Dolutégravir (sodique) 50 mg + lamivudine 300 mg comprimé
Informations générales
Substances
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Dovato doit être prescrit par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Posologie
<i>Adultes et adolescents (de plus de 12 ans et pesant au moins 40 kg) </i>
La dose recommandée de Dovato chez l'adulte et l'adolescent est d'un comprimé de 50 mg/300 mg par jour.
<i>Adaptation posologique </i>
Le dolutégravir est disponible séparément dans le cas où une adaptation posologique serait indiquée en raison d'interactions médicamenteuses (par ex, rifampicine, carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, phénobarbital, millepertuis, étravirine (sans inhibiteur de protéase boosté), éfavirenz, névirapine, ou tipranavir/ritonavir, voir rubriques 4.4 et 4.5). Dans ces cas, le médecin doit se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du dolutégravir.
<i>Omission de doses </i>
En cas d'oubli d'une dose de Dovato, le patient doit prendre Dovato dès que possible s'il reste plus de 4 heures avant la dose suivante. S'il reste moins de 4 heures avant la prise suivante, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit simplement poursuivre son traitement habituel.
<i>Sujets âgés </i>
Les données concernant l'utilisation de Dovato chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance rénale </i>
L'administration de Dovato n'est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 30 mL/min (voir rubrique 5.2). Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, l'exposition à la lamivudine est significativement augmentée chez les patients ayant une clairance de la créatinine < 50 mL/min (voir rubrique 4.4).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh grade A ou B). Il n'y a pas de données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh grade C) ; Dovato doit par conséquent être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de Dovato n'ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 12 ans et les adolescents pesant moins de 40 kg. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
Dovato peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).
Source : EMA
Interactions
dolutégravir <> inducteurs enzymatiquesAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
Association déconseillée :
- en cas de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase
dolutégravir <> millepertuisAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
Conduite à tenir
-
dolutégravir <> topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbantsAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de ces substances.
Conduite à tenir
-
lamivudine <> cladribineAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l’efficacité de la cladribine par la lamivudine.
Conduite à tenir
-
lamivudine <> sorbitolAssociation DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de lamivudine par le sorbitol.
Conduite à tenir
Si l’association ne peut être évitée, surveillance plus fréquente de la charge virale.
dolutégravir <> metforminePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation moyenne de moins de deux fois des concentrations plasmatiques de metformine.
Conduite à tenir
Chez le patient avec une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 et 59 ml/min), surveillance clinique et biologique, et adaptation éventuelle de la posologie de metformine.
inhibiteurs d'intégrase <> calciumPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption digestive des inhibiteurs d’intégrase.
Conduite à tenir
Prendre les sels de calcium à distance de l’antirétroviral (plus de 2 heures, si possible).
inhibiteurs d'intégrase <> ferPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption digestive des inhibiteurs d’intégrase.
Conduite à tenir
Prendre les sels de fer à distance de l’antirétroviral (plus de 2 heures, si possible).
inhibiteurs d'intégrase <> magnésiumPrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption digestive des inhibiteurs d’intégrase.
Conduite à tenir
Prendre les sels de magnésium à distance de l’antirétroviral (plus de 2 heures, si possible).
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies de fermeture du tube neural avec le dolutégravir (un composant de Dovato, voir ci-dessous), et envisager l'utilisation de moyens de contraception efficaces.
Si une femme envisage une grossesse, les bénéfices et les risques liés à la poursuite du traitement par Dovato doivent être discutés avec la patiente.
Grossesse
La sécurité et l'efficacité d'une bithérapie n'ont pas été étudiées pendant la grossesse.
L'expérience clinique, issue d'une étude observationnelle sur les issues de grossesse menée au Botswana, montre une légère augmentation des anomalies de fermeture du tube neural chez les enfants de mère ayant pris un traitement contenant du dolutégravir au moment de la conception; 7 cas sur 3 591 naissances (0,19%; IC à 95% 0,09%, 0,40%), comparé à 21 cas sur 19 361 naissances (0,11% ; IC à 95% 0,07%, 0,17%) chez les enfants de mère ayant pris un traitement ne contenant pas de dolutégravir au moment de la conception.
L'incidence des anomalies de fermeture du tube neural au sein de la population générale varie de 0,5 à 1 cas pour 1 000 naissances d'enfant vivant (0,05 à 0,1 %). La plupart des anomalies de fermeture du tube neural surviennent au cours des quatre premières semaines du développement embryonnaire après la conception (environ 6 semaines après la date des dernières règles).Si une grossesse est confirmée au cours du premier trimestre, pendant le traitement par Dovato, les bénéfices et les risques liés à la poursuite de Dovato versus le switch vers un autre traitement antirétroviral doivent être discutés avec la patiente en tenant compte de l'âge gestationnel et de la période critique de développement d'une anomalie de fermeture du tube neural.
Les données analysées à partir du Registre des Grossesses sous Antirétroviraux n'indiquent pas de risque accru d'anomalies congénitales majeures chez plus de 600 femmes exposées au dolutégravir pendant la grossesse, mais sont actuellement insuffisantes pour répondre à la question du risque d'anomalies de fermeture du tube neural.
Lors des études de toxicité sur la reproduction chez l'animal avec dolutégravir, aucun effet délétère sur le développement, incluant les anomalies de fermeture du tube neural, n'a été mis en évidence (voir rubrique 5.3).
Les données issues de plus de 1 000 grossesses exposées au dolutégravir pendant les deuxième et troisième trimestre n'ont pas mis en évidence de risque accru de toxicité fœtale/néo-natale. Dovato peut être utilisé pendant les deuxième et troisième trimestre de la grossesse lorsque le bénéfice attendu est considéré comme supérieur au risque potentiel pour le fœtus.
Dans l'espèce humaine, le dolutégravir traverse le placenta. Chez des femmes enceintes vivant avec le VIH, la concentration médiane de dolutégravir observée dans le cordon ombilical du foetus a été environ 1,3 fois supérieure à la concentration plasmatique maternelle.
On ne dispose pas d'informations suffisantes concernant les effets du dolutégravir chez les nouveau-nés.
Une grande quantité de données sur l'utilisation de la lamivudine chez les femmes enceintes (plus de 5200 grossesses exposées pendant le premier trimestre) n'indiquent aucune toxicité malformative.
Les études réalisées chez l'animal ont montré que la lamivudine pouvait inhiber la réplication cellulaire de l'ADN (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.
Dysfonction mitochondriale
Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entrainent, in vitro et in vivo des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).
Allaitement
Le dolutégravir est excrété dans le lait maternel en petites quantités (un rapport médian de 0,033 entre la concentration de dolutégravir dans le lait maternel et le plasma maternel a été observé). On ne dispose pas d'informations suffisantes concernant les effets du dolutégravir chez les nouveau-nés/nourrissons.
Les données issues de plus de 200 paires "mère/enfant" traitées pour le VIH indiquent que les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH sont très faibles (< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuent progressivement jusqu'à être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est disponible concernant l'innocuité de la lamivudine administrée à des nourrissons de moins de trois mois.
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH.
Fertilité
Il n'existe pas de données relatives aux effets du dolutégravir ou de la lamivudine sur la fertilité masculine ou féminine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effet du dolutégravir ou de la lamivudine sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir rubrique 5.3).
Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque potentiel d'anomalies de fermeture du tube neural avec le dolutégravir (un composant de Dovato, voir ci-dessous), et envisager l'utilisation de moyens de contraception efficaces.
Si une femme envisage une grossesse, les bénéfices et les risques liés à la poursuite du traitement par Dovato doivent être discutés avec la patiente.
Grossesse
La sécurité et l'efficacité d'une bithérapie n'ont pas été étudiées pendant la grossesse.
L'expérience clinique, issue d'une étude observationnelle sur les issues de grossesse menée au Botswana, montre une légère augmentation des anomalies de fermeture du tube neural chez les enfants de mère ayant pris un traitement contenant du dolutégravir au moment de la conception; 7 cas sur 3 591 naissances (0,19%; IC à 95% 0,09%, 0,40%), comparé à 21 cas sur 19 361 naissances (0,11% ; IC à 95% 0,07%, 0,17%) chez les enfants de mère ayant pris un traitement ne contenant pas de dolutégravir au moment de la conception.
L'incidence des anomalies de fermeture du tube neural au sein de la population générale varie de 0,5 à 1 cas pour 1 000 naissances d'enfant vivant (0,05 à 0,1 %). La plupart des anomalies de fermeture du tube neural surviennent au cours des quatre premières semaines du développement embryonnaire après la conception (environ 6 semaines après la date des dernières règles).Si une grossesse est confirmée au cours du premier trimestre, pendant le traitement par Dovato, les bénéfices et les risques liés à la poursuite de Dovato versus le switch vers un autre traitement antirétroviral doivent être discutés avec la patiente en tenant compte de l'âge gestationnel et de la période critique de développement d'une anomalie de fermeture du tube neural.
Les données analysées à partir du Registre des Grossesses sous Antirétroviraux n'indiquent pas de risque accru d'anomalies congénitales majeures chez plus de 600 femmes exposées au dolutégravir pendant la grossesse, mais sont actuellement insuffisantes pour répondre à la question du risque d'anomalies de fermeture du tube neural.
Lors des études de toxicité sur la reproduction chez l'animal avec dolutégravir, aucun effet délétère sur le développement, incluant les anomalies de fermeture du tube neural, n'a été mis en évidence (voir rubrique 5.3).
Les données issues de plus de 1 000 grossesses exposées au dolutégravir pendant les deuxième et troisième trimestre n'ont pas mis en évidence de risque accru de toxicité fœtale/néo-natale. Dovato peut être utilisé pendant les deuxième et troisième trimestre de la grossesse lorsque le bénéfice attendu est considéré comme supérieur au risque potentiel pour le fœtus.
Dans l'espèce humaine, le dolutégravir traverse le placenta. Chez des femmes enceintes vivant avec le VIH, la concentration médiane de dolutégravir observée dans le cordon ombilical du foetus a été environ 1,3 fois supérieure à la concentration plasmatique maternelle.
On ne dispose pas d'informations suffisantes concernant les effets du dolutégravir chez les nouveau-nés.
Une grande quantité de données sur l'utilisation de la lamivudine chez les femmes enceintes (plus de 5200 grossesses exposées pendant le premier trimestre) n'indiquent aucune toxicité malformative.
Les études réalisées chez l'animal ont montré que la lamivudine pouvait inhiber la réplication cellulaire de l'ADN (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.
Dysfonction mitochondriale
Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entrainent, in vitro et in vivo des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques (voir rubrique 4.4).
Allaitement
Le dolutégravir est excrété dans le lait maternel en petites quantités (un rapport médian de 0,033 entre la concentration de dolutégravir dans le lait maternel et le plasma maternel a été observé). On ne dispose pas d'informations suffisantes concernant les effets du dolutégravir chez les nouveau-nés/nourrissons.
Les données issues de plus de 200 paires "mère/enfant" traitées pour le VIH indiquent que les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités par une mère traitée pour le VIH sont très faibles (< 4 % des concentrations sériques de la mère), et diminuent progressivement jusqu'à être indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Aucune donnée n'est disponible concernant l'innocuité de la lamivudine administrée à des nourrissons de moins de trois mois.
Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH.
Fertilité
Il n'existe pas de données relatives aux effets du dolutégravir ou de la lamivudine sur la fertilité masculine ou féminine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effet du dolutégravir ou de la lamivudine sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations d'antirétroviraux. Code ATC : J05AR25
Mécanisme d'action
Le dolutégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape du transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH.
La lamivudine, via son métabolite actif, le 5'-triphosphate (TP) (un analogue de la cytidine), inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et du VIH-2 en incorporant la forme monophosphate dans la chaîne d'ADN viral, entrainant la terminaison de la chaîne. La lamivudine triphosphate présente une affinité significativement inférieure pour les ADN polymérases des cellules hôtes.
Effets pharmacodynamiques
Activité antivirale in vitro
Il a été montré que le dolutégravir et la lamivudine inhibent la réplication des souches de laboratoire et d'isolats cliniques du VIH dans un certain nombre de types cellulaires, y compris des lignées de lymphocytes T transformées, des lignées dérivées de monocytes/ macrophages et des cultures primaires de cellules mononucléées activées du sang périphérique et de monocytes/ macrophages. La concentration en substance active nécessaire pour obtenir une diminution de la réplication virale de 50% (CI 50 -concentration inhibitrice 50 %) varie selon le type de virus et de cellule hôte.
La CI50 du dolutégravir lors de l'utilisation de cellules PBMC dans diverses souches de laboratoire était de 0,5 nM et était comprise entre 0,7 et 2 nM avec des cellules MT-4. Des CI50 similaires ont été observées pour des isolats cliniques sans aucune différence majeure entre les sous-types ; sur un échantillon de 24 isolats du VIH-1 de sous-types A, B, C, D, E, F et G et du groupe O, la CI50 moyenne était de 0,2 nM (allant de 0,02 à 2,14). La CI50 moyenne pour 3 isolats du VIH-2 était de 0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61).
Les valeurs médiane ou moyenne de la CI50 de la lamivudine sur les souches de laboratoire de VIH-1 étaient comprises entre 0,007 et 2,3 µM. La CI50 moyenne sur les souches de laboratoire de VIH-2 (LAV2 et EHO) étaient comprises entre 0,16 et 0,51 µM pour la lamivudine. Les valeurs de la CI50 de la lamivudine dans les cellules mononuclées du sang périphérique étaient comprises entre 0,001 et 0,170 µM pour les sous-types (A-G) du VIH-1, entre 0,030 et 0,160 µM pour le groupe O et entre 0,002 et 0,120 µm pour les isolats de VIH-2.
Des isolats de VIH-1 (CRF01_AE, n=12 ; CRF02_AG, n=12 ; et sous-type C ou CRF_AC, n=13) provenant de 37 patients non traités en Afrique et en Asie se sont révélés sensibles à la lamivudine (variation de la CI50 < 3 fois). L'activité de la lamivudine a été testée sur des isolats du Groupe O issus de patients naïfs de tout traitement antiviral, et ceux-ci se sont révélés fortement sensibles.
Effet du sérum humain
En présence de sérum humain pur, l'activité inhibitrice du dolutégravir a varié d'un facteur 75, ce qui a déterminé une CI90 ajustée aux protéines sériques de 0,064 μg/ml. La lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire dans l'intervalle de dose thérapeutique et présente une faible liaison aux protéines plasmatiques (moins de 36 %).
Résistance
Dovato est indiqué en l'absence de résistance documentée ou suspectée à la classe des inhibiteurs d'intégrase et à la lamivudine (voir rubrique 4.1). Pour plus d'informations sur la résistance in vitro, et
sur la résistance croisée à d'autres agents des classes des inhibiteurs d'intégrase et des INTIs, veuillez-vous reporter aux RCPs du dolutégravir et de la lamivudine.
Aucun des douze sujets du groupe dolutégravir plus lamivudine ou des neuf sujets du groupe dolutégravir plus ténofovir disoproxil/emtricitabine en association fixe, qui répondaient au critère virologique d'arrêt de traitement à la semaine 144 dans les études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), n'ont présenté d'émergence de résistance aux classes des inhibiteurs d'intégrase ou des
INTIs.
Chez des patients naïfs de tout traitement et recevant du dolutégravir + 2 INTIs en phase IIb et en phase III, aucune émergence de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase ou des INTIs n'a été observée (n=1118, suivis de 48 à 96 semaines).
Effets sur l'électrocardiogramme
Aucun effet pertinent n'a été observé sur l'intervalle QTc avec des doses de dolutégravir environ 3 fois supérieures à la dose clinique. Aucune étude similaire n'a été menée avec la lamivudine.
Efficacité et sécurité cliniques
Sujets naïfs d'antirétroviraux
L'efficacité de Dovato repose sur les données de 2 études identiques de phase III de non-infériorité randomisées, multicentriques, de 148 semaines, GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), menées en double aveugle et en groupes parallèles. Un total de 1433 adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral ont été traités au cours de ces essais. Les patients ont été inclus dans les études si leur taux d'ARN VIH-1 plasmatique lors de la sélection étaient compris entre 1000 copies/mL et ≤500 000 copies/mL. Les patients ont été randomisés afin de recevoir soit une bithérapie associant 50 mg de dolutégravir plus 300 mg de lamivudine une fois par jour, soit 50 mg de dolutégravir plus ténofovir disoproxil/ emtricitabine 245/200 mg une fois par jour. Le critère d'efficacité principal des études GEMINI était la proportion de sujets avec un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48 (analyse « Snapshot » sur la population ITT-E). Le traitement en double aveugle s'est poursuivi jusqu'à la semaine 96, suivi d'une période de traitement en ouvert jusqu'à la semaine 148.
A l'inclusion, dans l'analyse combinée, les caractéristiques des patients étaient les suivantes : l'âge médian des patients était de 33 ans, 15% des patients étaient de sexe féminin, 69% des patients étaient caucasiens, 9% des patients étaient au stade 3 de la classification CDC (SIDA), 20% des patients avaient un ARN du VIH-1 >100,000 copies/mL et 8% des patients avaient un taux de CD4+ inférieur à 200 cellules par mm3 ; ces caractéristiques étaient similaires entre les études et entre les bras de traitement.
Lors de l'analyse principale à la semaine 48 des études GEMINI-1 et GEMINI-2, le bras dolutégravir plus lamivudine était non inférieur au bras dolutégravir plus ténofovir disoproxil/emtricitabine en association fixe. Ce résultat a été démontrée par l'analyse combinée, voir tableau 3.
Tableau 3 Réponses virologiques obtenues dans les études GEMINI à 48 semaines, selon le traitement (analyse snapshot)
* Les résultats de l'analyse combinée sont en cohérence avec ceux des études individuelles, pour lesquelles le critère d'évaluation principal (différence de proportion de sujets avec un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 <50 copies/mL à la semaine 48 (analyse snapshot) pour dolutégravir plus lamivudine versus dolutégravir plus ténofovir disoproxil/emtricitabine en association fixe) a été atteint.
La différence ajustée était -2.6 (IC 95% : -6,7 ; 1,5) pour GEMINI-1 et -0.7 (IC 95% : -4,3 ; 2,9) pour GEMINI-2 avec une marge de non-infériorité prédéfinie de 10%.
† Basé sur une analyse stratifiée CMH avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion suivants : ARN VIH-1 plasmatique (≤100,000 copies/mL vs. >100 000 copies/mL) et nombre de cellules CD4+
(≤200 cellules/mm3 vs. >200 cellules/mm3). Analyse combinée également stratifiée par étude. Evaluée en utilisant une marge de non-infériorité de 10%.
N= Nombre de sujet dans chaque groupe de traitement
Dans les études GEMINI, à 96 semaines et à 144 semaines, la borne inférieure de l'intervalle de confiance à 95% pour la différence ajustée entre les traitements concernant les proportions de sujets ayant un ARN du VIH-1 <50 copies/mL (Snapshot) était supérieure à la marge de non-infériorité de -10%, pour les études individuelles ainsi que pour l'analyse combinée, voir tableau 4.
Tableau 4 Réponses virologiques obtenues dans les études GEMINI aux semaines 96 et 144, selon le traitement (analyse snapshot)
* Les résultats de l'analyse combinée sont en cohérence avec ceux des études individuelles.
† Basé sur une analyse stratifiée CMH avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion suivants : ARN VIH-1 plasmatique (≤100,000 copies/mL vs. >100 000 copies/mL) et nombre de cellules CD4+ (≤200 cellules/mm3 vs. >200 cellules/mm3). Analyse combinée également stratifiée par étude. Evaluée en utilisant une marge de non-infériorité de 10%.
N= Nombre de sujet dans chaque groupe de traitement
L'augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ à la semaine 144 était de 302 cellules/mm3 dans le bras dolutégravir plus lamivudine et de 300 cellules/mm3 dans le bras dolutégravir plus ténofovir/emtricitabine.
Sujets virologiquement contrôlés
L'efficacité de dolutégravir/lamivudine chez les sujets virologiquement contrôlés repose sur les données d'un essai randomisé, en ouvert (TANGO [204862]). Un total de 741 sujets adultes infectés par le VIH-1, sans aucun antécédent de résistance à la classe des INTI ou des inhibiteurs d'intégrase (INI), et qui étaient sous traitement antirétroviral stable à base de ténofovir alafénamide (TBR), ont reçu les
traitements de l'étude. Les sujets ont été randomisés selon un rapport 1:1 afin de recevoir dolutégravir/lamivudine en association fixe ou de continuer le TBR jusqu'à 200 semaines. La randomisation a été stratifiée par classe du troisième agent antirétroviral à l'inclusion (inhibiteur de protéase [IP], INI ou inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse [INNTI]). Le critère principal d'efficacité était la proportion de sujets ayant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 c/mL (absence de réponse virologique) selon la catégorie Snapshot de la FDA à la semaine 48 (ajusté pour le critère de stratification de randomisation).
A l'inclusion, l'âge médian des sujets était de 39 ans, 8% étaient des femmes et 21% étaient non-caucasiens, 5% appartenaient à la classe C du CDC (SIDA) et 98% des sujets avaient un taux de cellules CD4 + à l'inclusion ≥ 200 cellules/mm3; ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitement. La médiane des traitements antirétroviraux des sujets était d'environ 3 ans avant le Jour 1. Environ 80% des sujets étaient sous TBR incluant un inhibiteur d'intégrase (principalement elvitégravir/c) à l'inclusion.
Dans l'analyse principale à la semaine 48, dolutégravir/lamivudine était non inférieur au TBR, avec <1% des sujets dans les deux bras présentant un échec virologique (ARN VIH-1 ≥50 c/mL) (Tableau 5).
Tableau 5 Réponses virologiques obtenues dans l'étude TANGO à 48 semaines, selon le traitement (analyse snapshot)
* Sur la base d'une marge de non-infériorité de 8%, DTG/3TC est non inférieur au TBR à la semaine 48 dans l'analyse secondaire (proportion de sujets atteignant un taux d'ARN VIH-1 plasmatique <50 copies/ml).
** Sur la base d'une marge de non-infériorité de 4%, DTG/3TC est non inférieur au TBR à la semaine 48 dans l'analyse principale (proportion de sujets ayant un taux d'ARN VIH-1 plasmatique ≥50 c/mL).
† Basé sur une analyse stratifiée CMH avec ajustement en fonction de la classe du troisième agent antirétroviral à l'inclusion (IP, INNTI, INI).
N = nombre de sujets dans chaque groupe de traitement; TBR = traitement à base de ténofovir alafénamide.
Les résultats observés entre les bras de traitement à la semaine 48 étaient similaires selon le critère de stratification, la classe de troisième agent antirétroviral à l'inclusion et selon les sous-groupes : âge, sexe, origine ethnique, nombre de cellules CD4+ à l'inclusion, stade de la maladie VIH (classification CDC) et pays. Le changement médian du taux de CD4+ à la semaine 48 par rapport à l'inclusion était de 22,5 cellules par mm3 chez les sujets qui ont switché vers dolutégravir/lamivudine et de 11,0 cellules par mm3 chez les sujets qui sont restés sous TBR.
À 96 semaines dans l'étude TANGO, la proportion de sujets ayant un ARN du VIH-1 ≥ 50 c/mL (Snapshot) était de 0,3% et 1,1% dans les groupes dolutégravir/lamivudine et TBR, respectivement. Sur la base d'une marge de non-infériorité de 4%, dolutégravir/lamivudine est resté non inférieur au
TBR, car la borne supérieure de l'IC à 95% pour la différence ajustée entre les traitements (-2,0%; 0,4%) était inférieure à 4% pour la Population ITT-E.
La variation médiane par rapport à la valeur initiale du taux de cellules T CD4+ à la semaine 96 était de 61 cellules/mm3 dans le bras dolutégravir/lamivudine et de 45 cellules/mm3 dans le bras TBR.
À 144 semaines, la proportion de sujets ayant un ARN du VIH-1 ≥ 50 c/mL (Snapshot) était de 0,3% et 1,3% dans les groupes dolutégravir/lamivudine et TBR, respectivement. Sur la base d'une marge de non-infériorité de 4%, dolutégravir/lamivudine est resté non inférieur au TBR, car la borne supérieure de l'IC à 95% pour la différence ajustée entre les traitements (-2,4% ; 0,2%) était inférieure à 4% pour la Population ITT-E.
La variation médiane par rapport à la valeur initiale du taux de cellules T CD4+ à la semaine 144 était de 36 cellules/mm3 dans le bras dolutégravir/lamivudine et de 35 cellules/mm3 dans le bras TBR.
Population pédiatrique
L'efficacité de Dovato, ou de l'association dolutégravir plus lamivudine (composants individuels) n'a pas été étudiée chez l'enfant et l'adolescent.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Dovato dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique, dans le traitement de l'infection par le VIH.
Mécanisme d'action
Le dolutégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape du transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH.
La lamivudine, via son métabolite actif, le 5'-triphosphate (TP) (un analogue de la cytidine), inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et du VIH-2 en incorporant la forme monophosphate dans la chaîne d'ADN viral, entrainant la terminaison de la chaîne. La lamivudine triphosphate présente une affinité significativement inférieure pour les ADN polymérases des cellules hôtes.
Effets pharmacodynamiques
Activité antivirale in vitro
Il a été montré que le dolutégravir et la lamivudine inhibent la réplication des souches de laboratoire et d'isolats cliniques du VIH dans un certain nombre de types cellulaires, y compris des lignées de lymphocytes T transformées, des lignées dérivées de monocytes/ macrophages et des cultures primaires de cellules mononucléées activées du sang périphérique et de monocytes/ macrophages. La concentration en substance active nécessaire pour obtenir une diminution de la réplication virale de 50% (CI 50 -concentration inhibitrice 50 %) varie selon le type de virus et de cellule hôte.
La CI50 du dolutégravir lors de l'utilisation de cellules PBMC dans diverses souches de laboratoire était de 0,5 nM et était comprise entre 0,7 et 2 nM avec des cellules MT-4. Des CI50 similaires ont été observées pour des isolats cliniques sans aucune différence majeure entre les sous-types ; sur un échantillon de 24 isolats du VIH-1 de sous-types A, B, C, D, E, F et G et du groupe O, la CI50 moyenne était de 0,2 nM (allant de 0,02 à 2,14). La CI50 moyenne pour 3 isolats du VIH-2 était de 0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61).
Les valeurs médiane ou moyenne de la CI50 de la lamivudine sur les souches de laboratoire de VIH-1 étaient comprises entre 0,007 et 2,3 µM. La CI50 moyenne sur les souches de laboratoire de VIH-2 (LAV2 et EHO) étaient comprises entre 0,16 et 0,51 µM pour la lamivudine. Les valeurs de la CI50 de la lamivudine dans les cellules mononuclées du sang périphérique étaient comprises entre 0,001 et 0,170 µM pour les sous-types (A-G) du VIH-1, entre 0,030 et 0,160 µM pour le groupe O et entre 0,002 et 0,120 µm pour les isolats de VIH-2.
Des isolats de VIH-1 (CRF01_AE, n=12 ; CRF02_AG, n=12 ; et sous-type C ou CRF_AC, n=13) provenant de 37 patients non traités en Afrique et en Asie se sont révélés sensibles à la lamivudine (variation de la CI50 < 3 fois). L'activité de la lamivudine a été testée sur des isolats du Groupe O issus de patients naïfs de tout traitement antiviral, et ceux-ci se sont révélés fortement sensibles.
Effet du sérum humain
En présence de sérum humain pur, l'activité inhibitrice du dolutégravir a varié d'un facteur 75, ce qui a déterminé une CI90 ajustée aux protéines sériques de 0,064 μg/ml. La lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire dans l'intervalle de dose thérapeutique et présente une faible liaison aux protéines plasmatiques (moins de 36 %).
Résistance
Dovato est indiqué en l'absence de résistance documentée ou suspectée à la classe des inhibiteurs d'intégrase et à la lamivudine (voir rubrique 4.1). Pour plus d'informations sur la résistance in vitro, et
sur la résistance croisée à d'autres agents des classes des inhibiteurs d'intégrase et des INTIs, veuillez-vous reporter aux RCPs du dolutégravir et de la lamivudine.
Aucun des douze sujets du groupe dolutégravir plus lamivudine ou des neuf sujets du groupe dolutégravir plus ténofovir disoproxil/emtricitabine en association fixe, qui répondaient au critère virologique d'arrêt de traitement à la semaine 144 dans les études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), n'ont présenté d'émergence de résistance aux classes des inhibiteurs d'intégrase ou des
INTIs.
Chez des patients naïfs de tout traitement et recevant du dolutégravir + 2 INTIs en phase IIb et en phase III, aucune émergence de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase ou des INTIs n'a été observée (n=1118, suivis de 48 à 96 semaines).
Effets sur l'électrocardiogramme
Aucun effet pertinent n'a été observé sur l'intervalle QTc avec des doses de dolutégravir environ 3 fois supérieures à la dose clinique. Aucune étude similaire n'a été menée avec la lamivudine.
Efficacité et sécurité cliniques
Sujets naïfs d'antirétroviraux
L'efficacité de Dovato repose sur les données de 2 études identiques de phase III de non-infériorité randomisées, multicentriques, de 148 semaines, GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), menées en double aveugle et en groupes parallèles. Un total de 1433 adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral ont été traités au cours de ces essais. Les patients ont été inclus dans les études si leur taux d'ARN VIH-1 plasmatique lors de la sélection étaient compris entre 1000 copies/mL et ≤500 000 copies/mL. Les patients ont été randomisés afin de recevoir soit une bithérapie associant 50 mg de dolutégravir plus 300 mg de lamivudine une fois par jour, soit 50 mg de dolutégravir plus ténofovir disoproxil/ emtricitabine 245/200 mg une fois par jour. Le critère d'efficacité principal des études GEMINI était la proportion de sujets avec un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48 (analyse « Snapshot » sur la population ITT-E). Le traitement en double aveugle s'est poursuivi jusqu'à la semaine 96, suivi d'une période de traitement en ouvert jusqu'à la semaine 148.
A l'inclusion, dans l'analyse combinée, les caractéristiques des patients étaient les suivantes : l'âge médian des patients était de 33 ans, 15% des patients étaient de sexe féminin, 69% des patients étaient caucasiens, 9% des patients étaient au stade 3 de la classification CDC (SIDA), 20% des patients avaient un ARN du VIH-1 >100,000 copies/mL et 8% des patients avaient un taux de CD4+ inférieur à 200 cellules par mm3 ; ces caractéristiques étaient similaires entre les études et entre les bras de traitement.
Lors de l'analyse principale à la semaine 48 des études GEMINI-1 et GEMINI-2, le bras dolutégravir plus lamivudine était non inférieur au bras dolutégravir plus ténofovir disoproxil/emtricitabine en association fixe. Ce résultat a été démontrée par l'analyse combinée, voir tableau 3.
Tableau 3 Réponses virologiques obtenues dans les études GEMINI à 48 semaines, selon le traitement (analyse snapshot)
| Données combinées* GEMINI-1 et GEMINI-2 |
||
| DTG + 3TC N=716 |
DTG + TDF/FTC N=717 |
|
| ARN VIH-1 <50 copies/mL | 91% | 93% |
| Différence entre les traitements† (intervalle de confiance à 95%) |
-1,7 (-4,4 ;1,1) | |
| Absence de réponse virologique Raisons Données obtenues dans l'intervalle de l'analyse et charge virale ≥ 50 copies/mL Sortie de l'étude pour manque d'efficacité Sortie de l'étude pour d'autres raisons et charge virale ≥ 50 copies/mL Changement de traitement antirétroviral |
3% 1% <1% <1% <1% |
2% <1% <1% <1% <1% |
| Absence de donnée virologique à la semaine 48 Raisons Sortie de l'étude due à un évènement indésirable ou un décès Sortie de l'étude pour d'autres raisons Donnée manquante dans l'intervalle de l'analyse, mais sujet non sorti d'étude |
6% 1% 4% <1% |
5% 2% 3% 0% |
| ARN VIH-1 <50 copies/mL selon les caractéristiques à l'inclusion n/N (%) n/N (%) | ||
| Charge virale plasmatique à l'inclusion (copies/mL) ≤100,000 >100,000 |
526 / 576 (91%) 129 / 140 (92%) |
531 / 564 (94%) 138 / 153 (90%) |
| CD4+ à l'inclusion (cellules/ mm3) ≤200 >200 |
50 / 63 (79%) 605 / 653 (93%) |
51 / 55 (93%) 618 / 662 (93%) |
| Sous-type du VIH-1 B A Autre |
424 / 467 (91%) 84 / 86 (98%) 147 / 163 (90%) |
452 / 488 (93%) 74 / 78 (95%) 143 /151 (95%) |
| Sexe Homme Femme |
555 / 603 (92%) 100 / 113 (88%) |
580 / 619 (94%) 89 / 98 (91%) |
| Origine ethnique Caucasiens Afro-américains/origines africaines/autres |
451 / 484 (93%) 204 / 232 (88%) |
473 / 499 (95%) 196 / 218 (90%) |
* Les résultats de l'analyse combinée sont en cohérence avec ceux des études individuelles, pour lesquelles le critère d'évaluation principal (différence de proportion de sujets avec un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 <50 copies/mL à la semaine 48 (analyse snapshot) pour dolutégravir plus lamivudine versus dolutégravir plus ténofovir disoproxil/emtricitabine en association fixe) a été atteint.
La différence ajustée était -2.6 (IC 95% : -6,7 ; 1,5) pour GEMINI-1 et -0.7 (IC 95% : -4,3 ; 2,9) pour GEMINI-2 avec une marge de non-infériorité prédéfinie de 10%.
† Basé sur une analyse stratifiée CMH avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion suivants : ARN VIH-1 plasmatique (≤100,000 copies/mL vs. >100 000 copies/mL) et nombre de cellules CD4+
(≤200 cellules/mm3 vs. >200 cellules/mm3). Analyse combinée également stratifiée par étude. Evaluée en utilisant une marge de non-infériorité de 10%.
N= Nombre de sujet dans chaque groupe de traitement
Dans les études GEMINI, à 96 semaines et à 144 semaines, la borne inférieure de l'intervalle de confiance à 95% pour la différence ajustée entre les traitements concernant les proportions de sujets ayant un ARN du VIH-1 <50 copies/mL (Snapshot) était supérieure à la marge de non-infériorité de -10%, pour les études individuelles ainsi que pour l'analyse combinée, voir tableau 4.
Tableau 4 Réponses virologiques obtenues dans les études GEMINI aux semaines 96 et 144, selon le traitement (analyse snapshot)
| Données combinées* GEMINI-1 et GEMINI-2 | ||||
| DTG + 3TC N=716 |
DTG + TDF/FTC N=717 |
DTG + 3TC N=716 |
DTG + TDF/FTC N=717 |
|
| Semaine 96 | Semaine 144 | |||
| ARN du VIH-1 <50 copies/mL | 86% | 90% | 82% | 84% |
| Différence entre les traitements† (intervalle de confiance à 95%) |
-3,4% (-6,7 ; 0,0) | -1,8% (-5,8 ; 2,1) | ||
| Absence de réponse virologique Raisons Données obtenues dans l'intervalle de l'analyse et charge virale ≥ 50 copies/mL Sortie de l'étude pour manque d'efficacité Sortie de l'étude pour d'autres raisons et charge virale ≥ 50 copies/mL Changement de traitement antirétroviral |
3% <1% 1% <1% <1% |
2% <1% <1% <1% <1% |
3% <1% 1% <1% <1% |
3% <1% <1% 2% <1% |
| Absence de donnée virologique à la semaine 96 / semaine 144 Raisons Sortie de l'étude due à un évènement indésirable ou un décès Sortie de l'étude pour d'autres raisons Perte de vue Retrait du consentement Écarts par rapport au protocole Décision des médecins Donnée manquante dans l'intervalle de l'analyse, mais sujet non sorti d'étude |
11% 3% 8% 3% 3% 1% 1% 0% |
9% 3% 5% 1% 2% 1% <1% <1% |
15% 4% 11% 3% 4% 2% 2% <1% |
14% 4% 9% 3% 3% 1% 1% <1% |
* Les résultats de l'analyse combinée sont en cohérence avec ceux des études individuelles.
† Basé sur une analyse stratifiée CMH avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion suivants : ARN VIH-1 plasmatique (≤100,000 copies/mL vs. >100 000 copies/mL) et nombre de cellules CD4+ (≤200 cellules/mm3 vs. >200 cellules/mm3). Analyse combinée également stratifiée par étude. Evaluée en utilisant une marge de non-infériorité de 10%.
N= Nombre de sujet dans chaque groupe de traitement
L'augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ à la semaine 144 était de 302 cellules/mm3 dans le bras dolutégravir plus lamivudine et de 300 cellules/mm3 dans le bras dolutégravir plus ténofovir/emtricitabine.
Sujets virologiquement contrôlés
L'efficacité de dolutégravir/lamivudine chez les sujets virologiquement contrôlés repose sur les données d'un essai randomisé, en ouvert (TANGO [204862]). Un total de 741 sujets adultes infectés par le VIH-1, sans aucun antécédent de résistance à la classe des INTI ou des inhibiteurs d'intégrase (INI), et qui étaient sous traitement antirétroviral stable à base de ténofovir alafénamide (TBR), ont reçu les
traitements de l'étude. Les sujets ont été randomisés selon un rapport 1:1 afin de recevoir dolutégravir/lamivudine en association fixe ou de continuer le TBR jusqu'à 200 semaines. La randomisation a été stratifiée par classe du troisième agent antirétroviral à l'inclusion (inhibiteur de protéase [IP], INI ou inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse [INNTI]). Le critère principal d'efficacité était la proportion de sujets ayant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 ≥50 c/mL (absence de réponse virologique) selon la catégorie Snapshot de la FDA à la semaine 48 (ajusté pour le critère de stratification de randomisation).
A l'inclusion, l'âge médian des sujets était de 39 ans, 8% étaient des femmes et 21% étaient non-caucasiens, 5% appartenaient à la classe C du CDC (SIDA) et 98% des sujets avaient un taux de cellules CD4 + à l'inclusion ≥ 200 cellules/mm3; ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitement. La médiane des traitements antirétroviraux des sujets était d'environ 3 ans avant le Jour 1. Environ 80% des sujets étaient sous TBR incluant un inhibiteur d'intégrase (principalement elvitégravir/c) à l'inclusion.
Dans l'analyse principale à la semaine 48, dolutégravir/lamivudine était non inférieur au TBR, avec <1% des sujets dans les deux bras présentant un échec virologique (ARN VIH-1 ≥50 c/mL) (Tableau 5).
Tableau 5 Réponses virologiques obtenues dans l'étude TANGO à 48 semaines, selon le traitement (analyse snapshot)
| DTG/3TC N=369 |
TBR N=372 |
|
| ARN VIH-1 <50 copies/mL* | 93% | 93% |
| Absence de réponse virologique (≥50 copies/mL)** | <1% | <1% |
| Différence entre les traitements† (intervalle de confiance à 95%) | -0,3 (-1,2 ; 0,7) | |
| Raisons de l'absence de réponse virologique : Données obtenues dans l'intervalle de l'analyse et charge virale ≥50 copies/mL Sortie de l'étude pour manque d'efficacité Sortie de l'étude pour d'autres raisons et charge virale ≥50 copies/mL Changement de traitement antirétroviral |
0% 0% <1% 0% |
0% <1% 0% 0% |
| Absence de donnée virologique à la semaine 48 Raisons Sortie de l'étude due à un évènement indésirable ou un décès Sortie de l'étude pour d'autres raisons Donnée manquante dans l'intervalle de l'analyse, mais sujet non sorti d'étude |
7% 3% 3% 0% |
6% <1% 6% <1% |
* Sur la base d'une marge de non-infériorité de 8%, DTG/3TC est non inférieur au TBR à la semaine 48 dans l'analyse secondaire (proportion de sujets atteignant un taux d'ARN VIH-1 plasmatique <50 copies/ml).
** Sur la base d'une marge de non-infériorité de 4%, DTG/3TC est non inférieur au TBR à la semaine 48 dans l'analyse principale (proportion de sujets ayant un taux d'ARN VIH-1 plasmatique ≥50 c/mL).
† Basé sur une analyse stratifiée CMH avec ajustement en fonction de la classe du troisième agent antirétroviral à l'inclusion (IP, INNTI, INI).
N = nombre de sujets dans chaque groupe de traitement; TBR = traitement à base de ténofovir alafénamide.
Les résultats observés entre les bras de traitement à la semaine 48 étaient similaires selon le critère de stratification, la classe de troisième agent antirétroviral à l'inclusion et selon les sous-groupes : âge, sexe, origine ethnique, nombre de cellules CD4+ à l'inclusion, stade de la maladie VIH (classification CDC) et pays. Le changement médian du taux de CD4+ à la semaine 48 par rapport à l'inclusion était de 22,5 cellules par mm3 chez les sujets qui ont switché vers dolutégravir/lamivudine et de 11,0 cellules par mm3 chez les sujets qui sont restés sous TBR.
À 96 semaines dans l'étude TANGO, la proportion de sujets ayant un ARN du VIH-1 ≥ 50 c/mL (Snapshot) était de 0,3% et 1,1% dans les groupes dolutégravir/lamivudine et TBR, respectivement. Sur la base d'une marge de non-infériorité de 4%, dolutégravir/lamivudine est resté non inférieur au
TBR, car la borne supérieure de l'IC à 95% pour la différence ajustée entre les traitements (-2,0%; 0,4%) était inférieure à 4% pour la Population ITT-E.
La variation médiane par rapport à la valeur initiale du taux de cellules T CD4+ à la semaine 96 était de 61 cellules/mm3 dans le bras dolutégravir/lamivudine et de 45 cellules/mm3 dans le bras TBR.
À 144 semaines, la proportion de sujets ayant un ARN du VIH-1 ≥ 50 c/mL (Snapshot) était de 0,3% et 1,3% dans les groupes dolutégravir/lamivudine et TBR, respectivement. Sur la base d'une marge de non-infériorité de 4%, dolutégravir/lamivudine est resté non inférieur au TBR, car la borne supérieure de l'IC à 95% pour la différence ajustée entre les traitements (-2,4% ; 0,2%) était inférieure à 4% pour la Population ITT-E.
La variation médiane par rapport à la valeur initiale du taux de cellules T CD4+ à la semaine 144 était de 36 cellules/mm3 dans le bras dolutégravir/lamivudine et de 35 cellules/mm3 dans le bras TBR.
Population pédiatrique
L'efficacité de Dovato, ou de l'association dolutégravir plus lamivudine (composants individuels) n'a pas été étudiée chez l'enfant et l'adolescent.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Dovato dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique, dans le traitement de l'infection par le VIH.
Source : EMA
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Source : BDPM
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