Diroximel fumarate 231 mg gélule gastrorésistante
Informations générales
Substance
Forme galénique
Gélule gastrorésistante
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de la sclérose en plaques.
Posologie
La dose initiale est de 231 mg deux fois par jour. Après 7 jours de traitement, la dose doit être augmentée à la dose d'entretien recommandée de 462 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.4).
Une réduction temporaire de la dose à 231 mg deux fois par jour peut permettre de réduire la fréquence des bouffées congestives et des troubles gastro-intestinaux. Il convient de revenir à la dose recommandée de 462 mg deux fois par jour au cours du mois suivant.
En cas d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre de dose double. Il ne peut prendre la dose oubliée qu'en respectant un intervalle de 4 heures entre les doses. Sinon, le patient doit attendre et prendre la dose suivante au moment habituel.
<i>Populations particulières </i>
<i>Sujets âgés </i>
D'après des données d'études non contrôlées, le profil de sécurité du diroximel fumarate chez les patients ≥ 55 ans semble être comparable à celui des patients < 55 ans. Les études cliniques réalisées avec le diroximel fumarate ont concerné un nombre limité de patients âgés de 65 ans et plus et n'ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s'ils répondaient différemment à ce médicament par comparaison à des patients plus jeunes (voir rubrique 5.2). Compte tenu du mécanisme d'action de cette substance active, il n'y a théoriquement aucune raison de modifier la posologie chez le sujet âgé.
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir
rubrique 5.2). La sécurité à long terme du diroximel fumarate n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.4 et 5.2). Le diroximel fumarate n'a pas été étudié chez les patients insuffisants hépatiques.
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de Vumerity chez les enfants et les adolescents âgés de 10 à moins de 18 ans n'ont pas encore été établies.
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Vumerity chez les enfants âgés de moins de 10 ans dans l'indication de la sclérose en plaques de forme rémittente récurrente.
Mode d'administration
Voie orale.
La gélule de Vumerity doit être avalée entière, sous sa forme intacte. Les gélules ne doivent être ni écrasées ni mâchées et le contenu ne doit pas être saupoudré sur des aliments, car le pelliculage gastro-résistant du contenu de la gélule évite les effets irritants intestinaux.
Vumerity peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). Pour les patients susceptibles de présenter des bouffées congestives ou des troubles gastro-intestinaux, la prise du médicament avec des aliments peut améliorer la tolérance (voir rubriques 4.4 et 4.8)
Source : EMA
Contre-indications
Grossesse
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
suspectée ou confirmée.Lymphopénie
Source : ANSM
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du diroximel fumarate chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Vumerity n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode appropriée de contraception (voir rubrique 4.5). Vumerity ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue et uniquement si le bénéfice éventuel est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si le diroximel fumarate ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement avec Vumerity, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données relatives aux effets de Vumerity sur la fertilité humaine. Les données issues des études effectuées chez l'animal avec le diroximel fumarate n'ont pas montré d'atteinte de la fertilité chez les mâles ou chez les femelles (voir rubrique 5.3).
Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation du diroximel fumarate chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Vumerity n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode appropriée de contraception (voir rubrique 4.5). Vumerity ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue et uniquement si le bénéfice éventuel est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si le diroximel fumarate ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement avec Vumerity, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données relatives aux effets de Vumerity sur la fertilité humaine. Les données issues des études effectuées chez l'animal avec le diroximel fumarate n'ont pas montré d'atteinte de la fertilité chez les mâles ou chez les femelles (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : agents immunosuppresseurs, autres immunosuppresseurs. Code ATC : L04AX09
Mécanisme d'action
Le mécanisme par lequel le diroximel fumarate exerce ses effets thérapeutiques chez les patients atteints de SEP n'est pas entièrement connu. Le diroximel fumarate agit via son principal métabolite actif, le monométhyl fumarate. Les études précliniques indiquent que les réponses pharmacodynamiques au monométhyl fumarate semblent être médiées, au moins en partie, par l'activation de la voie transcriptionnelle du facteur nucléaire NRF2 (erythroid-derived 2-like 2). Il a été montré chez des patients que le diméthyl fumarate augmente l'expression des gènes antioxydants NRF2-dépendants.
Effets pharmacodynamiques
Effets sur le système immunitaire
Dans les études cliniques, le diméthyl fumarate a démontré des propriétés anti-inflammatoires et
immunomodulatrices. Le diméthyl fumarate et le monométhyl fumarate (le métabolite actif du diroximel fumarate et du diméthyl fumarate) réduisent significativement l'activation des cellules immunitaires et la libération ultérieure de cytokines pro-inflammatoires en réponse aux stimuli inflammatoires, et affectent en outre les phénotypes des lymphocytes en réduisant le profil des cytokines pro-inflammatoires (TH1, TH17), et favorisent la production de cytokines anti-inflammatoires (TH2). Dans les études de phase 3 menées chez des patients atteints de SEP (DEFINE, CONFIRM et ENDORSE), lors du traitement par diméthyl fumarate, le nombre moyen de lymphocytes a diminué en moyenne d'environ 30% par rapport au nombre initial au cours de la première année puis est resté stable. Dans ces études, les patients qui arrêtaient le traitement par le diméthyl fumarate avec un taux de lymphocytes inférieur à la limite inférieure de la normale (LIN, 910/mm3) étaient suivis afin que le retour à la normale puisse être surveillé.
La figure 1 présente l'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier du pourcentage de patients chez lesquels le taux de lymphocytes est revenu à la LIN sans lymphopénie sévère prolongée. La valeur de référence pour la normalisation (VRN) était définie comme le dernier nombre absolu de lymphocytes sous traitement avant l'arrêt du traitement par le diméthyl fumarate. Les pourcentages estimés de patients qui présentaient une lymphopénie légère, modérée ou sévère à la VRN et qui avaient un retour du taux de lymphocytes à la LIN (NAL ≥ 0,9 × 109/L) à la semaine 12 et à la semaine 24 sont présentés avec les intervalles de confiance à 95% ponctuels dans les tableaux 2, 3 et 4. L'erreur standard de l'estimateur de Kaplan-Meier de la fonction de survie est calculée selon la formule de Greenwood.
Figure 1 : Méthode de Kaplan-Meier ; pourcentage de patients présentant un retour du taux de lymphocytes à ≥ 910/mm3 (LIN) par rapport à la valeur de référence pour la normalisation (VRN)
Tableau 2 : Méthode de Kaplan-Meier ; estimation du pourcentage de patients présentant une lymphopénie légère par rapport à la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée
a Patients ayant un NAL < 910 et ≥ 800/mm3 à la VRN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée.
Tableau 3 : Méthode de Kaplan-Meier ; estimation du pourcentage de patients présentant une lymphopénie modérée par rapport la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée
a Patients ayant un NAL < 800 et ≥ 500/mm3 à la VRN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée.
Tableau 4 : Méthode de Kaplan-Meier ; estimation du pourcentage de patients présentant une lymphopénie sévère par rapport la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée
a Patients ayant un NAL < 500/mm3 à la VRN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée.
Efficacité et sécurité cliniques
Le diroximel fumarate et le diméthyl fumarate sont rapidement métabolisés par des estérases avant d'atteindre la circulation systémique pour donner le même métabolite actif, le monométhyl fumarate, après l'administration orale. La comparabilité pharmacocinétique du diroximel fumarate avec le diméthyl fumarate a été démontrée en analysant l'exposition au monométhyl fumarate (voir rubrique 5.2), les profils d'efficacité devraient donc être similaires.
Études cliniques réalisées avec le diméthyl fumarate
Deux études randomisées, contrôlées contre placebo, en double aveugle d'une durée de 2 ans (DEFINE et CONFIRM, menées chez respectivement 1 234 et 1 417 patients) chez des patients atteints de SEP-RR ont été réalisées. Aucun patient présentant une forme progressive de SEP n'a été inclus dans ces études.
L'efficacité (voir tableau ci-dessous) et la sécurité ont été démontrées chez des patients ayant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5, qui avaient présenté au moins une poussée au cours de l'année précédant la randomisation, ou au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+) mise en évidence sur une IRM (imagerie par résonance magnétique) cérébrale réalisée dans les 6 semaines précédant la randomisation. L'étude CONFIRM comportait un comparateur de référence, l'acétate de glatiramère, avec évaluation en aveugle (c'est-à-dire que le médecin investigateur de l'étude évaluait en aveugle la réponse au traitement).
Dans l'étude DEFINE, les valeurs médianes des caractéristiques initiales des patients étaient les suivantes : âge 39 ans ; durée de la maladie 7,0 ans ; score EDSS 2,0. Par ailleurs, 16% des patients avaient un score EDSS > 3,5 ; 28% avaient présenté au moins 2 poussées au cours de l'année précédente et 42% avaient déjà reçu un traitement de la SEP. Dans la cohorte IRM, 36% des patients entrant dans l'étude présentaient initialement des lésions Gd+ (nombre moyen de lésions Gd+ : 1,4).
Dans l'étude CONFIRM, les valeurs médianes des caractéristiques initiales des patients étaient les suivantes : âge 37 ans ; durée de la maladie 6,0 ans ; score EDSS 2,5. Par ailleurs, 17% des patients avaient un score EDSS > 3,5 ; 32% avaient présenté au moins 2 poussées au cours de l'année précédente et 30% avaient déjà reçu un traitement de la SEP. Dans la cohorte IRM, 45% des patients entrant dans l'étude présentaient initialement des lésions Gd+ (nombre moyen de lésions Gd+ : 2,4).
Comparativement au placebo, les groupes de patients traités par diméthyl fumarate ont présenté une réduction cliniquement et statistiquement significative du pourcentage de patients ayant eu au moins une poussée à 2 ans (critère d'évaluation principal dans l'étude DEFINE), et du taux annualisé de poussées (TAP) à 2 ans (critère d'évaluation principal dans l'étude CONFIRM).
Le TAP dans les groupes traités par l'acétate de glatiramère et le placebo, était respectivement de 0,286 contre 0,401 dans l'étude CONFIRM, ce qui correspond à une réduction de 29% (p = 0,013).
aToutes les analyses des critères d'évaluation cliniques étaient en intention de traiter ; bL'analyse IRM a été réalisée sur une cohorte IRM.
*Valeur p < 0,05 ; **Valeur p < 0,01 ; ***Valeur p < 0,0001 ; # non statistiquement significatif
Une étude d'extension, en ouvert, non contrôlée d'une durée de 8 ans (ENDORSE) a inclus
1 736 patients atteints de SEP-RR éligibles dans les études pivots (DEFINE et CONFIRM). L'objectif principal de l'étude était d'évaluer la sécurité à long terme du diméthyl fumarate chez les patients atteints de SEP-RR. Sur les 1 736 patients, environ la moitié (909, 52%) ont été traités pendant 6 ans ou plus. 501 patients ont été traités de façon continue par diméthyl fumarate à 240 mg deux fois par jour dans les 3 études et 249 patients qui avaient été précédemment traités par placebo dans les études DEFINE et CONFIRM ont reçu un traitement de 240 mg deux fois par jour dans l'étude ENDORSE. Les patients ayant reçu un traitement deux fois par jour en continu ont été traités pendant une période allant jusqu'à 12 ans.
Au cours de l'étude ENDORSE, plus de la moitié de tous les patients traités par diméthyl fumarate à 240 mg deux fois par jour n'ont pas présenté de poussée. Chez les patients traités en continu deux fois par jour dans les 3 études, le TAP ajusté était de 0,187 (IC à 95% : 0,156 ; 0,224) dans les études DEFINE et CONFIRM et 0,141 (IC à 95% : 0,119 ; 0,167) dans l'étude ENDORSE. Chez les patients précédemment traités par placebo, le TAP ajusté a diminué de 0,330 (IC à 95% : 0,266 ; 0,408) dans les études DEFINE et CONFIRM à 0,149 (IC à 95% : 0,116 ; 0,190) dans l'étude ENDORSE.
Dans l'étude ENDORSE, la majorité des patients (> 75%) ne présentaient pas une progression du handicap confirmée (mesurée comme une progression du handicap maintenue à 6 mois). Les résultats combinés des trois études ont démontré que les patients traités par diméthyl fumarate présentaient des taux faibles et similaires de progression du handicap confirmée avec une légère augmentation des scores EDSS moyens dans l'étude ENDORSE. Les évaluations d'IRM, jusqu'à l'année 6, portant sur 752 patients ayant précédemment été inclus dans la cohorte IRM des études DEFINE et CONFIRM, ont révélé que la majorité des patients (environ 90%) ne présentaient aucune lésion rehaussée par le gadolinium. Au cours des 6 années, le nombre annuel moyen ajusté de nouvelles lésions T2 ou de lésions élargies en T2 et de nouvelles lésions T1 est resté faible.
Efficacité chez les patients présentant une maladie très active :
Dans les études DEFINE et CONFIRM, un effet thérapeutique similaire sur les poussées a été observé dans un sous-groupe de patients présentant une maladie très active alors que l'effet sur la progression du handicap à 3 mois n'a pas été clairement établi. Dans ces études, la définition d'une maladie très active était la suivante :
- Patients ayant présenté au moins 2 poussées en un an et présentant une ou plusieurs lésions rehaussées par le gadolinium sur l'IRM cérébrale (n=42 dans DEFINE ; n=51 dans
CONFIRM) ; ou
- Patients n'ayant pas répondu à un traitement médicamenteux complet et bien conduit par interféron bêta (d'une durée d'au moins un an), ayant présenté au moins 1 poussée durant l'année précédente sous ce traitement, et au moins 9 lésions T2-hyper intenses sur l'IRM cérébrale ou au moins 1 lésion rehaussée par Gd, ou les patients dont le taux de poussées n'a pas changé ou a augmenté pendant l'année précédente par rapport aux 2 années antérieures (n=177 dans l'étude DEFINE ; n=141 dans l'étude CONFIRM).
Études cliniques réalisées avec Vumerity
La tolérance gastro-intestinale du diroximel fumarate a été évaluée dans une étude de phase 3 randomisée, multicentrique (EVOLVE-MS-2) chez 504 patients adultes atteints de SEP-RR. L'étude incluait une période de traitement en double aveugle d'une durée de 5 semaines et comprenait deux bras de traitement. Les patients se sont soumis à une période de titration de 1 semaine et ont été randomisés (1:1) pour recevoir le diroximel fumarate à 462 mg 2 fois/jour (n = 253) ou du diméthyl fumarate à 240 mg 2 fois/jour (n = 251). Les valeurs médianes des caractéristiques initiales des patients étaient les suivantes : âge 44 ans, durée de la maladie 6,0 ans et score EDSS 2,5. Dans cette étude, la tolérance gastro-intestinale a été examinée à l'aide de l'échelle de symptômes gastro-intestinaux individuels et de leur impact (IGISIS – Individual GI Symptom and Impact Scale), qui évaluait l'incidence, l'intensité, l'apparition, la durée et l'impact fonctionnel de cinq symptômes gastro-intestinaux individuels : nausées, vomissements, douleurs abdominales hautes, douleurs dans la partie basse de l'abdomen et diarrhée.
Le taux global d'effets indésirables gastro-intestinaux observés était de 34,8% chez les patients traités par diroximel fumarate et de 49,0% chez les patients traités par diméthyl fumarate. Les arrêts de traitement ont été au total de 1,6% et de 6,0%, respectivement pour le diroximel fumarate et le diméthyl fumarate. Les arrêts pour des raisons liées à la tolérance gastro-intestinale ont été de 0,8% et 4,8%, respectivement pour le diroximel fumarate et le diméthyl fumarate. Les effets indésirables gastro-intestinaux apparus en cours de traitement, ≥ 5% pour le diroximel fumarate ou le diméthyl fumarate, ont été respectivement les suivants : diarrhée (15,4% et 22,3%), nausées (14,6% et 20,7%), douleurs abdominales hautes (6,7% et 15,5%), douleurs abdominales (6,3% et 9,6%), douleurs dans la partie basse de l'abdomen (5,9% et 6,8%) et vomissements (3,6% et 8,8%).
Population pédiatrique
L'efficacité de Vumerity chez les patients pédiatriques n'a pas encore été établie.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Vumerity dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la SEP (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Le mécanisme par lequel le diroximel fumarate exerce ses effets thérapeutiques chez les patients atteints de SEP n'est pas entièrement connu. Le diroximel fumarate agit via son principal métabolite actif, le monométhyl fumarate. Les études précliniques indiquent que les réponses pharmacodynamiques au monométhyl fumarate semblent être médiées, au moins en partie, par l'activation de la voie transcriptionnelle du facteur nucléaire NRF2 (erythroid-derived 2-like 2). Il a été montré chez des patients que le diméthyl fumarate augmente l'expression des gènes antioxydants NRF2-dépendants.
Effets pharmacodynamiques
Effets sur le système immunitaire
Dans les études cliniques, le diméthyl fumarate a démontré des propriétés anti-inflammatoires et
immunomodulatrices. Le diméthyl fumarate et le monométhyl fumarate (le métabolite actif du diroximel fumarate et du diméthyl fumarate) réduisent significativement l'activation des cellules immunitaires et la libération ultérieure de cytokines pro-inflammatoires en réponse aux stimuli inflammatoires, et affectent en outre les phénotypes des lymphocytes en réduisant le profil des cytokines pro-inflammatoires (TH1, TH17), et favorisent la production de cytokines anti-inflammatoires (TH2). Dans les études de phase 3 menées chez des patients atteints de SEP (DEFINE, CONFIRM et ENDORSE), lors du traitement par diméthyl fumarate, le nombre moyen de lymphocytes a diminué en moyenne d'environ 30% par rapport au nombre initial au cours de la première année puis est resté stable. Dans ces études, les patients qui arrêtaient le traitement par le diméthyl fumarate avec un taux de lymphocytes inférieur à la limite inférieure de la normale (LIN, 910/mm3) étaient suivis afin que le retour à la normale puisse être surveillé.
La figure 1 présente l'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier du pourcentage de patients chez lesquels le taux de lymphocytes est revenu à la LIN sans lymphopénie sévère prolongée. La valeur de référence pour la normalisation (VRN) était définie comme le dernier nombre absolu de lymphocytes sous traitement avant l'arrêt du traitement par le diméthyl fumarate. Les pourcentages estimés de patients qui présentaient une lymphopénie légère, modérée ou sévère à la VRN et qui avaient un retour du taux de lymphocytes à la LIN (NAL ≥ 0,9 × 109/L) à la semaine 12 et à la semaine 24 sont présentés avec les intervalles de confiance à 95% ponctuels dans les tableaux 2, 3 et 4. L'erreur standard de l'estimateur de Kaplan-Meier de la fonction de survie est calculée selon la formule de Greenwood.
Figure 1 : Méthode de Kaplan-Meier ; pourcentage de patients présentant un retour du taux de lymphocytes à ≥ 910/mm3 (LIN) par rapport à la valeur de référence pour la normalisation (VRN)
Tableau 2 : Méthode de Kaplan-Meier ; estimation du pourcentage de patients présentant une lymphopénie légère par rapport à la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée
| Nombre de patients présentant une lymphopénie légèrea à risque |
Inclusion N = 86 |
Semaine 12 N = 12 |
Semaine 24 N = 4 |
| Pourcentage de patients dont le taux de lymphocytes est revenu à la LIN (IC à 95%) |
0,81 (0,71 ; 0,89) |
0,90 (0,81 ; 0,96) |
a Patients ayant un NAL < 910 et ≥ 800/mm3 à la VRN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée.
Tableau 3 : Méthode de Kaplan-Meier ; estimation du pourcentage de patients présentant une lymphopénie modérée par rapport la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée
| Nombre de patients présentant une lymphopénie modéréea à risque |
Inclusion N = 124 |
Semaine 12 N = 33 |
Semaine 24 N = 17 |
| Pourcentage de patients dont le taux de lymphocytes est revenu à la LIN (IC à 95%) |
0,57 (0,46 ; 0,67) |
0,70 (0,60 ; 0,80) |
a Patients ayant un NAL < 800 et ≥ 500/mm3 à la VRN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée.
Tableau 4 : Méthode de Kaplan-Meier ; estimation du pourcentage de patients présentant une lymphopénie sévère par rapport la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée
| Nombre de patients présentant une lymphopénie sévèrea à risque |
Inclusion N = 18 |
Semaine 12 N = 6 |
Semaine 24 N = 4 |
| Pourcentage de patients dont le taux de lymphocytes est revenu à la LIN (IC à 95%) |
0,43 (0,20 ; 0,75) |
0,62 (0,35 ; 0,88) |
a Patients ayant un NAL < 500/mm3 à la VRN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée.
Efficacité et sécurité cliniques
Le diroximel fumarate et le diméthyl fumarate sont rapidement métabolisés par des estérases avant d'atteindre la circulation systémique pour donner le même métabolite actif, le monométhyl fumarate, après l'administration orale. La comparabilité pharmacocinétique du diroximel fumarate avec le diméthyl fumarate a été démontrée en analysant l'exposition au monométhyl fumarate (voir rubrique 5.2), les profils d'efficacité devraient donc être similaires.
Études cliniques réalisées avec le diméthyl fumarate
Deux études randomisées, contrôlées contre placebo, en double aveugle d'une durée de 2 ans (DEFINE et CONFIRM, menées chez respectivement 1 234 et 1 417 patients) chez des patients atteints de SEP-RR ont été réalisées. Aucun patient présentant une forme progressive de SEP n'a été inclus dans ces études.
L'efficacité (voir tableau ci-dessous) et la sécurité ont été démontrées chez des patients ayant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5, qui avaient présenté au moins une poussée au cours de l'année précédant la randomisation, ou au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+) mise en évidence sur une IRM (imagerie par résonance magnétique) cérébrale réalisée dans les 6 semaines précédant la randomisation. L'étude CONFIRM comportait un comparateur de référence, l'acétate de glatiramère, avec évaluation en aveugle (c'est-à-dire que le médecin investigateur de l'étude évaluait en aveugle la réponse au traitement).
Dans l'étude DEFINE, les valeurs médianes des caractéristiques initiales des patients étaient les suivantes : âge 39 ans ; durée de la maladie 7,0 ans ; score EDSS 2,0. Par ailleurs, 16% des patients avaient un score EDSS > 3,5 ; 28% avaient présenté au moins 2 poussées au cours de l'année précédente et 42% avaient déjà reçu un traitement de la SEP. Dans la cohorte IRM, 36% des patients entrant dans l'étude présentaient initialement des lésions Gd+ (nombre moyen de lésions Gd+ : 1,4).
Dans l'étude CONFIRM, les valeurs médianes des caractéristiques initiales des patients étaient les suivantes : âge 37 ans ; durée de la maladie 6,0 ans ; score EDSS 2,5. Par ailleurs, 17% des patients avaient un score EDSS > 3,5 ; 32% avaient présenté au moins 2 poussées au cours de l'année précédente et 30% avaient déjà reçu un traitement de la SEP. Dans la cohorte IRM, 45% des patients entrant dans l'étude présentaient initialement des lésions Gd+ (nombre moyen de lésions Gd+ : 2,4).
Comparativement au placebo, les groupes de patients traités par diméthyl fumarate ont présenté une réduction cliniquement et statistiquement significative du pourcentage de patients ayant eu au moins une poussée à 2 ans (critère d'évaluation principal dans l'étude DEFINE), et du taux annualisé de poussées (TAP) à 2 ans (critère d'évaluation principal dans l'étude CONFIRM).
Le TAP dans les groupes traités par l'acétate de glatiramère et le placebo, était respectivement de 0,286 contre 0,401 dans l'étude CONFIRM, ce qui correspond à une réduction de 29% (p = 0,013).
| DEFINE | CONFIRM | ||||
| Placebo | diméthyl fumarate 240 mg 2 fois/jour |
Placebo | diméthyl fumarate 240 mg 2 fois/jour |
Acétate de glatiramèr e |
|
| Critères d'évaluation cliniquea |
|||||
| Nombre de patients | 408 | 410 | 363 | 359 | 350 |
| Taux annualisé de poussées |
0,364 | 0,172*** | 0,401 | 0,224*** | 0,286* |
| Rapport des taux de poussées (IC à 95%) |
0,47 (0,37 ; 0,61) |
0,56 (0,42 ; 0,74) |
0,71 (0,55 ; 0,93) |
||
| Pourcentage de patients ayant présenté au moins une poussée |
0,461 | 0,270*** | 0,410 | 0,291** | 0,321** |
| Rapport de risques (IC à 95%) |
0,51 (0,40 ; 0,66) |
0,66 (0,51 ; 0,86) |
0,71 (0,55 ; 0,92) |
||
| Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée à 12 semaines |
0,271 | 0,164** | 0,169 | 0,128# | 0,156# |
| Rapport de risques (IC à 95%) |
0,62 (0,44 ; 0,87) |
0,79 (0,52 ; 1,19) |
0,93 (0,63 ; 1,37) |
||
| Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée à 24 semaines |
0,169 | 0,128# | 0,125 | 0,078# | 0,108# |
| Rapport de risques (IC à 95%) |
0,77 (0,52 ; 1,14) |
0,62 (0,37 ; 1,03) |
0,87 (0,55 ; 1,38) |
||
| Critères d'évaluation IRMb |
|||||
| Nombre de patients | 165 | 152 | 144 | 147 | 161 |
| Nombre de nouvelles lésions T2 ou de lésions élargies en T2 sur 2 ans ; moyenne (médiane) |
16,5 (7,0) |
3,2 (1,0)*** |
19,9 (11,0) |
5,7 (2,0)*** |
9,6 (3,0)*** |
| Rapport du nombre moyen de lésions (IC à 95%) |
0,15 (0,10 ; 0,23) |
0,29 (0,21 ; 0,41) |
0,46 (0,33 ; 0,63) |
||
| DEFINE | CONFIRM | ||||
| Placebo | diméthyl fumarate 240 mg 2 fois/jour |
Placebo | diméthyl fumarate 240 mg 2 fois/jour |
Acétate de glatiramèr e |
|
| Nombre de lésions rehaussées par le Gd à 2 ans ; moyenne (médiane) |
1,8 (0) |
0,1 (0)*** |
2,0 (0,0) |
0,5 (0,0)*** |
0,7 (0,0)** |
| Odds ratio (IC à 95%) |
0,10 (0,05 ; 0,22) |
0,26 (0,15 ; 0,46) |
0,39 (0,24 ; 0,65) |
||
| Nombre de nouvelles lésions T1 hypo-intenses sur 2 ans ; moyenne (médiane) |
5,7 (2,0) |
2,0 (1,0)*** |
8,1 (4,0) |
3,8 (1,0)*** |
4,5 (2,0)** |
| Rapport du nombre moyen de lésions (IC à 95%) |
0,28 (0,20 ; 0,39) |
0,43 (0,30 ; 0,61) |
0,59 (0,42 ; 0,82) |
||
aToutes les analyses des critères d'évaluation cliniques étaient en intention de traiter ; bL'analyse IRM a été réalisée sur une cohorte IRM.
*Valeur p < 0,05 ; **Valeur p < 0,01 ; ***Valeur p < 0,0001 ; # non statistiquement significatif
Une étude d'extension, en ouvert, non contrôlée d'une durée de 8 ans (ENDORSE) a inclus
1 736 patients atteints de SEP-RR éligibles dans les études pivots (DEFINE et CONFIRM). L'objectif principal de l'étude était d'évaluer la sécurité à long terme du diméthyl fumarate chez les patients atteints de SEP-RR. Sur les 1 736 patients, environ la moitié (909, 52%) ont été traités pendant 6 ans ou plus. 501 patients ont été traités de façon continue par diméthyl fumarate à 240 mg deux fois par jour dans les 3 études et 249 patients qui avaient été précédemment traités par placebo dans les études DEFINE et CONFIRM ont reçu un traitement de 240 mg deux fois par jour dans l'étude ENDORSE. Les patients ayant reçu un traitement deux fois par jour en continu ont été traités pendant une période allant jusqu'à 12 ans.
Au cours de l'étude ENDORSE, plus de la moitié de tous les patients traités par diméthyl fumarate à 240 mg deux fois par jour n'ont pas présenté de poussée. Chez les patients traités en continu deux fois par jour dans les 3 études, le TAP ajusté était de 0,187 (IC à 95% : 0,156 ; 0,224) dans les études DEFINE et CONFIRM et 0,141 (IC à 95% : 0,119 ; 0,167) dans l'étude ENDORSE. Chez les patients précédemment traités par placebo, le TAP ajusté a diminué de 0,330 (IC à 95% : 0,266 ; 0,408) dans les études DEFINE et CONFIRM à 0,149 (IC à 95% : 0,116 ; 0,190) dans l'étude ENDORSE.
Dans l'étude ENDORSE, la majorité des patients (> 75%) ne présentaient pas une progression du handicap confirmée (mesurée comme une progression du handicap maintenue à 6 mois). Les résultats combinés des trois études ont démontré que les patients traités par diméthyl fumarate présentaient des taux faibles et similaires de progression du handicap confirmée avec une légère augmentation des scores EDSS moyens dans l'étude ENDORSE. Les évaluations d'IRM, jusqu'à l'année 6, portant sur 752 patients ayant précédemment été inclus dans la cohorte IRM des études DEFINE et CONFIRM, ont révélé que la majorité des patients (environ 90%) ne présentaient aucune lésion rehaussée par le gadolinium. Au cours des 6 années, le nombre annuel moyen ajusté de nouvelles lésions T2 ou de lésions élargies en T2 et de nouvelles lésions T1 est resté faible.
Efficacité chez les patients présentant une maladie très active :
Dans les études DEFINE et CONFIRM, un effet thérapeutique similaire sur les poussées a été observé dans un sous-groupe de patients présentant une maladie très active alors que l'effet sur la progression du handicap à 3 mois n'a pas été clairement établi. Dans ces études, la définition d'une maladie très active était la suivante :
- Patients ayant présenté au moins 2 poussées en un an et présentant une ou plusieurs lésions rehaussées par le gadolinium sur l'IRM cérébrale (n=42 dans DEFINE ; n=51 dans
CONFIRM) ; ou
- Patients n'ayant pas répondu à un traitement médicamenteux complet et bien conduit par interféron bêta (d'une durée d'au moins un an), ayant présenté au moins 1 poussée durant l'année précédente sous ce traitement, et au moins 9 lésions T2-hyper intenses sur l'IRM cérébrale ou au moins 1 lésion rehaussée par Gd, ou les patients dont le taux de poussées n'a pas changé ou a augmenté pendant l'année précédente par rapport aux 2 années antérieures (n=177 dans l'étude DEFINE ; n=141 dans l'étude CONFIRM).
Études cliniques réalisées avec Vumerity
La tolérance gastro-intestinale du diroximel fumarate a été évaluée dans une étude de phase 3 randomisée, multicentrique (EVOLVE-MS-2) chez 504 patients adultes atteints de SEP-RR. L'étude incluait une période de traitement en double aveugle d'une durée de 5 semaines et comprenait deux bras de traitement. Les patients se sont soumis à une période de titration de 1 semaine et ont été randomisés (1:1) pour recevoir le diroximel fumarate à 462 mg 2 fois/jour (n = 253) ou du diméthyl fumarate à 240 mg 2 fois/jour (n = 251). Les valeurs médianes des caractéristiques initiales des patients étaient les suivantes : âge 44 ans, durée de la maladie 6,0 ans et score EDSS 2,5. Dans cette étude, la tolérance gastro-intestinale a été examinée à l'aide de l'échelle de symptômes gastro-intestinaux individuels et de leur impact (IGISIS – Individual GI Symptom and Impact Scale), qui évaluait l'incidence, l'intensité, l'apparition, la durée et l'impact fonctionnel de cinq symptômes gastro-intestinaux individuels : nausées, vomissements, douleurs abdominales hautes, douleurs dans la partie basse de l'abdomen et diarrhée.
Le taux global d'effets indésirables gastro-intestinaux observés était de 34,8% chez les patients traités par diroximel fumarate et de 49,0% chez les patients traités par diméthyl fumarate. Les arrêts de traitement ont été au total de 1,6% et de 6,0%, respectivement pour le diroximel fumarate et le diméthyl fumarate. Les arrêts pour des raisons liées à la tolérance gastro-intestinale ont été de 0,8% et 4,8%, respectivement pour le diroximel fumarate et le diméthyl fumarate. Les effets indésirables gastro-intestinaux apparus en cours de traitement, ≥ 5% pour le diroximel fumarate ou le diméthyl fumarate, ont été respectivement les suivants : diarrhée (15,4% et 22,3%), nausées (14,6% et 20,7%), douleurs abdominales hautes (6,7% et 15,5%), douleurs abdominales (6,3% et 9,6%), douleurs dans la partie basse de l'abdomen (5,9% et 6,8%) et vomissements (3,6% et 8,8%).
Population pédiatrique
L'efficacité de Vumerity chez les patients pédiatriques n'a pas encore été établie.
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Vumerity dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la SEP (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
augmentation de l'hormone parathyroïdienne
bouffée congestive
cétonurie
diarrhée
diminution de la vitamine D
diminution des lymphocytes CD4
diminution transitoire du taux de lymphocytes CD8
douleur abdominale
douleur abdominale haute
lymphopénie
nausée
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
VUMERITY 231 mg, gélule gastro-résistante
Source : BDPM
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