Dolutégravir (sodique) 5 mg comprimé dispersible

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, autres antiviraux, code ATC : J05AJ03
Mécanisme d'action
Le dolutégravir inhibe l'intégrase du VIH en se liant au site actif de l'intégrase et en bloquant l'étape du transfert de brin lors de l'intégration de l'acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH.
Effets pharmacodynamiques
Activité antivirale in vitro
La CI₅₀ du dolutégravir lors de l'utilisation de cellules PBMC dans diverses souches de laboratoire était de 0,5 nM et était comprise entre 0,7 et 2 nM avec des cellules MT-4. Des CI₅₀ similaires ont été observées pour des isolats cliniques sans aucune différence majeure entre les sous-types ; sur un échantillon de 24 isolats du VIH-1 de sous-types A, B, C, D, E, F et G et du groupe O, la CI₅₀ moyenne était de 0,2 nM (allant de 0,02 à 2,14). La CI₅₀ moyenne pour 3 isolats du VIH-2 était de 0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61).
Activité antivirale en association avec d'autres médicaments antiviraux
Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec le dolutégravir et les autres médicaments antirétroviraux testés : stavudine, abacavir, éfavirenz, névirapine, lopinavir, amprénavir, enfuvirtide, maraviroc et raltégravir. En outre, aucun effet antagoniste n'a été observé avec le dolutégravir et l'adéfovir, et la ribavirine n'a pas eu d'effet apparent sur l'activité du dolutégravir.
Effet du sérum humain
En présence de sérum humain pur, l'activité inhibitrice liée aux protéines variait d'un facteur 75, ce qui a déterminé une CI₉₀ ajustée aux protéines sériques de 0,064 μg/mL.
Résistance
Résistance in vitro
L'évolution de la résistance a été étudiée in vitro par des mises en culture successives. Au cours des 112 jours de culture de la souche de laboratoire HIV-1 IIIB, les mutations sélectionnées sont apparues lentement, avec une substitution aux positions S153Y et F. L'indice de résistance (« fold change » = FC) maximal était de 4 (allant de 2 à 4). Ces mutations n'ont pas été sélectionnées chez les patients traités par dolutégravir dans le cadre des études cliniques. Avec la souche NL432, les mutations E92Q (FC = 3) et G193E (également FC = 3) ont été sélectionnées. La mutation E92Q a été sélectionnée chez les patients traités par dolutégravir qui présentaient une résistance préexistante au raltégravir (listée en tant que mutation secondaire pour le dolutégravir).
Dans d'autres expériences de mutagénèse reposant sur des isolats cliniques du sous-type B, la mutation R263K a été observée dans les cinq isolats (à partir de la 20^ème semaine). Dans des isolats de sous-types C (n = 2) et A/G (n = 2), la substitution R263K de l'intégrase a été sélectionnée dans un isolat, et G118R dans deux isolats. La mutation R263K a été rapportée chez deux patients prétraités par médicament antirétroviral, naïfs d'inhibiteur d'intégrase, inclus dans les essais cliniques, avec les sous-types B et C ; cette mutation n'a pas eu d'effet sur la sensibilité in vitro au dolutégravir. G118R diminue la sensibilité au dolutégravir dans les expériences de mutagénèse dirigée (FC = 10), mais n'a pas été détectée chez les patients recevant du
dolutégravir dans les essais de phase III.
Les mutations primaires associées au raltégravir/elvitégravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q et T66I) n'affectent pas la sensibilité in vitro au dolutégravir en tant que mutations uniques. Lorsque des mutations considérées comme mutations secondaires associées aux inhibiteurs d'intégrase (pour le raltégravir/elvitégravir) sont ajoutées à ces mutations primaires dans des expériences de mutagénèse dirigée, la sensibilité au dolutégravir demeure inchangée (FC < 2 par rapport à un virus de type sauvage), sauf dans le cas de mutations en position Q148, où un FC de 5-10 ou plus est observé lorsqu'elle est associée à certaines mutations secondaires. L'effet des mutations Q148 (H/R/K) a également été vérifié par cultures successives dans des expériences de mutagénèse dirigée. Au cours des cultures successives de la souche NL432, en démarrant avec des mutants dirigés porteurs des mutations N155H ou E92Q, aucune autre sélection de résistance n'a été observée (FC inchangé d'environ 1). En revanche, en démarrant avec des mutants dirigés porteurs de la mutation Q148H (FC égal à 1), diverses mutations secondaires ont été observées avec une augmentation importante du FC jusqu'à des valeurs > 10.
Aucune valeur seuil phénotypique cliniquement pertinente (FC par rapport à un virus de type sauvage) n'a été déterminée ; la résistance génotypique avait une meilleure valeur prédictive.
Sept cent-cinq isolats résistants au raltégravir provenant de patients ayant reçu du raltégravir ont été analysés pour leur sensibilité au dolutégravir. Quatre-vingt-quatorze pour cent des 705 isolats cliniques présentaient un FC inférieur ou égal à 10 pour le dolutégravir.
Résistance in vivo
Chez des patients naïfs de tout traitement et recevant du dolutégravir + 2 INTI en phase IIb et en phase III, aucune mutation de résistance aux inhibiteurs d'intégrase ou aux INTI n'a été observée (n = 1118, suivi de 48 à 96 semaines). Chez des patients naïfs de tout traitement recevant l'association dolutégravir + lamivudine pendant 144 semaines dans le cadre des études GEMINI (n=716), aucun cas de développement de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase ou à celle des INTI n'a été observé.
Chez des patients ayant des antécédents d'échecs de traitements antirétroviraux mais naïfs d'inhibiteurs d'intégrase (étude SAILING), des mutations liées aux inhibiteurs d'intégrase ont été observées chez
4 patients sur 354 (suivi de 48 semaines) traités par dolutégravir, administré en association avec un traitement de fond choisi par l'investigateur. Sur ces 4 sujets, deux avaient une substitution unique R263K de l'intégrase, avec un FC maximum de 1,93 ; un sujet avait une substitution polymorphe V151V/I de l'intégrase, avec un FC maximum de 0,92 ; et un sujet avait des mutations de l'intégrase préexistantes et pourrait avoir reçu un inhibiteur d'intégrase ou avoir été infecté par transmission d'un virus résistant aux inhibiteurs d'intégrase. La mutation R263K a également été sélectionnée in vitro (voir ci-dessus).
En présence de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase (étude VIKING-3), les mutations suivantes ont été sélectionnées jusqu'à la semaine 24 chez 32 patients en échec virologique comme défini par le protocole, et avec des génotypes appariés (tous traités par une dose de 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés deux fois/jour + traitement de fond optimisé) : L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) et E157E/Q (n = 1). L'émergence de résistances au dolutégravir apparues sous traitement a typiquement été observée chez les patients ayant des antécédents de mutation Q148 (à l'inclusion ou dans les antécédents). Cinq patients supplémentaires ont été en échec virologique comme défini par le protocole entre la semaine 24 et la semaine 48, parmi lesquels 2 ont développé des mutations pendant le traitement. Les mutations ou combinaisons de mutations développées pendant le traitement étaient : L74I (n=1), N155H (n=2).
L'étude VIKING-4 a évalué le dolutégravir (plus un traitement de fond optimisé) chez 30 sujets ayant une résistance génotypique primaire aux INIs à l'inclusion. Les mutations développées pendant le traitement étaient cohérentes avec celles observées dans l'étude VIKING-3.
Chez les patients pédiatriques ayant des antécédents d'échec de traitement, mais naïfs à la classe des inhibiteurs d'intégrase, la substitution G118R associée aux inhibiteurs d'intégrase a été observée chez 5/159 patients traités par dolutégravir, administré en association avec un traitement de fond choisi par
l'investigateur. Parmi ces cinq participants, 4 présentaient des substitutions supplémentaires associées à l'intégrase comme suit : L74M, E138E/K, E92E/Q et T66I. Quatre des 5 participants ayant développé la substitution G118R avaient des données phénotypiques disponibles. Le FC du dolutégravir (indice de résistance (« fold change ») par rapport au virus de type sauvage) pour ces quatre participants variait de 6 à 25 fois.
Effets sur l'électrocardiogramme
Aucun effet pertinent n'a été observé sur l'intervalle QTc avec des doses environ 3 fois supérieures à la dose clinique.
Efficacité clinique et sécurité d'emploi
Patients naïfs de traitement
L'efficacité du dolutégravir chez les sujets infectés par le VIH, naïfs de tout traitement, repose sur les analyses de données obtenues à 96 semaines dans le cadre de deux études internationales randomisées, menées en double aveugle versus comparateur actif, SPRING-2 (ING113086) et SINGLE (ING114467). Cette efficacité est confirmée par les données à 96 semaines issues d'une étude randomisée en ouvert et contrôlée versus comparateur actif (étude FLAMINGO - ING114915) et par les données additionnelles recueillies dans le cadre de la phase en ouvert de l'étude SINGLE à 144 semaines. L'efficacité du dolutégravir en association avec la lamivudine chez l'adulte repose sur les données à 144 semaines des études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), deux études identiques de non-infériorité de 148 semaines, randomisées et multicentriques, en double-aveugle.
Dans l'étude SPRING-2, 822 adultes ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés une fois/jour ou 400 mg de raltégravir (RAL) deux fois/jour, ces deux médicaments étant administrés avec soit ABC/3TC, soit TDF/FTC. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 36 ans, 14% étaient des femmes, 15% étaient non-caucasiens, 11% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 2% appartenaient à la classe C du CDC ; ces caractéristiques étaient similaires dans les groupes de traitement.
Dans l'étude SINGLE, 833 sujets ont été randomisés et ont reçu au moins une dose de 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés une fois/jour avec une association fixe abacavir-lamivudine (Dolutégravir + ABC/3TC), ou d'éfavirenz-ténofovir-emtricitabine (EFV/TDF/FTC) en association fixe. À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 35 ans, 16% étaient des femmes, 32% étaient non-caucasiens, 7% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite C et 4% appartenaient à la classe C du CDC ; ces caractéristiques étaient similaires entre les deux groupes de traitement.
Les résultats à 48 semaines pour le critère principal et d'autres critères (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l'inclusion) des études SPRING-2 et SINGLE sont présentés dans le Tableau 5.
Tableau 5 : Réponses virologiques obtenues dans les études SPRING-2 et SINGLE à 48 semaines (analyse snapshot, < 50 copies/mL)

	SPRING-2		SINGLE
	Dolutégravir, 50 mg 1 fois/jour + 2 INTI N = 411	RAL, 400 mg 2 fois/jour + 2 INTI N = 411	Dolutégravir, 50 mg + ABC/3TC 1 fois/jour N = 414	EFV/TDF/FTC 1 fois/jour N = 419
ARN VIH-1 < 50 copies/mL	88%	85%	88%	81%
Différence entre les traitements*	2,5% (IC à 95% : -2,2% ; 7,1%)		7,4% (IC à 95 % : 2,5% ; 12,3%)
Absence de réponse virologique†	5%	8%	5%	6%
ARN VIH-1 < 50 copies/mL selon les caractéristiques à l'inclusion
Charge virale à l'inclusion (copies/mL)
≤ 100 000 > 100 000	267 / 297 (90%) 94 / 114 (82%)	264 / 295 (89%) 87 / 116 (75%)	253 / 280 (90%) 111 / 134 (83%)	238 / 288 (83%) 100 / 131 (76%)
CD4+ à l'inclusion (cellules/ mm3)
< 200 200 à < 350 ≥ 350	43 / 55 (78%) 128 / 144 (89%) 190 / 212 (90%)	34 / 50 (68%) 118 / 139 (85%) 199 / 222 (90%)	45 / 57 (79%) 143 / 163 (88%) 176 / 194 (91%)	48 / 62 (77%) 126 / 159 (79%) 164 / 198 (83%)
INTI associés
ABC/3TC	145 / 169 (86%) 216 / 242 (89%)	142 / 164 (87%) 209 / 247 (85%)	N/A N/A	N/A N/A
TDF/FTC
Sexe
Homme Femme	308 / 348 (89%) 53 / 63 (84%)	305 / 355 (86%) 46 / 56 (82%)	307 / 347 (88%) 57 / 67 (85%)	291 / 356 (82%) 47 / 63 (75%)
Origine ethnique
Caucasiens Afro- américains/origines africaines/autres	306 / 346 (88%) 55 / 65 (85%)	301 / 352 (86%) 50 / 59 (85%)	255 / 284 (90%) 109 / 130 (84%)	238 /285 (84%) 99 / 133 (74%)
Âge (ans)
< 50 ≥ 50	324/370 (88%) 37/41 (90%)	312/365 (85%) 39/46 (85%)	319/361 (88%) 45/53 (85%)	302/375 (81%) 36/44 (82%)
Variation médiane de CD4 par rapport à l'inclusion	230	230	246‡	187‡
* Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion. † Sont inclus : les sujets qui ont modifié leur traitement de fond pour une nouvelle classe ou pour un traitement de fond non autorisé par le protocole, ou en raison d'un manque d'efficacité avant 48 semaines (pour l'étude SPRING-2 uniquement) ; les sujets qui ont interrompu le traitement avant 48 semaines en raison d'un manque ou d'une diminution d'efficacité ; les sujets avec une charge virale ≥50 copies au cours des 48 semaines de l'étude. ‡ La différence moyenne ajustée entre les traitements était statistiquement significative (p < 0,001)

A la semaine 48, le dolutégravir était non-inférieur au raltégravir dans l'étude SPRING-2 ; dans l'étude SINGLE, l'association dolutégravir + ABC/3TC s'est montrée supérieure à l'association éfavirenz/TDF/FTC (p=0,003) – cf. tableau 5 ci-dessus. Dans l'étude SINGLE, le délai médian de suppression de la charge virale a été plus court chez les patients traités par dolutégravir (28 vs 84 jours, p<0,0001, analyse prédéfinie et ajustée en fonction de la multiplicité des tests).
Les résultats à la semaine 96 étaient cohérents avec ceux observés à la semaine 48. Dans l'étude SPRING-2, le dolutégravir était toujours non-inférieur au raltégravir (suppression virale chez 81% vs 76% des patients),
avec une variation médiane du taux de CD4 de respectivement 276 vs 264 cellules/mm³. Dans l'étude SINGLE, l'association dolutégravir + ABC/3TC était toujours supérieure à l'association EFV/TDF/FTC (suppression virale chez 80% vs 72% des patients, différence entre les traitements de 8,0% [2,3 ; 13,8], p=0,006), et avec une variation moyenne ajustée du taux de CD4 de respectivement 325 vs 281 cellules/mm³. A 144 semaines, la suppression virologique a été maintenue pendant la phase en ouvert de l'étude SINGLE, avec une supériorité du bras dolutégravir+ABC/3TC (71%) par rapport au bras EFV/TDF/FTC (63%) et une différence entre les traitements de 8,3% (2,0 ; 14,6).
Dans l'étude FLAMINGO (ING114915), une étude randomisée, en ouvert et contrôlée versus comparateur actif, 484 patients adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral ont reçu une dose de dolutégravir 50 mg en comprimés pelliculés une fois par jour (n=242) ou de darunavir/ritonavir (DVR/r) 800 mg/100 mg une fois par jour (n=242), chacune administrée avec ABC/3TC ou TDF/FTC. A l'inclusion, l'âge médian des patients était de 34 ans, 15% d'entre eux étant de sexe féminin, 28% non Caucasiens, 10% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C, et 3% de classe C selon la classification du CDC (US Centers for Disease Control and Prevention) ; ces caractéristiques étaient similaires dans les différents groupes de traitement. A 48 semaines, la suppression virale (ARN VIH-1 < 50 copies/mL) dans le groupe dolutégravir (90%) était supérieure à celle observée dans le groupe DRV/r (83%). La différence ajustée entre les proportions était de 7,1% (IC à 95% : 0,9 ; 13,2), p=0,025. A 96 semaines, le taux de suppression virologique était supérieur dans le groupe dolutégravir (80%) par rapport au groupe DRV/r (68%) (différence ajustée entre les groupes de traitement [Dolutégravir-(DRV+RTV)]: 12,4% ; IC 95% : [4,7 ; 20,2]).
Dans les études GEMINI-1 (204861) et GEMINI-2 (205543), 2 études identiques de 148 semaines, randomisées et en double aveugle, 1433 adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement, ont été randomisés afin de recevoir soit une bithérapie associant 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés et 300 mg de lamivudine une fois par jour, soit une trithérapie associant 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés une fois par jour avec l'association fixe TDF/FTC. Les patients ont été inclus dans les études si leur taux d'ARN VIH-1 plasmatique lors de la sélection était compris entre 1000 copies/mL et ≤ 500 000 copies/mL. A l'inclusion, dans l'analyse combinée, les caractéristiques des patients étaient les suivantes : âge médian des patients 33 ans, 15% de patients de sexe féminin, 31% de patients non caucasiens, 6% de patients co-infectés par le virus de l'hépatite C et 9% de patients au stade 3 de la classification CDC. Approximativement un tiers des patients étaient infectés par un VIH de sous-type non-B ; ces caractéristiques étaient similaires entre chaque groupe de traitement. A 48 semaines, la suppression virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) dans le bras dolutégravir plus lamivudine était non-inférieure à celle observée dans le bras dolutégravir plus TDF/FTC comme indiqué dans le tableau 6. Les résultats de l'analyse combinée étaient cohérents avec ceux observés dans les études individuelles, pour lesquelles le critère principal d'évaluation a été atteint (différence entre les proportions de patients dont l'ARN VIH-1 plasmatique a été < 50 copies/mL à la semaine 48, sur la base de l'algorithme Snapshot). La différence ajustée était de -2,6% (IC 95% : -6,7 ; 1,5) pour GEMINI-1 et de -0,7% (IC 95% : -4,3 ; 2,9) pour GEMINI-2, avec une marge de non-infériorité pré-définie de 10%.
Tableau 6 : Réponse virologique obtenue dans les études GEMINI 1 + 2 – données combinées à la Semaine 48 (<50 copies/mL, analyse snapshot)

	Dolutégravir + 3TC (N=716) n/N (%)	Dolutégravir + TDF/FTC (N=717) n/N (%)
Ensemble des patients	655/716 (91)	669/717 (93)
	Différence ajustée -1,7% (IC 95% : -4,4 ; 1,1) a
Selon l'ARN VIH-1 à l'inclusion
≤100 000 copies/mL	526/576 (91)	531/564 (94)
>100 000 copies/mL	129/140 (92)	138/153 (90)
Selon le taux de CD4+ à l'inclusion
≤200 cellules/mm3	50/63 (79)	51/55 (93)
>200 cellules/mm3	605/653 (93)	618/662 (93)
Selon le sous-type du VIH-1
B	424/467 (91)	452/488 (93)
Non-B	231/249 (93)	217/229 (95)
Rebond virologique jusqu'à la semaine 48 b	6 (<1)	4 (<1)
Variation moyenne de CD4 par rapport à l'inclusion à la semaine 48, cellules/mm3	224	217
a Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion : ARN VIH-1 plasmatique (≤100,000 copies/mL vs. >100,000 copies/mL) et taux de cellules CD4+ (≤200 cellules/mm3 vs. >200 cellules/mm3). b Taux d'ARN VIH-1 plasmatique confirmés ≥200 copies/mL après confirmation préalable de la suppression virale <200 copies/mL.

Dans les études GEMINI, à 96 semaines et à 144 semaines, la borne inférieure de l'intervalle de confiance à 95% pour la différence ajustée entre les traitements concernant les proportions de sujets ayant un ARN du VIH-1 <50 copies/mL (Snapshot) était supérieure à la marge de non-infériorité de -10%, pour les études individuelles ainsi que pour l'analyse combinée, voir Tableau 7.

Tableau 7 Réponses virologiques (analyse snapshot) obtenues dans les études GEMINI 1 + 2, données combinées aux Semaines 96 et 144	Données combinées* GEMINI-1 et GEMINI-2
	DTG + 3TC N=716	DTG + TDF/FTC N=717	DTG + 3TC N=716	DTG + TDF/FTC N=717
	Semaine 96		Semaine 144
ARN du VIH-1 <50 copies/mL	86%	90%	82%	84%
Différence entre les traitements† (intervalle de confiance à 95%)	-3,4% (-6,7 ; 0,0)		-1,8% (-5,8 ; 2,1)
Absence de réponse virologique Raisons Données obtenues dans l'intervalle de l'analyse et charge virale ≥ 50 copies/mL Sortie de l'étude pour manque d'efficacité Sortie de l'étude pour d'autres raisons et charge virale ≥ 50 copies/mL Changement de traitement antirétroviral	3% <1% 1% <1% <1%	2% <1% <1% <1% <1%	3% <1% 1% <1% <1%	3% <1% <1% 2% <1%
Absence de donnée virologique à la semaine 96 / semaine 144 Raisons Sortie de l'étude due à un évènement indésirable ou un décès Sortie de l'étude pour d'autres raisons Perte de vue Retrait du consentement Écarts par rapport au protocole Décision des médecins Donnée manquante dans l'intervalle de l'analyse, mais sujet non sorti d'étude	11% 3% 8% 3% 3% 1% 1% 0%	9% 3% 5% 1% 2% 1% <1% <1%	15% 4% 11% 3% 4% 2% 2% <1%	14% 4% 9% 3% 3% 1% 1% <1%
DTG=Dolutégravir * Les résultats de l'analyse combinée sont en cohérence avec ceux des études individuelles. † Basé sur une analyse stratifiée CMH avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion suivants : ARN VIH-1 plasmatique (≤100,000 copies/mL vs. >100 000 copies/mL) et nombre de cellules CD4+ (≤200 cellules/mm3 vs. >200 cellules/mm3). Analyse combinée également stratifiée par étude. Evaluée en utilisant une marge de non-infériorité de 10%. N= Nombre de sujet dans chaque groupe de traitement

L'augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ à la semaine 144 était de 302 cellules/mm³ dans le bras dolutégravir plus lamivudine et de 300 cellules/mm³ dans le bras dolutégravir plus ténofovir/emtricitabine.
Emergence de résistance pendant le traitement chez les patients non préalablement traités et en échec thérapeutique
Pendant les 96 semaines des études SPRING-2 et FLAMINGO, et les 144 semaines de l'étude SINGLE, aucun cas de résistance primaire aux inhibiteurs d'intégrase ni aux INTI n'a été observée dans les bras de traitement contenant le dolutégravir. Cette absence d'émergence de résistance a également été observée chez les patients traités par darunavir/r dans les bras comparateurs de l'étude FLAMINGO. Dans l'étude SPRING-2, quatre patients du bras RAL se sont retrouvés en échec thérapeutique avec des mutations de résistance majeure aux INTI, et un patient a été en échec thérapeutique avec une résistance au raltégravir ; dans l'étude SINGLE, six patients du bras EFV/TDF/FTC se sont retrouvés en échec thérapeutique avec émergence de mutations associées à une résistance aux INNTI et un patient a été en échec avec une mutation majeure aux INTI. Pendant les 144 semaines des études GEMINI-1 et GEMINI-2, aucun cas d'émergence de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase ou à la classe des INTI n'a été observé dans le bras Dolutégravir+3TC et dans le bras comparateur Dolutégravir+TDF/FTC.
Patients ayant un antécédent d'échec thérapeutique, mais naïfs d'inhibiteurs d'intégrase
Dans l'étude internationale multicentrique SAILING (ING111762), menée en double aveugle, 719 patients adultes infectés par le VIH-1 ayant reçu préalablement un traitement antirétroviral ont été randomisés et ont reçu soit 50 mg de dolutégravir en comprimés pelliculés 1 fois/jour, soit 400 mg de raltégravir 2 fois/jour, associés à un traitement de fond (TF) choisi par l'investigateur et composé au maximum de 2 agents (dont au moins un totalement actif). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 43 ans, 32% étaient des femmes, 50% étaient non-caucasiens, 16% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C et 46% appartenaient à la classe C du CDC. A l'inclusion, tous les patients avaient une résistance à au moins deux classes d'antirétroviraux et 49% des sujets avaient une résistance à au moins 3 classes d'antirétroviraux.
Le Tableau 8 présente les résultats à 48 semaines (incluant les résultats selon les principales caractéristiques à l'inclusion) de l'étude SAILING.
Tableau 8 : Réponse virologique à 48 semaines dans l'étude SAILING (analyse snapshot,
< 50 copies/mL)

	Dolutégravir, 50 mg 1 fois/jour + TF N = 354§	RAL, 400 mg 2 fois/jour + TF N = 361§
ARN VIH-1 < 50 copies/mL	71%	64%
Différence ajustée entre les traitements‡	7,4% (IC à 95 % : 0,7% ; 14,2%)
Absence de réponse virologique	20%	28%
ARN VIH-1 < 50 copies/mL selon les caractéristiques à l'inclusion
Charge virale à l'inclusion (copies/mL)
≤ 50 000 copies/mL > 50 000 copies/mL	186 / 249 (75%) 65 / 105 (62%)	180 / 254 (71%) 50 / 107 (47%)
CD4+ à l'inclusion (cellules/mm3)
< 50 50 à < 200 200 à < 350 ≥ 350	33 / 62 (53%) 77 / 111 (69%) 64 / 82 (78%) 77 / 99 (78%)	30 / 59 (51%) 76 / 125 (61%) 53 / 79 (67%) 71 / 98 (72%)
Traitement de fond
Score de sensibilité génotypique* < 2 Score de sensibilité génotypique* = 2 Utilisation de DRV dans le traitement de fond Sans DRV Utilisation de DRV avec mutations primaires de résistance aux IP	155 / 216 (72%) 96 / 138 (70%) 143 / 214 (67%) 58 / 68 (85%) 50 / 72 (69%)	129 / 192 (67%) 101 / 169 (60%) 126 / 209 (60%) 50 / 75 (67%) 54 / 77 (70%)
Sexe
Homme	172 / 247 (70%)	156 / 238 (66%)
Femme	79 / 107 (74%)	74 / 123 (60%)
Origine ethnique
Caucasiens	133 / 178 (75%)	125 / 175 (71%)
Afro-américains/origines africaines/autres	118 / 175 (67%)	105 / 185 (57%)
Age (ans)
< 50	196 / 269 (73%)	172 / 277 (62%)
≥ 50	55 / 85 (65%)	58 / 84 (69%)
Sous-type de VIH
Sous-type B	173 / 241 (72%)	159 / 246 (65%)
Sous-type C	34 / 55 (62%)	29 / 48 (60%)
Autre†	43 / 57 (75%)	42 / 67 (63%)
Augmentation moyenne des lymphocytes T CD4+ (cellules/mm3)	162	153
‡ Avec ajustement en fonction des facteurs de stratification à l'inclusion. § 4 sujets ont été exclus de l'analyse d'efficacité du fait d'un problème d'intégrité des données dans un centre de l'étude *Le score de sensibilité génotypique se définissait par le nombre total de traitements antirétroviraux dans le traitement de fond auquel était sensible un isolat viral du sujet à l'inclusion en fonction des tests de résistance génotypique. †Les autres sous-types comprenaient : Complexe (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), tous les autres < 10.

Dans l'étude SAILING, l'efficacité virologique (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) dans le bras Tivicay
(71 %) était statistiquement supérieure à celle du bras raltégravir (64 %) à 48 semaines (p = 0,03).
Dans le groupe Tivicay, il y avait statistiquement moins de sujets en échec virologique avec une résistance aux inhibiteurs d'intégrase apparue sous traitement (4/354, 1 %) que dans le groupe raltégravir (17/361, 5 %) (p = 0,003) (voir rubrique « Résistance in vivo » ci-dessus pour plus de détails).
Patients ayant un antécédent d'échec thérapeutique, incluant un inhibiteur d'intégrase (avec une résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase)
Dans l'étude multicentrique mono-bras VIKING-3 (ING112574) réalisée en ouvert, des adultes infectés par le VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral, en échec virologique et avec présence actuelle ou antérieure de résistance au raltégravir et/ou à l'elvitégravir, ont reçu une dose de 50 mg de Tivicay en comprimés pelliculés 2 fois/jour en maintenant pendant 7 jours le traitement de fond antirétroviral en cours en échec, puis avec un traitement de fond antirétroviral optimisé à partir du 8^ème jour. Cent quatre-vingt-trois patients ont été inclus dans l'étude, dont 133 avec résistance aux inhibiteurs d'intégrase lors de la sélection et 50 avec un antécédent de résistances (non documenté lors de la sélection). Le raltégravir ou l'elvitégravir faisait partie du traitement antirétroviral en cours en échec chez 98 patients sur 183 (et avaient fait partie des traitements antérieurs chez les autres patients). À l'inclusion, l'âge médian des patients était de 48 ans, 23% étaient des femmes, 29 % étaient non-caucasiens et 20% étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Le taux médian de CD4+ à l'inclusion était de 140 cellules/mm³, la durée médiane de traitement antirétroviral antérieur était de 14 ans et 56% des patients appartenaient à la classe C du CDC. À l'inclusion, les sujets présentaient une résistance aux différentes classes d'antirétroviraux : 79% avaient > 2 mutations majeures aux INTI, 75% > 1 mutation majeure aux INNTI et 71 % > 2 mutations majeures aux IP ; 62 % étaient infectés par un virus non-R5.
La variation moyenne par rapport à l'inclusion du taux d'ARN VIH à 8 jours (critère principal d'évaluation) était de -1,4 log₁₀ copies/mL (IC à 95 %: -1,3 ; -1,5 log₁₀, p < 0,001). La réponse était liée au profil de mutations aux INI (inhibiteurs d'intégrase) à l'inclusion, comme indiqué dans le Tableau 9.
Tableau 9 : Réponse virologique (Jour 8) après 7 jours de monothérapie fonctionnelle, chez des patients recevant RAL/EVG dans le cadre du traitement antirétroviral en cours en échec, étude
VIKING 3

Paramètres à l'inclusion	Dolutégravir, 50 mg 2 fois/jour N = 88*
	n	Variation moyenne (DS) de l'ARN VIH-1 (Log10 c/mL) entre l'inclusion et le jour 8			Médiane
Type de mutations aux INI à l'inclusion, sous traitement par RAL/EVG
Mutation primaire de résistance autre que Q148H/K/R a	48	-1,59 (0,47)			-1,64
Q148+1 mutation secondaire b	26		-1,14 (0,61)			-1,08
Q148+≥2 mutations secondairesb	14		-0,75 (0,84)			-0,45
* Parmi les 98 patients recevant RAL/EVG dans le cadre du traitement antirétroviral en cours en échec, 88 patients avaient des mutations primaires de résistance aux INI détectables à l'inclusion et une valeur d'ARN VIH-1 plasmatique disponible à J8 pour l'évaluation a Y compris les mutations primaires de résistance aux INI N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q b Mutations secondaires parmi G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

Chez les patients sans mutation primaire à l'inclusion (N = 60) (c'est-à-dire chez qui le RAL ou l'EVG ne faisait pas partie du traitement antirétroviral en cours en échec), une réduction de 1,63 log₁₀ de la charge virale a été observée au jour 8.
Après la phase de monothérapie fonctionnelle, les sujets ont eu la possibilité d'avoir une nouvelle optimisation de leur traitement de fond lorsque cela était possible. Le taux de réponse global observé au cours des 24 semaines de traitement (69 %, 126/183) s'est généralement maintenu tout au long des 48 semaines de traitement, avec 116 patients sur 183 (63 %) ayant un taux d'ARN VIH-1 < 50 copies/mL (ITT-E, analyse snapshot). Dès lors qu'ont été exclus les patients ayant arrêté le traitement pour cause de non-efficacité, ainsi que ceux présentant des déviations majeures au protocole (non-respect de la posologie de dolutégravir, prise concomitante de médicaments interdits), le taux de réponse pour la population dite "en réponse virologique (RV)" était de 75 % (120/161, semaine 24) et 69 % (111 /160, semaine 48).
La réponse était plus faible en cas de mutation Q148 à l'inclusion et en particulier en présence de
≥ 2 mutations secondaires (Tableau 10). Le score de sensibilité globale (SSG) du traitement de fond optimisé (TFO) n'était pas associé à la réponse observée à 24 semaines, ni à celle observée à 48 semaines.
Tableau 10 : Réponse virologique selon la résistance à l'inclusion, VIKING-3. Population en RV (ARN
du VIH-1 < 50 c/mL, analyse snapshot)

Type de mutations aux INI	Semaine 24 (N=161)					Semaine 48 (N=160)
	SSG = 0	SSG = 1	SSG = 2	SSG > 2	Total	Total
Pas de mutation primaire aux INI1	2/2 (100 %)	15/20 (75 %)	19/21 (90 %)	9/12 (75 %)	45/55 (82 %)	38/55 (69%)
Mutation primaire autre que Q148H/K/R2	2/2 (100 %)	20/20 (100 %)	21/27 (78 %)	8/10 (80 %)	51/59 (86 %)	50/58 (86%)
Q148 + 1 mutation secondaire3	2/2 (100 %)	8/12 (67 %)	10/17 (59 %)	-	20/31 (65 %)	19/31 (61%)
Q148 + ≥ 2 mutations secondaires 3	1/2 (50 %)	2/11 (18 %)	1/3 (33 %)	-	4/16 (25 %)	4/16 (25 %)
1 Antécédent de résistance ou résistance aux INI au test phénotypique uniquement.

² N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q
³ G140A/C/S, E138A/K/T, L74I
SSG : résistance génotypique et phénotypique combinée (Monogram Biosciences Net Assessment)
Dans l'étude VIKING-3, la variation médiane du nombre de lymphocytes T CD4+ par rapport à l'inclusion était, sur la base des données observées, de 61 cellules/mm³ à la semaine 24 et de 110 cellules/mm³ à la semaine 48.
Dans l'étude VIKING-4 (ING116529), réalisée en double aveugle et contrôlée versus placebo, 30 adultes infectés par le VIH-1, déjà traités par un traitement antirétroviral, avec résistance génotypique primaire aux INIs à l'inclusion, ont été randomisés pour recevoir soit le dolutégravir 50 mg en comprimés pelliculés
2 fois/jour, soit le placebo, tout en poursuivant le traitement antirétroviral en cours en échec, pendant 7 jours. Tous les sujets ont ensuite reçu du dolutégravir dans une phase en ouvert. A l'inclusion, l'âge médian des patients était de 49 ans, 20 % étaient des femmes, 58 % étaient non-caucasiens et 23 % étaient co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C. Le taux médian de CD4+ à l'inclusion était de 160 cellules/mm³, la durée médiane de traitement antirétroviral était de 13 ans et 63 % des patients appartenaient à la classe C du CDC. À l'inclusion, les sujets présentaient une résistance aux différentes classes d'antirétroviraux : 80 % avaient ≥ 2 mutations majeures aux INTI, 73 % ≥ 1 mutation majeure aux INNTI et 67 % ≥ 2 mutations majeures aux IP ; 83 % étaient infectés par un virus non-R5. Seize des 30 sujets (53 %) étaient infectés par un virus portant la mutation Q148 à l'inclusion. Le critère principal d'évaluation au jour 8 a montré que le dolutégravir à 50 mg en comprimés pelliculés 2 fois/jour était supérieur au placebo, avec une différence moyenne ajustée entre les traitements de la variation du taux d'ARN VIH-1 plasmatique égale à -1,2
log₁₀ copies/mL (IC 95 % -1,5 ; -0,8 log₁₀ copies/mL, p < 0,001) par rapport à l'inclusion. Les réponses au jour 8 dans cette étude contrôlée versus placebo corroboraient celles observées dans l'étude VIKING-3 (non contrôlée versus placebo), y compris selon les profils de résistance aux inhibiteurs d'intégrase à l'inclusion. A la semaine 48, 12 sujets sur 30 (40 %) avaient un taux d'ARN VIH-1 < 50 copies/mL (ITT-E, analyse Snapshot).
Dans une analyse combinée de VIKING-3 et VIKING-4 (n=186, population en RV), la proportion de sujets ayant un taux d'ARN VIH < 50 copies/mL à la semaine 48, étaient de 123/186 (66 %). La proportion de sujets ayant un taux d'ARN VIH < 50 copies/mL était de 96/126 (76 %) en cas d'absence de mutation Q148, 22/41 (54 %) en cas de mutation Q148 avec 1 mutation secondaire et de 5/19 (26 %) en cas de mutation Q148 avec au moins 2 mutations secondaires.
Population pédiatrique
Dans une étude en cours, multicentrique, de phase I/II, réalisée en ouvert pendant 48 semaines (P1093/ING112578), les paramètres pharmacocinétiques, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité du dolutégravir ont été évalués après administration une fois par jour en association avec d'autres traitements chez des nourrissons, des enfants et des adolescents infectés par le VIH-1, âgés de ≥ 4 semaines à <18 ans, la majorité d'entre eux étant prétraités.
Les résultats d'efficacité (Tableau 11) incluent les participants qui ont reçu les doses recommandées une fois par jour de comprimés dispersibles ou de comprimés pelliculés.
Tableau 11 : Activité antivirale et immunologique jusqu'à la Semaine 24 et la Semaine 48 chez les patients pédiatriques

	Semaine 24 N=75		Semaine 48 N=66
	n/N	% (IC 95%)	n/N	% (IC 95%)
Proportion de participants ayant un taux d'ARN du VIH <50 copies/mLa, b	42/75	56 (44,1; 67,5)	43/66	65.2 (52,4; 76,5)
Proportion de participants ayant un taux d'ARN du VIH <400 copies/mLb	62/75	82.7 (72,2; 90,4)	53/66	80.3 (68,7; 89,1)
	Médiane (n)	(Q1, Q3)	Médiane (n)	(Q1, Q3)
Variation du nombre de cellules CD4+ par rapport à l'inclusion (cellules/mm3)	145 (72)	(-64; 489)	184 (62)	(-179; 665)
Variation du pourcentage de CD4+ par rapport à l'inclusion	6 (72)	(2,5; 10)	8 (62)	(0,4; 11)
Q1, Q3= Premier et troisième quartiles, respectivement. a Les résultats <200 copies/mL des tests sur ARN du VIH-1 utilisant une limite inférieure de détection de 200 copies/mL ont été censurés à >50 copies/mL dans cette analyse b L'algorithme Snapshot a été utilisé dans les analyses

Chez les participants ayant présenté un échec virologique, 5/36 ont acquis la substitution G118R associée aux inhibiteurs d'intégrase. Parmi ces cinq participants, 4 présentaient des substitutions supplémentaires associées à l'intégrase comme suit : L74M, E138E/K, E92E/Q et T66I. Quatre des 5 participants ayant développé la substitution G118R avaient des données phénotypiques disponibles. Le FC du dolutégravir (indice de résistance (« fold change ») par rapport au virus de type sauvage) pour ces quatre participants variait de 6 à 25 fois.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Tivicay chez des patients pédiatriques âgés de 4 semaines à moins de 6 ans infectés par le VIH (voir la rubrique 4.2 pour plus d'informations sur l'usage pédiatrique).
Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du dolutégravir associé à la lamivudine en bithérapie chez les patients pédiatriques.