient switché d'un schéma thérapeutique àbase d'IP ou d'INI. Les mutations d'exclusion des INNTI étaient celles énumérées ci-dessus (DRIVE-
FORWARD et DRIVE-AHEAD), à l'exception des mutations RT K103N, G190A et Y181C(acceptées dans DRIVE-SHIFT). La documentation d'un génotypage des résistances avant letraitement n'était pas requise pour les patients qui avaient switché d'un schéma thérapeutique à base
d'INNTI.
Dans l'essai clinique DRIVE-SHIFT, aucun sujet n'a développé de résistance génotypique ou
phénotypique à la DOR, au 3TC ou au TDF au cours des 48 premières semaines (switch immédiat,N=447) ou 24 premières semaines (switch retardé, N=209) du traitement avec Delstrigo. Un sujet adéveloppé une mutation M184M/I de la TI et une résistance phénotypique au 3TC et au FTC avec sontraitement à l'inclusion. Aucun des 24 sujets (11 dans le groupe de switch immédiat, 13 dans le groupede switch retardé) présentant des mutations aux INNTI à l'inclusion (K103N, G190A ou Y181C)n'était en échec virologique à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt.
Sujets pédiatriques
Dans l'étude clinique IMPAACT 2014 (Protocole 27), aucun sujet virologiquement contrôlé àl'inclusion ne répondait aux critères d'analyse de la résistance. Un sujet naïf de traitement quirépondait aux critères d'échec virologique définis par le protocole (définis comme 2 résultatsconsécutifs de test de la charge virale ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 200 copies/mL) à la semaine 24ou après, a été évalué pour le développement d'une résistance ; aucune émergence de résistancegénotypique ou phénotypique à la doravirine, la lamivudine ou au ténofovir n'a été détectée.
Résistance croisée
Aucune résistance croisée significative n'a été démontrée entre les variants du VIH-1 résistants à ladoravirine et à la lamivudine/emtricitabine ou au ténofovir ou entre les variants résistants à lalamivudine ou au ténofovir et à la doravirine.
Doravirine
La doravirine a été évaluée chez un nombre limité de patients présentant une résistance aux INNTI(K103N n = 7, G190A n = 1) ; tous les patients étaient indétectables (< 40 copies / mL) à la semaine48. Un seuil de réduction de la sensibilité, secondaire à diverses substitutions d'INNTI et associé à uneréduction de l'efficacité clinique, n'a pas été établi.
Les souches de laboratoire de VIH-1 présentant les mutations fréquentes associées aux INNTI K103N,Y181C, ou les substitutions K103N/Y181C de la TI, entraînent une diminution de sensibilité à ladoravirine de moins de 3 fois par rapport au virus de type sauvage évalué en présence de 100 % desérum humain normal. Dans les études in vitro, la doravirine a été capable de supprimer les virusportant les mutations suivantes associées aux INNTI : K103N, Y181C et G190A en-dessous desconcentrations cliniquement pertinentes.
Un panel de 96 isolats cliniques divers présentant des mutations associées aux INNTI a été évaluépour la sensibilité à la doravirine en présence de 10 % de sérum fœtal bovin. Les isolats cliniquesprésentant la substitution Y188L ou des substitutions V106 en association avec A98G, H221Y,P225H, F227C ou Y318F ont montré une sensibilité à la doravirine diminuée de plus de 100 fois. Lesautres substitutions connues des INNTI ont entraîné un « Fold Change » d'un facteur 5 à 10 (G190S(5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). La pertinence clinique d'une réductiondu « Fold Change » d'un facteur 5 à 10 n'est pas connue.
Les substitutions associées à une résistance à la doravirine émergeant sous traitement peuvent conférerune résistance croisée à l'éfavirenz, la rilpivirine, la névirapine et l'étravirine. Sur les 8 patients ayantdéveloppé une résistance de haut niveau à la doravirine dans les études pivot, 6 avaient une résistancephénotypique à l'EFV et à la névirapine, 3 à la rilpivirine et 3 avaient une résistance partielle àl'étravirine sur la base du test Monogram Phenosense.
Lamivudine
Une résistance croisée a été observée entre les INTI. La substitution de résistance à la lamivudineM184I/V confère une résistance à l'emtricitabine. Les mutations du VIH-1 résistants à la lamivudine
ont également montré une résistance croisée à la didanosine (ddI). Chez certains patients traités parzidovudine plus didanosine, des isolats résistants à de multiples inhibiteurs de la TI, y compris lalamivudine, ont émergé.
Ténofovir disoproxil
Une résistance croisée a été observée entre les INTI. La substitution K65R de la TI du VIH-1sélectionnée par le ténofovir est également sélectionnée chez certains patients infectés par le VIH-1traités par l'abacavir ou la didanosine. Les isolats du VIH-1 avec la substitution K65R ont égalementmontré une réduction de la sensibilité à l'emtricitabine et à la lamivudine. Par conséquent, unerésistance croisée entre ces INTI pourrait se produire chez les patients dont le virus contient lasubstitution K65R. La substitution K70E sélectionnée en clinique par le ténofovir disoproxil se traduitpar une diminution de la sensibilité à l'abacavir, à la didanosine, à l'emtricitabine, à la lamivudine etau ténofovir. Les isolats du VIH-1 provenant de patients (n = 20) dont le VIH-1 exprimait en moyenne3 substitutions d'acides aminés de la TI associées à la zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W,T215Y/F ou K219Q/E/N) ont montré une diminution du « Fold Change » d'un facteur 3,1 duténofovir. Les patients dont le virus exprimait une substitution de la TI L74V sans substitutionsassociées à une résistance à la zidovudine (n = 8) ont présenté une diminution de la réponse auténofovir disoproxil. On dispose de données limitées pour les patients dont le virus exprimait unesubstitution Y115F (n = 3), une substitution Q151M (n = 2) ou une insertion T69 (n = 4) de la TI duVIH-1, qui ont tous présenté une diminution de la réponse dans les études cliniques.
Expérience clinique
Patients adultes naïfs de traitement
L'efficacité de la doravirine est basée sur les analyses des données à 96 semaines de deux études dephase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus comparateur actif(DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD) chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitementantirétroviral (n = 1 494). Voir la rubrique Résistance pour les substitutions des INNTI qui faisaientpartie des critères d'exclusion.
Dans l'étude DRIVE-FORWARD, 766 patients ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose dedoravirine 100 mg ou de darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg une fois par jour, chacun en associationavec emtricitabine/ténofovir disoproxil (FTC/TDF) ou abacavir/lamivudine (ABC/3TC) au choix de
l'investigateur. À l'inclusion, l'âge médian des sujets était de 33 ans (intervalle de 18 à 69 ans), 86 %
avaient un nombre de lymphocytes T CD4+ supérieur à 200 cellules par mm3, 84 % étaient deshommes, 27 % étaient non-caucasiens, 4 % étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C,10 % avaient un antécédent de SIDA, 20 % présentaient un taux d'ARN VIH-1 supérieurà 100 000 copies par mL, 13 % recevaient l'ABC/3TC et 87 % recevaient la FTC/TDF ; cescaractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitements.
Dans l'étude DRIVE-AHEAD, 728 patients ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose dedoravirine/lamivudine/tenofovir disoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) ouefavirenz/emtricitabine /tenofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) une fois par jour. A l'inclusion, l'âgemédian des patients était de 31 ans (intervalle de 18 à 70 ans), 85 % étaient des hommes, 52 % étaientnon caucasiens, 3 % étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B ou C, 14 % avaient un antécédentde SIDA, 21 % présentaient un taux d'ARN VIH-1 > 100 000 copies par mL et 12 % avaient unnombre de lymphocytes T CD4+ < 200 cellules par mm3 ; ces caractéristiques étaient similaires entreles groupes de traitements.
Les résultats à la semaine 48 et 96 pour les études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD sontprésentés dans le tableau 4. Les schémas thérapeutiques à base de doravirine ont montré une efficacité
cohérente sur l'ensemble des facteurs démographiques et pronostiques à l'inclusion.
Tableau 4 : Résultats d'efficacité (<40 copies/mL, analyse « Snapshot ») dans les études pivots
| DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD |
| DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD | |||
| DOR + 2 INTI (383) | DRV+ r + 2 INTI (383) |
DOR/3TC/TDF (364) |
EFV/FTC/TDF (364) |
|
| Semaine 48 | 83 % | 79 % | 84 % | 80 % |
| Différence (IC à 95 %) | 4,2 % (-1,4% ; 9,7 %) | 4,1 % (-1,5 % ; 9,7 %) | ||
| Semaine 96* | 72 % (N=379) | 64 % (N=376) | 76 % (N=364) | 73 % (N=364) |
| Différence (IC à 95 %) | 7,6 % (1,0 % ; 14,2 %) | 3,3 % (-3,1 % ; 9,6 %) | ||
| Résultat à la semaine 48 (<40 copies/mL) en fonction des facteurs à l'inclusion | ||||
| ARN VIH-1 copies/mL | ||||
| ≤ 100 000 | 256/285 (90 %) | 248/282 (88 %) | 251/277 (91 %) | 234/258 (91 %) |
| > 100 000 | 63/79 (80 %) | 54/72 (75 %) | 54/69 (78 %) | 56/73 (77 %) |
| Nombre de CD4, cellules/µL | ||||
| ≤ 200 | 34/41 (83 %) | 43/61 (70 %) | 27/42 (64 %) | 35/43 (81 %) |
| > 200 | 285/323 (88 %) | 260/294 (88 %) | 278/304 (91 %) | 255/288 (89 %) |
| Traitement de fond par INTI | ||||
| TDF/FTC | 276/316 (87 %) | 267/312 (86 %) | NA | |
| ABC/3TC | 43/48 (90 %) | 36/43 (84 %) | NA | |
| Sous-type viral | ||||
| B | 222/254 (87 %) | 219/255 (86 %) | 194/222 (87 %) | 199/226 (88 %) |
| non-B | 97/110 (88 %) | 84/100 (84 %) | 109/122 (89 %) | 91/105 (87 %) |
| Variation moyenne des CD4 par rapport à l'inclusion | ||||
| Semaine 48 | 193 | 186 | 198 | 188 |
| Semaine 96 | 224 | 207 | 238 | 223 |
*Pour la semaine 96, certains sujets dont l'ARN du VIH-1 manquait ont été exclus de l'analyse.
Sujets adultes virologiquement contrôlés
L'efficacité d'un changement de régime thérapeutique (à base de deux inhibiteurs nucléosidiques de latranscriptase inverse en association avec un IP boosté par le ritonavir ou le cobicistat, ou avecl'elvitégravir boosté par le cobicistat, ou avec un INNTI) par Delstrigo a été évaluée dans un essai(DRIVE-SHIFT) ouvert, randomisé, chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés.
Les sujets devaient être virologiquement contrôlés (ARN VIH-1 < 40 copies/mL) depuis au moins6 mois avant le début de l'essai avec leur traitement à l'inclusion, sans antécédents d'échec virologiqueet avec une absence documentée de mutations au niveau de la TI conférant une résistance à ladoravirine, à la lamivudine et au ténofovir (voir la rubrique Résistance). Les sujets ont été randomiséspour soit passer à Delstrigo à l'inclusion [N = 447, Groupe de switch immédiat (GSI)], ou rester sousleur traitement à l'inclusion jusqu'à la semaine 24, où ils sont passés à Delstrigo [N = 223, Groupe deswitch retardé (GSR)]. A l'inclusion, l'âge médian des sujets était de 43 ans, 16 % étaient des femmeset 24 % étaient non-caucasiens.
Dans l'essai DRIVE-SHIFT, un switch immédiat à Delstrigo a été démontré comme étant non-inférieur à la semaine 48 par rapport à la poursuite du traitement de base à la semaine 24, sur la basede la proportion de patients avec un taux d'ARN VIH-1 < 40 copies/mL. Les résultats du traitementsont présentés dans le tableau 5. Des résultats concordants ont été observés lors de la comparaison à lasemaine 24 de l'étude dans chaque groupe de traitement.
Tableau 5 : Résultats d'efficacité (analyse « Snapshot ») dans l'étude DRIVE-SHIFT
| Résultat | Delstrigo Une fois/jour GSI Semaine 48 N=447 |
Traitement à l'inclusion GSR Semaine 24 N=223 |
| ARN VIH-1 < 40 copies/mL | 90 % | 93 % |
| GSI-GSR, Différence (IC à 95 %)* | -3,6 % (-8,0 % ; 0,9 %) | |
| Proportion (%) de sujets avec ARN du VIH-1 < 40 copies/mL en fonction du traitement reçu à l'inclusion |
||
| IP boosté par ritonavir ou cobicistat | 280/316 (89 %) | 145/156 (93 %) |
| Elvitégravir boosté par cobicistat | 23/25 (92 %) | 11/12 (92 %) |
| INNTI | 98/106 (92 %) | 52/55 (95 %) |
| Proportion (%) de sujets avec ARN du VIH-1 < 40 copies/mL en fonction du nombre de cellules T- CD4+ à l'inclusion (cellules/mm3) |
||
| < 200 cellules/mm3 | 10/13 (77 %) | 3/4 (75 %) |
| ≥ 200 cellules/mm3 | 384/426 (90 %) | 202/216 (94 %) |
| ARN VIH-1 ≥ 40 copies/mL† | 3 % | 4 % |
| Pas de données virologiques dans la fenêtre de temps Étude interrompue pour cause d'EI ou de décès ‡ Étude interrompue pour autres raisons§ Dans l'étude mais données manquantes dans la fenêtre |
8 % 3 % 4 % 0 |
3 % 0 3 % 0 |
| *L'IC à 95 % pour la différence de traitement a été calculé à l'aide de la méthode de Mantel-Haenszel ajustée de la strate. †Inclut les sujets qui ont arrêté le traitement à l'étude ou l'étude avant la semaine 48 pour le GSI ou avant la semaine 24 pour le GSR à cause d'un manque ou d'une perte d'efficacité, et les sujets avec un ARN VIH-1 ≥ 40 copies / mL dans la fenêtre de la semaine 48 pour le GSI et dans la fenêtre de la semaine 24 pour le GSR. ‡Inclut les sujets qui ont arrêté le traitement en raison d'un événement indésirable (EI) ou d'un décès si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant la période spécifiée. §Autres raisons incluant : perte de vue lors du suivi, non-observance avec le traitement à l'étude, décision du médecin, écart au protocole, retrait du sujet. Traitement à l'inclusion = IP boosté par ritonavir ou cobicistat (en particulier atazanavir, darunavir ou lopinavir) ou elvitégravir boosté par cobicistat, ou INNTI (en particulier éfavirenz, névirapine ou rilpivirine), chacun administré avec deux INTI. |
||
Arrêts en raison d'événements indésirables
Dans l'étude DRIVE-AHEAD, une proportion plus faible de sujets ayant arrêté l'étude en raison d'unévénement indésirable à la semaine 48, a été observée dans le groupe Delstrigo (3,0 %) versus legroupe EFV/FTC/TDF (6,6 %).
Population pédiatrique
L'efficacité de DOR/3TC/TDF a été évaluée dans une étude en ouvert, à bras unique, menée chez despatients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 12 à moins de 18 ans (IMPAACT 2014 (Protocole
027)).
A l'inclusion, l'âge médian des sujets était de 15 ans (intervalle : de 12 à 17), 58% étaient des filles,78% étaient asiatiques et 22% étaient noirs, et le nombre médian de lymphocytes T-CD4+ était de713 cellules par mm3 (intervalle : de 84 à 1 397). Après être passés sous DOR/3TC/TDF, 95% (41/43)des sujets virologiquement contrôlés sont restés virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1< 50 copies/mL) à la semaine 24 et 93% (40/43) sont restés virologiquement contrôlés (ARN duVIH-1< 50 copies/mL) à la Semaine 48.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études
réalisées avec Delstrigo dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans letraitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Voirrubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique.
Source : EMA
Effets indésirables
alanine aminotransférase augmentée
alopécie
céphalée
diarrhée
douleur abdominale
fatigue
flatulence
insomnie
nausée
rash
rêve anormal
sensation vertigineuse
somnolence
toux
trouble du sommeil
trouble musculaire
trouble nasal
vomissement
état fébrile
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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