Diméthyle fumarate 240 mg gélule gastrorésistante

Groupe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, autres immunosuppresseurs, Code ATC : L04AX07
Mécanisme d'action
Le mécanisme par lequel le diméthyl fumarate exerce ses effets thérapeutiques chez les patients atteints de SEP n'est pas entièrement connu. Les études précliniques indiquent que les réponses pharmacodynamiques au diméthyl fumarate semblent être principalement médiées par l'activation de la voie transcriptionnelle du facteur nucléaire NRF2 (erythroid-derived 2-like 2). Il a été montré chez des patients que le diméthyl fumarate augmente l'expression des gènes antioxydants NRF2-dépendants (par exemple NAD(P)H déshydrogénase, quinone 1; [NQO1]).
Effets pharmacodynamiques
Effets sur le système immunitaire
Dans les études précliniques et cliniques, le diméthyl fumarate a démontré des propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices. Dans des modèles précliniques, le diméthyl fumarate et le monométhyl fumarate, métabolite primaire du diméthyl fumarate, ont réduit significativement l'activation des cellules immunitaires et la libération ultérieure de cytokines pro-inflammatoires en réponse aux stimuli inflammatoires. Durant les essais cliniques chez les patients psoriasiques, le diméthyl fumarate a affecté les phénotypes des lymphocytes en réduisant le profil des cytokines pro-
inflammatoires (T_H1, T_H17), et a favorisé la production de cytokines anti-inflammatoires (T_H2). Le diméthyl fumarate a démontré une activité thérapeutique dans de multiples modèles de lésion inflammatoire et neuro-inflammatoire. Dans les études de phase III menées chez des patients atteints de SEP (DEFINE, CONFIRM et ENDORSE), lors du traitement par Tecfidera, le nombre moyen de lymphocytes a diminué en moyenne d'environ 30 % par rapport au nombre initial au cours de la première année puis est resté stable. Dans ces études, les patients qui arrêtaient le traitement avec un taux de lymphocytes inférieur à la limite inférieure de la normale (LIN, 0,9 × 10⁹/L) étaient suivis afin que le retour à la normale puisse être surveillé.
La figure 1 présente l'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier du pourcentage de patients chez lesquels le taux de lymphocytes est revenu à la LIN sans lymphopénie sévère prolongée. La valeur de référence pour la normalisation (VRN) était définie comme le dernier nombre absolu de lymphocytes sous traitement avant l'arrêt du traitement. Les pourcentages estimés de patients qui présentaient une lymphopénie légère, modérée ou sévère à la VRN et qui avaient un retour du taux de lymphocytes à la LIN (NAL ≥ 0,9 × 10⁹/L) à la semaine 12 et à la semaine 24 sont présentés avec les intervalles de confiance à 95 % ponctuels dans les tableaux 1, 2 et 3. L'erreur standard de l'estimateur de Kaplan-Meier de la fonction de survie est calculée selon la formule de Greenwood.
Figure 1 : Méthode de Kaplan-Meier ; pourcentage de patients présentant un retour du taux de lymphocytes à ≥ 910/mm³ (0,9 × 10⁹/L) (LIN) par rapport à la valeur de référence pour la normalisation (VRN)
Remarque : les valeurs de 500/mm³, 800/mm³ et 910/mm³ correspondent respectivement à 0,5 × 10⁹/L, 0,8 × 10⁹/L et 0,9 × 10⁹/L.
Tableau 1 : Méthode de Kaplan-Meier ; estimation du pourcentage de patients présentant une lymphopénie légère par rapport à la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée

Nombre de patients présentant une lymphopénie légèrea à risque	Inclusion N = 86	Semaine 12 N = 12	Semaine 24 N = 4
Pourcentage de patients dont le taux de lymphocytes est revenu à la LIN (IC à 95 %)		0,81 (0,71 ; 0,89)	0,90 (0,81 ; 0,96)

^a Patients ayant un NAL < 0,9 × 10⁹/L et ≥ 0,8 × 10⁹/L à la VRN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée.
Tableau 2 : Méthode de Kaplan-Meier ; estimation du pourcentage de patients présentant une lymphopénie modérée par rapport la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée

Nombre de patients présentant une lymphopénie modéréea à risque	Inclusion N = 124	Semaine 12 N = 33	Semaine 24 N = 17
Pourcentage de patients dont le taux de lymphocytes est revenu à la LIN (IC à 95 %)		0,57 (0,46 ; 0,67)	0,70 (0,60 ; 0,80)

^a Patients ayant un NAL < 0,8 × 10⁹/L et ≥ 0,5 × 10⁹/L à la VRN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée.
Tableau 3 : Méthode de Kaplan-Meier ; estimation du pourcentage de patients présentant une lymphopénie sévère par rapport la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée

Nombre de patients présentant une lymphopénie sévèrea à risque	Inclusion N = 18	Semaine 12 N = 6	Semaine 24 N = 4
Pourcentage de patients dont le taux de lymphocytes est revenu à la LIN (IC à 95 %)		0,43 (0,20 ; 0,75)	0,62 (0,35 ; 0,88)

^a Patients ayant un NAL < 0,5 × 10⁹/L à la VRN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée.
Efficacité et sécurité cliniques
Deux études randomisées, en double insu, contrôlées versus placebo sur 2 ans (DEFINE, menée chez 1 234 patients et CONFIRM, menée chez 1 417 patients) ont été réalisées chez des patients atteints de SEP-RR. Aucun patient présentant une forme progressive de SEP n'a été inclus dans ces études.
L'efficacité (voir tableau 4) et la sécurité ont été démontrées chez des patients ayant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5, qui avaient présenté au moins une poussée au cours de l'année précédant la randomisation, ou au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+) mise en évidence sur une IRM cérébrale réalisée dans les 6 semaines précédant la randomisation. L'étude 2 CONFIRM comportait un comparateur de référence, l'acétate de glatiramère, avec évaluation en aveugle (c'est-à-dire que le médecin investigateur de l'étude évaluait en aveugle la réponse au traitement).
Dans l'étude 1 DEFINE, les valeurs médianes des caractéristiques initiales des patients étaient les suivantes : âge 39 ans ; durée de la maladie 7,0 ans ; score EDSS 2,0. Par ailleurs, 16 % des patients avaient un score EDSS > 3,5 ; 28 % avaient présenté au moins 2 poussées au cours de l'année précédente et 42 % avaient déjà reçu un traitement de la SEP. Dans la cohorte IRM, 36 % des patients entrant dans l'étude présentaient initialement des lésions Gd+ (nombre moyen de lésions Gd+ : 1,4).
Dans l'étude 2, l'étude CONFIRM, les valeurs médianes des caractéristiques initiales des patients étaient les suivantes : âge 37 ans, durée de la maladie 6,0 ans, score EDSS 2,5. Par ailleurs, 17 % des patients avaient un score EDSS > 3,5 ; 32 % avaient présenté au moins 2 poussées au cours de l'année précédente et 30 % avaient déjà reçu un traitement de la SEP. Dans la cohorte IRM, 45 % des patients entrant dans l'étude présentaient initialement des lésions Gd+ (nombre moyen de lésions Gd+ : 2,4).
Comparativement au placebo, les groupes de patients traités par Tecfidera ont présenté une réduction cliniquement et statistiquement significative du pourcentage de patients ayant eu au moins une poussée à 2 ans (critère d'évaluation principal dans l'étude 1 DEFINE), et du taux annualisé de poussées (TAP) à 2 ans (critère d'évaluation principal dans l'étude 2 CONFIRM).
Tableau 4 : Critères d'évaluation cliniques et IRM dans les études DEFINE et CONFIRM

	DEFINE		CONFIRM
	Placebo	Tecfidera 240 mg 2 fois/jour	Placebo	Tecfidera 240 mg 2 fois/par jour	Acétate de glatiramère
Critères d'évaluation cliniquea
Nombre de patients	408	410	363	359	350
Taux annualisé de poussées	0,364	0,172***	0,401	0,224***	0,286*
Rapport des taux de poussées (IC à 95 %)		0,47 (0,37 ; 0,61)		0,56 (0,42 ; 0,74)	0,71 (0,55 ; 0,93)
Pourcentage de patients ayant présenté au moins une poussée	0,461	0,270***	0,410	0,291**	0,321**
Rapport de risques (IC à 95 %)		0,51 (0,40 ; 0,66)		0,66 (0,51 ; 0,86)	0,71 (0,55 ; 0,92)
Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée à 12 semaines	0,271	0,164**	0,169	0,128#	0,156#
Rapport de risques (IC à 95 %)		0,62 (0,44 ; 0,87)		0,79 (0,52 ; 1,19)	0,93 (0,63 ; 1,37)
Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée à 24 semaines	0,169	0,128#	0,125	0,078#	0,108#
Rapport de risques (IC à 95 %)		0,77 (0,52 ; 1,14)		0,62 (0,37 ; 1,03)	0,87 (0,55 ; 1,38)
Critères d'évaluation IRMb
Nombre de patients	165	152	144	147	161
Nombre de nouvelles lésions T2 ou de lésions élargies en T2 sur 2 ans ; moyenne (médiane)	16,5 (7,0)	3,2 (1,0)***	19,9 (11,0)	5,7 (2,0)***	9,6 (3,0)***
Rapport du nombre moyen de lésions (IC à 95 %)		0,15 (0,10 ; 0,23)		0,29 (0,21 ; 0,41)	0,46 (0,33 ; 0,63)
Nombre de lésions rehaussées par le Gd à 2 ans ; moyenne (médiane)	1,8 (0)	0,1 (0)***	2,0 (0,0)	0,5 (0,0)***	0,7 (0,0)**
Odds ratio (IC à 95 %)		0,10 (0,05 ; 0,22)		0,26 (0,15 ; 0,46)	0,39 (0,24 ; 0,65)
Nombre de nouvelles lésions T1 hypo-intenses sur 2 ans ; moyenne (médiane)	5,7 (2,0)	2,0 (1,0)***	8,1 (4,0)	3,8 (1,0)***	4,5 (2,0)**
Rapport du nombre moyen de lésions (IC à 95 %)		0,28 (0,20 ; 0,39)		0,43 (0,30 ; 0,61)	0,59 (0,42 ; 0,82)

^a Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques étaient en intention de traiter. ^b L'analyse IRM a été réalisée sur une cohorte IRM.
*Valeur p < 0,05 ; **Valeur p < 0,01 ; ***Valeur p < 0,0001 ; # non statistiquement significatif.
Une étude d'extension en ouvert non contrôlée de 8 ans (ENDORSE) a été menée chez 1 736 patients éligibles présentant une SEP-RR qui avaient participé aux études pivots (DEFINE et CONFIRM). L'objectif principal de l'étude était d'évaluer la sécurité à long terme de Tecfidera chez les patients atteints de SEP-RR. Sur les 1 736 patients, environ la moitié (909 ; 52 %) ont été traités pendant 6 ans ou plus. Cinq-cent-un (501) patients ont été traités en continu par Tecfidera 240 mg deux fois par jour dans les trois études, et 249 patients qui avaient reçu précédemment le placebo dans les études DEFINE et CONFIRM ont reçu Tecfidera 240 mg deux fois par jour dans l'étude ENDORSE. Les patients qui recevaient Tecfidera deux fois par jour en continu ont été traités pendant une durée allant jusqu'à 12 ans.
Pendant l'étude ENDORSE, plus de la moitié des patients traités par Tecfidera 240 mg deux fois par jour n'ont pas présenté de poussée. Les TAP ajustés chez les patients recevant le traitement deux fois par jour en continu dans les trois études étaient de 0,187 (IC à 95 % : 0,156 ; 0,224) dans les études DEFINE et CONFIRM et de 0,141 (IC à 95 % : 0,119 ; 0,167) dans l'étude ENDORSE. Chez les patients ayant reçu précédemment le placebo, le TAP ajusté a diminué de 0,330 (IC à 95 % : 0,266 ; 0,408) dans les études DEFINE et CONFIRM à 0,149 (IC à 95 % : 0,116 ; 0,190) dans l'étude
ENDORSE.
Dans l'étude ENDORSE, la majorité des patients (> 75 %) n'a pas présenté de progression du handicap confirmée (mesurée comme une progression du handicap maintenue à 6 mois). Les résultats combinés des trois études ont montré des taux de progression du handicap confirmée uniformes et faibles chez les patients traités par Tecfidera, avec une légère augmentation des scores EDSS moyens dans l'étude ENDORSE. Les analyses des IRM (jusqu'à l'année 6, portant sur 752 patients qui avaient été inclus précédemment dans la cohorte IRM des études DEFINE et CONFIRM) ont montré l'absence de lésions rehaussées par le Gd+ chez la majorité des patients (environ 90 %). Sur les 6 ans, le nombre moyen annuel ajusté de lésions nouvelles ou élargies en T2 et de nouvelles lésions en T1 est resté faible.
Efficacité chez les patients présentant une maladie très active
Dans les études DEFINE et CONFIRM, un effet thérapeutique cohérent sur les poussées a été observé dans un sous-groupe de patients présentant une maladie très active alors que l'effet sur la progression du handicap à 3 mois n'a pas été clairement établi. Dans ces études, la définition d'une maladie très active était la suivante :
- Patients ayant présenté au moins 2 poussées en un an et présentant une ou plusieurs lésions rehaussées par le gadolinium sur l'IRM cérébrale (n = 42 dans DEFINE ; n = 51 dans
CONFIRM) ou ;
- Patients n'ayant pas répondu à un traitement médicamenteux complet et bien conduit par interféron bêta (d'une durée d'au moins un an), ayant présenté au moins 1 poussée durant l'année précédente sous ce traitement, et au moins 9 lésions T2-hyper intenses sur l'IRM cérébrale ou au moins 1 lésion rehaussée par Gd, ou des patients dont le taux de poussées n'a pas changé ou a augmenté pendant l'année précédente par rapport aux 2 années antérieures
(n = 177 dans l'étude DEFINE ; n = 141 dans l'étude CONFIRM).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Tecfidera dans la SEP-RR de l'enfant ont été évaluées dans une étude en ouvert randomisée, contrôlée versus comparateur actif (interféron bêta-1a), en groupes parallèles, menée chez des patients atteints de SEP-RR âgés de 10 à moins de 18 ans. Cent cinquante patients ont été randomisés pour recevoir le diméthyl fumarate (240 mg par voie orale deux fois par jour) ou l'interféron bêta-1a (30 μg par voie IM une fois par semaine) pendant 96 semaines. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients ne présentant pas de lésions nouvelles ou élargies hyperintenses en T2 sur l'IRM cérébrale à la semaine 96. Le principal critère d'évaluation secondaire était le nombre de lésions nouvelles ou élargies hyperintenses en T2 sur l'IRM cérébrale à
la semaine 96. Les statistiques présentées sont descriptives car aucune hypothèse de confirmation n'était prédéfinie pour le critère d'évaluation principal.
Les pourcentages de patients de la population ITT ne présentant pas de lésions nouvelles ou élargies en T2 sur l'IRM à la semaine 96 par rapport à l'inclusion étaient de 12,8 % dans le groupe diméthyl fumarate versus 2,8 % dans le groupe interféron bêta-1a. Les nombres moyens de lésions nouvelles ou élargies en T2 à la semaine 96 par rapport à l'inclusion, ajustés pour le nombre initial de lésions T2 et l'âge (population ITT dont étaient exclus les patients pour lesquels des mesures IRM n'étaient pas disponibles), étaient de 12,4 dans le groupe diméthyl fumarate et de 32,6 dans le groupe interféron bêta-1a.
La probabilité de poussée clinique était de 34 % dans le groupe diméthyl fumarate et de 48 % dans le groupe interféron bêta-1a à la fin de la période d'étude en ouvert de 96 semaines.
Le profil de sécurité chez les enfants et adolescents (âgés de 13 à moins de 18 ans) traités par Tecfidera était qualitativement conforme à celui précédemment observé chez les patients adultes (voir rubrique 4.8).