Diméthyle fumarate 120 mg gélule gastrorésistante
Informations générales
Substance
Forme galénique
Gélule gastrorésistante
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de la sclérose en plaques.
Posologie
La dose initiale est de 120 mg deux fois par jour. Après 7 jours de traitement, la dose doit être augmentée à la dose d'entretien recommandée de 240 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.4).
En cas d'oubli d'une dose, le patient ne doit pas prendre de dose double. Il ne peut prendre la dose oubliée qu'en respectant un intervalle de 4 heures entre les doses. Sinon, le patient doit attendre et prendre la dose suivante au moment habituel.
Une réduction temporaire de la dose à 120 mg deux fois par jour peut permettre de réduire la fréquence des bouffées congestives et des effets indésirables gastro-intestinaux. Il convient de revenir à la dose d'entretien recommandée de 240 mg deux fois par jour au cours du mois suivant.
Tecfidera doit être pris au moment des repas (voir rubrique 5.2). Chez les patients présentant des effets indésirables gastro-intestinaux ou des bouffées congestives, la prise de Tecfidera au moment des repas peut améliorer la tolérance (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8).
<i>Populations particulières </i>
<i>Sujets âgés </i>
Les études cliniques réalisées avec Tecfidera ont concerné un nombre limité de patients âgés de 55 ans et plus ainsi qu'un nombre insuffisant de patients âgés de 65 ans et plus ce qui n'a pas permis de déterminer si cette population de patients répondait différemment à ce médicament par comparaison à des patients plus jeunes (voir rubrique 5.2). Compte tenu du mécanisme d'action de cette substance active, il n'y a théoriquement aucune raison de modifier la posologie chez le sujet âgé.
<i>Insuffisants rénaux et hépatiques </i>
Tecfidera n'a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Selon les études de pharmacologie clinique, aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique 5.2). Le traitement de patients présentant une insuffisance rénale sévère ou hépatique sévère doit être instauré avec prudence (voir rubrique 4.4).
<i>Population pédiatrique </i>
La posologie est la même chez les adultes et les enfants âgés de 13 ans et plus.
Les données disponibles chez les enfants âgés de 10 à 12 ans sont limitées. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8 et 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
La sécurité et l'efficacité de Tecfidera chez les enfants âgés de moins de 10 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Voie orale.
La gélule doit être avalée entière. Ne pas écraser, ouvrir, dissoudre, sucer ou mâcher la gélule ou son contenu car le pelliculage gastro-résistant des micro-comprimés évite les effets irritants sur le tractus gastro-intestinal.
Source : EMA
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
diméthyle (fumarate de) <> vaccins vivants atténuésA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Possible augmentation du risque infectieux.
Conduite à tenir
-
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 résultats de grossesses), provenant d'un registre des grossesses et des déclarations spontanées après la mise sur le marché. Dans le registre des grossesses Tecfidera, les issues de 289 grossesses ont été recueillies prospectivement chez des patientes atteintes de SEP qui avaient été exposées au diméthyl fumarate. La durée médiane d'exposition au diméthyl fumarate pendant la grossesse était de 4,6 semaines, l'exposition après la sixième semaine étant limitée (44 issues de grossesses). Les données concernant l'exposition au diméthyl fumarate à un stade précoce de la grossesse n'ont mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né par rapport au risque dans la population générale. Le risque d'une exposition plus longue au diméthyl fumarate ou de l'exposition aux stades ultérieurs de la grossesse n'est pas connu.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Tecfidera pendant la grossesse. Tecfidera ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue et uniquement si le bénéfice éventuel est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si le diméthyl fumarate ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement avec Tecfidera, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données relatives aux effets du diméthyl fumarate sur la fertilité humaine. Les données issues des études précliniques ne suggèrent pas que le diméthyl fumarate soit associé à un risque accru de diminution de la fertilité (voir rubrique 5.3).
Il existe un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 résultats de grossesses), provenant d'un registre des grossesses et des déclarations spontanées après la mise sur le marché. Dans le registre des grossesses Tecfidera, les issues de 289 grossesses ont été recueillies prospectivement chez des patientes atteintes de SEP qui avaient été exposées au diméthyl fumarate. La durée médiane d'exposition au diméthyl fumarate pendant la grossesse était de 4,6 semaines, l'exposition après la sixième semaine étant limitée (44 issues de grossesses). Les données concernant l'exposition au diméthyl fumarate à un stade précoce de la grossesse n'ont mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né par rapport au risque dans la population générale. Le risque d'une exposition plus longue au diméthyl fumarate ou de l'exposition aux stades ultérieurs de la grossesse n'est pas connu.
Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Tecfidera pendant la grossesse. Tecfidera ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue et uniquement si le bénéfice éventuel est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si le diméthyl fumarate ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre le traitement avec Tecfidera, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Il n'existe pas de données relatives aux effets du diméthyl fumarate sur la fertilité humaine. Les données issues des études précliniques ne suggèrent pas que le diméthyl fumarate soit associé à un risque accru de diminution de la fertilité (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Groupe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, autres immunosuppresseurs, Code ATC : L04AX07
Mécanisme d'action
Le mécanisme par lequel le diméthyl fumarate exerce ses effets thérapeutiques chez les patients atteints de SEP n'est pas entièrement connu. Les études précliniques indiquent que les réponses pharmacodynamiques au diméthyl fumarate semblent être principalement médiées par l'activation de la voie transcriptionnelle du facteur nucléaire NRF2 (erythroid-derived 2-like 2). Il a été montré chez des patients que le diméthyl fumarate augmente l'expression des gènes antioxydants NRF2-dépendants (par exemple NAD(P)H déshydrogénase, quinone 1; [NQO1]).
Effets pharmacodynamiques
Effets sur le système immunitaire
Dans les études précliniques et cliniques, le diméthyl fumarate a démontré des propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices. Dans des modèles précliniques, le diméthyl fumarate et le monométhyl fumarate, métabolite primaire du diméthyl fumarate, ont réduit significativement l'activation des cellules immunitaires et la libération ultérieure de cytokines pro-inflammatoires en réponse aux stimuli inflammatoires. Durant les essais cliniques chez les patients psoriasiques, le diméthyl fumarate a affecté les phénotypes des lymphocytes en réduisant le profil des cytokines pro-inflammatoires (TH1, TH17), et a favorisé la production de cytokines anti-inflammatoires (TH2). Le diméthyl fumarate a démontré une activité thérapeutique dans de multiples modèles de lésion inflammatoire et neuro-inflammatoire. Dans les études de phase III menées chez des patients atteints de SEP (DEFINE, CONFIRM et ENDORSE), lors du traitement par Tecfidera, le nombre moyen de lymphocytes a diminué en moyenne d'environ 30 % par rapport au nombre initial au cours de la première année puis est resté stable. Dans ces études, les patients qui arrêtaient le traitement avec un taux de lymphocytes inférieur à la limite inférieure de la normale (LIN, 0,9 × 109/L) étaient suivis afin que le retour à la normale puisse être surveillé.
La figure 1 présente l'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier du pourcentage de patients chez lesquels le taux de lymphocytes est revenu à la LIN sans lymphopénie sévère prolongée. La valeur de référence pour la normalisation (VRN) était définie comme le dernier nombre absolu de lymphocytes sous traitement avant l'arrêt du traitement. Les pourcentages estimés de patients qui présentaient une lymphopénie légère, modérée ou sévère à la VRN et qui avaient un retour du taux de lymphocytes à la LIN (NAL ≥ 0,9 × 109/L) à la semaine 12 et à la semaine 24 sont présentés avec les intervalles de confiance à 95 % ponctuels dans les tableaux 1, 2 et 3. L'erreur standard de l'estimateur de Kaplan-Meier de la fonction de survie est calculée selon la formule de Greenwood.
Figure 1 : Méthode de Kaplan-Meier ; pourcentage de patients présentant un retour du taux de lymphocytes à ≥ 910/mm3 (0,9 × 109/L) (LIN) par rapport à la valeur de référence pour la normalisation (VRN)
Remarque : les valeurs de 500/mm3, 800/mm3 et 910/mm3 correspondent respectivement à 0,5 × 109/L, 0,8 × 109/L et 0,9 × 109/L.
Tableau 1 : Méthode de Kaplan-Meier ; estimation du pourcentage de patients présentant une lymphopénie légère par rapport à la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée
a Patients ayant un NAL < 0,9 × 109/L et ≥ 0,8 × 109/L à la VRN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée.
Tableau 2 : Méthode de Kaplan-Meier ; estimation du pourcentage de patients présentant une lymphopénie modérée par rapport la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée
a Patients ayant un NAL < 0,8 × 109/L et ≥ 0,5 × 109/L à la VRN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée.
Tableau 3 : Méthode de Kaplan-Meier ; estimation du pourcentage de patients présentant une lymphopénie sévère par rapport la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée
a Patients ayant un NAL < 0,5 × 109/L à la VRN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée.
Efficacité et sécurité cliniques
Deux études randomisées, en double insu, contrôlées versus placebo sur 2 ans (DEFINE, menée chez 1 234 patients et CONFIRM, menée chez 1 417 patients) ont été réalisées chez des patients atteints de SEP-RR. Aucun patient présentant une forme progressive de SEP n'a été inclus dans ces études.
L'efficacité (voir tableau 4) et la sécurité ont été démontrées chez des patients ayant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5, qui avaient présenté au moins une poussée au cours de l'année précédant la randomisation, ou au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+) mise en évidence sur une IRM cérébrale réalisée dans les 6 semaines précédant la randomisation. L'étude 2 CONFIRM comportait un comparateur de référence, l'acétate de glatiramère, avec évaluation en aveugle (c'est-à-dire que le médecin investigateur de l'étude évaluait en aveugle la réponse au traitement).
Dans l'étude 1 DEFINE, les valeurs médianes des caractéristiques initiales des patients étaient les suivantes : âge 39 ans ; durée de la maladie 7,0 ans ; score EDSS 2,0. Par ailleurs, 16 % des patients avaient un score EDSS > 3,5 ; 28 % avaient présenté au moins 2 poussées au cours de l'année
précédente et 42 % avaient déjà reçu un traitement de la SEP. Dans la cohorte IRM, 36 % des patients entrant dans l'étude présentaient initialement des lésions Gd+ (nombre moyen de lésions Gd+ : 1,4).
Dans l'étude 2, l'étude CONFIRM, les valeurs médianes des caractéristiques initiales des patients étaient les suivantes : âge 37 ans, durée de la maladie 6,0 ans, score EDSS 2,5. Par ailleurs, 17 % des patients avaient un score EDSS > 3,5 ; 32 % avaient présenté au moins 2 poussées au cours de l'année précédente et 30 % avaient déjà reçu un traitement de la SEP. Dans la cohorte IRM, 45 % des patients entrant dans l'étude présentaient initialement des lésions Gd+ (nombre moyen de lésions Gd+ : 2,4).
Comparativement au placebo, les groupes de patients traités par Tecfidera ont présenté une réduction cliniquement et statistiquement significative du pourcentage de patients ayant eu au moins une poussée à 2 ans (critère d'évaluation principal dans l'étude 1 DEFINE), et du taux annualisé de poussées (TAP) à 2 ans (critère d'évaluation principal dans l'étude 2 CONFIRM).
Tableau 4 : Critères d'évaluation cliniques et IRM dans les études DEFINE et CONFIRM
a Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques étaient en intention de traiter. b L'analyse IRM a été réalisée sur une cohorte IRM.
*Valeur p < 0,05 ; **Valeur p < 0,01 ; ***Valeur p < 0,0001 ; # non statistiquement significatif.
Une étude d'extension en ouvert non contrôlée de 8 ans (ENDORSE) a été menée chez 1 736 patients éligibles présentant une SEP-RR qui avaient participé aux études pivots (DEFINE et CONFIRM). L'objectif principal de l'étude était d'évaluer la sécurité à long terme de Tecfidera chez les patients atteints de SEP-RR. Sur les 1 736 patients, environ la moitié (909 ; 52 %) ont été traités pendant 6 ans ou plus. Cinq-cent-un (501) patients ont été traités en continu par Tecfidera 240 mg deux fois par jour dans les trois études, et 249 patients qui avaient reçu précédemment le placebo dans les études DEFINE et CONFIRM ont reçu Tecfidera 240 mg deux fois par jour dans l'étude ENDORSE. Les patients qui recevaient Tecfidera deux fois par jour en continu ont été traités pendant une durée allant jusqu'à 12 ans.
Pendant l'étude ENDORSE, plus de la moitié des patients traités par Tecfidera 240 mg deux fois par jour n'ont pas présenté de poussée. Les TAP ajustés chez les patients recevant le traitement deux fois par jour en continu dans les trois études étaient de 0,187 (IC à 95 % : 0,156 ; 0,224) dans les études DEFINE et CONFIRM et de 0,141 (IC à 95 % : 0,119 ; 0,167) dans l'étude ENDORSE. Chez les patients ayant reçu précédemment le placebo, le TAP ajusté a diminué de 0,330 (IC à 95 % : 0,266 ; 0,408) dans les études DEFINE et CONFIRM à 0,149 (IC à 95 % : 0,116 ; 0,190) dans l'étude
ENDORSE.
Dans l'étude ENDORSE, la majorité des patients (> 75 %) n'a pas présenté de progression du handicap confirmée (mesurée comme une progression du handicap maintenue à 6 mois). Les résultats combinés des trois études ont montré des taux de progression du handicap confirmée uniformes et faibles chez les patients traités par Tecfidera, avec une légère augmentation des scores EDSS moyens dans l'étude ENDORSE. Les analyses des IRM (jusqu'à l'année 6, portant sur 752 patients qui avaient été inclus précédemment dans la cohorte IRM des études DEFINE et CONFIRM) ont montré l'absence de lésions rehaussées par le Gd+ chez la majorité des patients (environ 90 %). Sur les 6 ans, le nombre moyen annuel ajusté de lésions nouvelles ou élargies en T2 et de nouvelles lésions en T1 est resté faible.
Efficacité chez les patients présentant une maladie très active
Dans les études DEFINE et CONFIRM, un effet thérapeutique cohérent sur les poussées a été observé dans un sous-groupe de patients présentant une maladie très active alors que l'effet sur la progression du handicap à 3 mois n'a pas été clairement établi. Dans ces études, la définition d'une maladie très active était la suivante :
- Patients ayant présenté au moins 2 poussées en un an et présentant une ou plusieurs lésions rehaussées par le gadolinium sur l'IRM cérébrale (n = 42 dans DEFINE ; n = 51 dans
CONFIRM) ou ;
- Patients n'ayant pas répondu à un traitement médicamenteux complet et bien conduit par interféron bêta (d'une durée d'au moins un an), ayant présenté au moins 1 poussée durant l'année précédente sous ce traitement, et au moins 9 lésions T2-hyper intenses sur l'IRM cérébrale ou au moins 1 lésion rehaussée par Gd, ou des patients dont le taux de poussées n'a pas changé ou a augmenté pendant l'année précédente par rapport aux 2 années antérieures
(n = 177 dans l'étude DEFINE ; n = 141 dans l'étude CONFIRM).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Tecfidera dans la SEP-RR de l'enfant ont été évaluées dans une étude en ouvert randomisée, contrôlée versus comparateur actif (interféron bêta-1a), en groupes parallèles, menée chez des patients atteints de SEP-RR âgés de 10 à moins de 18 ans. Cent cinquante patients ont été randomisés pour recevoir le diméthyl fumarate (240 mg par voie orale deux fois par jour) ou l'interféron bêta-1a (30 μg par voie IM une fois par semaine) pendant 96 semaines. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients ne présentant pas de lésions nouvelles ou élargies hyperintenses en T2 sur l'IRM cérébrale à la semaine 96. Le principal critère d'évaluation secondaire était le nombre de lésions nouvelles ou élargies hyperintenses en T2 sur l'IRM cérébrale à la semaine 96. Les statistiques présentées sont descriptives car aucune hypothèse de confirmation n'était prédéfinie pour le critère d'évaluation principal.
Les pourcentages de patients de la population ITT ne présentant pas de lésions nouvelles ou élargies en T2 sur l'IRM à la semaine 96 par rapport à l'inclusion étaient de 12,8 % dans le groupe diméthyl fumarate versus 2,8 % dans le groupe interféron bêta-1a. Les nombres moyens de lésions nouvelles ou élargies en T2 à la semaine 96 par rapport à l'inclusion, ajustés pour le nombre initial de lésions T2 et l'âge (population ITT dont étaient exclus les patients pour lesquels des mesures IRM n'étaient pas disponibles), étaient de 12,4 dans le groupe diméthyl fumarate et de 32,6 dans le groupe interféron bêta-1a.
La probabilité de poussée clinique était de 34 % dans le groupe diméthyl fumarate et de 48 % dans le groupe interféron bêta-1a à la fin de la période d'étude en ouvert de 96 semaines.
Le profil de sécurité chez les enfants et adolescents (âgés de 13 à moins de 18 ans) traités par Tecfidera était qualitativement conforme à celui précédemment observé chez les patients adultes (voir rubrique 4.8).
Mécanisme d'action
Le mécanisme par lequel le diméthyl fumarate exerce ses effets thérapeutiques chez les patients atteints de SEP n'est pas entièrement connu. Les études précliniques indiquent que les réponses pharmacodynamiques au diméthyl fumarate semblent être principalement médiées par l'activation de la voie transcriptionnelle du facteur nucléaire NRF2 (erythroid-derived 2-like 2). Il a été montré chez des patients que le diméthyl fumarate augmente l'expression des gènes antioxydants NRF2-dépendants (par exemple NAD(P)H déshydrogénase, quinone 1; [NQO1]).
Effets pharmacodynamiques
Effets sur le système immunitaire
Dans les études précliniques et cliniques, le diméthyl fumarate a démontré des propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices. Dans des modèles précliniques, le diméthyl fumarate et le monométhyl fumarate, métabolite primaire du diméthyl fumarate, ont réduit significativement l'activation des cellules immunitaires et la libération ultérieure de cytokines pro-inflammatoires en réponse aux stimuli inflammatoires. Durant les essais cliniques chez les patients psoriasiques, le diméthyl fumarate a affecté les phénotypes des lymphocytes en réduisant le profil des cytokines pro-inflammatoires (TH1, TH17), et a favorisé la production de cytokines anti-inflammatoires (TH2). Le diméthyl fumarate a démontré une activité thérapeutique dans de multiples modèles de lésion inflammatoire et neuro-inflammatoire. Dans les études de phase III menées chez des patients atteints de SEP (DEFINE, CONFIRM et ENDORSE), lors du traitement par Tecfidera, le nombre moyen de lymphocytes a diminué en moyenne d'environ 30 % par rapport au nombre initial au cours de la première année puis est resté stable. Dans ces études, les patients qui arrêtaient le traitement avec un taux de lymphocytes inférieur à la limite inférieure de la normale (LIN, 0,9 × 109/L) étaient suivis afin que le retour à la normale puisse être surveillé.
La figure 1 présente l'estimation selon la méthode de Kaplan-Meier du pourcentage de patients chez lesquels le taux de lymphocytes est revenu à la LIN sans lymphopénie sévère prolongée. La valeur de référence pour la normalisation (VRN) était définie comme le dernier nombre absolu de lymphocytes sous traitement avant l'arrêt du traitement. Les pourcentages estimés de patients qui présentaient une lymphopénie légère, modérée ou sévère à la VRN et qui avaient un retour du taux de lymphocytes à la LIN (NAL ≥ 0,9 × 109/L) à la semaine 12 et à la semaine 24 sont présentés avec les intervalles de confiance à 95 % ponctuels dans les tableaux 1, 2 et 3. L'erreur standard de l'estimateur de Kaplan-Meier de la fonction de survie est calculée selon la formule de Greenwood.
Figure 1 : Méthode de Kaplan-Meier ; pourcentage de patients présentant un retour du taux de lymphocytes à ≥ 910/mm3 (0,9 × 109/L) (LIN) par rapport à la valeur de référence pour la normalisation (VRN)
Remarque : les valeurs de 500/mm3, 800/mm3 et 910/mm3 correspondent respectivement à 0,5 × 109/L, 0,8 × 109/L et 0,9 × 109/L.
Tableau 1 : Méthode de Kaplan-Meier ; estimation du pourcentage de patients présentant une lymphopénie légère par rapport à la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée
| Nombre de patients présentant une lymphopénie légèrea à risque |
Inclusion N = 86 |
Semaine 12 N = 12 |
Semaine 24 N = 4 |
| Pourcentage de patients dont le taux de lymphocytes est revenu à la LIN (IC à 95 %) |
0,81 (0,71 ; 0,89) |
0,90 (0,81 ; 0,96) |
a Patients ayant un NAL < 0,9 × 109/L et ≥ 0,8 × 109/L à la VRN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée.
Tableau 2 : Méthode de Kaplan-Meier ; estimation du pourcentage de patients présentant une lymphopénie modérée par rapport la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée
| Nombre de patients présentant une lymphopénie modéréea à risque |
Inclusion N = 124 |
Semaine 12 N = 33 |
Semaine 24 N = 17 |
| Pourcentage de patients dont le taux de lymphocytes est revenu à la LIN (IC à 95 %) |
0,57 (0,46 ; 0,67) |
0,70 (0,60 ; 0,80) |
a Patients ayant un NAL < 0,8 × 109/L et ≥ 0,5 × 109/L à la VRN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée.
Tableau 3 : Méthode de Kaplan-Meier ; estimation du pourcentage de patients présentant une lymphopénie sévère par rapport la valeur de référence pour la normalisation (VRN) ayant obtenu un retour du taux de lymphocytes à la LIN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée
| Nombre de patients présentant une lymphopénie sévèrea à risque |
Inclusion N = 18 |
Semaine 12 N = 6 |
Semaine 24 N = 4 |
| Pourcentage de patients dont le taux de lymphocytes est revenu à la LIN (IC à 95 %) |
0,43 (0,20 ; 0,75) |
0,62 (0,35 ; 0,88) |
a Patients ayant un NAL < 0,5 × 109/L à la VRN, à l'exclusion des patients présentant une lymphopénie sévère prolongée.
Efficacité et sécurité cliniques
Deux études randomisées, en double insu, contrôlées versus placebo sur 2 ans (DEFINE, menée chez 1 234 patients et CONFIRM, menée chez 1 417 patients) ont été réalisées chez des patients atteints de SEP-RR. Aucun patient présentant une forme progressive de SEP n'a été inclus dans ces études.
L'efficacité (voir tableau 4) et la sécurité ont été démontrées chez des patients ayant un score EDSS (Expanded Disability Status Scale) compris entre 0 et 5, qui avaient présenté au moins une poussée au cours de l'année précédant la randomisation, ou au moins une lésion rehaussée par le gadolinium (Gd+) mise en évidence sur une IRM cérébrale réalisée dans les 6 semaines précédant la randomisation. L'étude 2 CONFIRM comportait un comparateur de référence, l'acétate de glatiramère, avec évaluation en aveugle (c'est-à-dire que le médecin investigateur de l'étude évaluait en aveugle la réponse au traitement).
Dans l'étude 1 DEFINE, les valeurs médianes des caractéristiques initiales des patients étaient les suivantes : âge 39 ans ; durée de la maladie 7,0 ans ; score EDSS 2,0. Par ailleurs, 16 % des patients avaient un score EDSS > 3,5 ; 28 % avaient présenté au moins 2 poussées au cours de l'année
précédente et 42 % avaient déjà reçu un traitement de la SEP. Dans la cohorte IRM, 36 % des patients entrant dans l'étude présentaient initialement des lésions Gd+ (nombre moyen de lésions Gd+ : 1,4).
Dans l'étude 2, l'étude CONFIRM, les valeurs médianes des caractéristiques initiales des patients étaient les suivantes : âge 37 ans, durée de la maladie 6,0 ans, score EDSS 2,5. Par ailleurs, 17 % des patients avaient un score EDSS > 3,5 ; 32 % avaient présenté au moins 2 poussées au cours de l'année précédente et 30 % avaient déjà reçu un traitement de la SEP. Dans la cohorte IRM, 45 % des patients entrant dans l'étude présentaient initialement des lésions Gd+ (nombre moyen de lésions Gd+ : 2,4).
Comparativement au placebo, les groupes de patients traités par Tecfidera ont présenté une réduction cliniquement et statistiquement significative du pourcentage de patients ayant eu au moins une poussée à 2 ans (critère d'évaluation principal dans l'étude 1 DEFINE), et du taux annualisé de poussées (TAP) à 2 ans (critère d'évaluation principal dans l'étude 2 CONFIRM).
Tableau 4 : Critères d'évaluation cliniques et IRM dans les études DEFINE et CONFIRM
| DEFINE | CONFIRM | ||||
| Placebo | Tecfidera 240 mg 2 fois/jour |
Placebo | Tecfidera 240 mg 2 fois/par jour |
Acétate de glatiramère |
|
| Critères d'évaluation cliniquea |
|||||
| Nombre de patients | 408 | 410 | 363 | 359 | 350 |
| Taux annualisé de poussées |
0,364 | 0,172*** | 0,401 | 0,224*** | 0,286* |
| Rapport des taux de poussées (IC à 95 %) |
0,47 (0,37 ; 0,61) |
0,56 (0,42 ; 0,74) |
0,71 (0,55 ; 0,93) |
||
| Pourcentage de patients ayant présenté au moins une poussée |
0,461 | 0,270*** | 0,410 | 0,291** | 0,321** |
| Rapport de risques (IC à 95 %) |
0,51 (0,40 ; 0,66) |
0,66 (0,51 ; 0,86) |
0,71 (0,55 ; 0,92) |
||
| Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée à 12 semaines |
0,271 | 0,164** | 0,169 | 0,128# | 0,156# |
| Rapport de risques (IC à 95 %) |
0,62 (0,44 ; 0,87) |
0,79 (0,52 ; 1,19) |
0,93 (0,63 ; 1,37) |
||
| Pourcentage de patients présentant une progression du handicap confirmée à 24 semaines |
0,169 | 0,128# | 0,125 | 0,078# | 0,108# |
| Rapport de risques (IC à 95 %) |
0,77 (0,52 ; 1,14) |
0,62 (0,37 ; 1,03) |
0,87 (0,55 ; 1,38) |
||
| Critères d'évaluation IRMb |
|||||
| Nombre de patients | 165 | 152 | 144 | 147 | 161 |
| Nombre de nouvelles lésions T2 ou de lésions élargies en T2 sur 2 ans ; moyenne (médiane) |
16,5 (7,0) |
3,2 (1,0)*** |
19,9 (11,0) |
5,7 (2,0)*** |
9,6 (3,0)*** |
| Rapport du nombre moyen de lésions (IC à 95 %) |
0,15 (0,10 ; 0,23) |
0,29 (0,21 ; 0,41) |
0,46 (0,33 ; 0,63) |
||
| DEFINE | CONFIRM | ||||
| Placebo | Tecfidera 240 mg 2 fois/jour |
Placebo | Tecfidera 240 mg 2 fois/par jour |
Acétate de glatiramère |
|
| Nombre de lésions rehaussées par le Gd à 2 ans ; moyenne (médiane) |
1,8 (0) |
0,1 (0)*** |
2,0 (0,0) |
0,5 (0,0)*** |
0,7 (0,0)** |
| Odds ratio (IC à 95 %) |
0,10 (0,05 ; 0,22) |
0,26 (0,15 ; 0,46) |
0,39 (0,24 ; 0,65) |
||
| Nombre de nouvelles lésions T1 hypo-intenses sur 2 ans ; moyenne (médiane) |
5,7 (2,0) |
2,0 (1,0)*** |
8,1 (4,0) |
3,8 (1,0)*** |
4,5 (2,0)** |
| Rapport du nombre moyen de lésions (IC à 95 %) |
0,28 (0,20 ; 0,39) |
0,43 (0,30 ; 0,61) |
0,59 (0,42 ; 0,82) |
||
a Toutes les analyses des critères d'évaluation cliniques étaient en intention de traiter. b L'analyse IRM a été réalisée sur une cohorte IRM.
*Valeur p < 0,05 ; **Valeur p < 0,01 ; ***Valeur p < 0,0001 ; # non statistiquement significatif.
Une étude d'extension en ouvert non contrôlée de 8 ans (ENDORSE) a été menée chez 1 736 patients éligibles présentant une SEP-RR qui avaient participé aux études pivots (DEFINE et CONFIRM). L'objectif principal de l'étude était d'évaluer la sécurité à long terme de Tecfidera chez les patients atteints de SEP-RR. Sur les 1 736 patients, environ la moitié (909 ; 52 %) ont été traités pendant 6 ans ou plus. Cinq-cent-un (501) patients ont été traités en continu par Tecfidera 240 mg deux fois par jour dans les trois études, et 249 patients qui avaient reçu précédemment le placebo dans les études DEFINE et CONFIRM ont reçu Tecfidera 240 mg deux fois par jour dans l'étude ENDORSE. Les patients qui recevaient Tecfidera deux fois par jour en continu ont été traités pendant une durée allant jusqu'à 12 ans.
Pendant l'étude ENDORSE, plus de la moitié des patients traités par Tecfidera 240 mg deux fois par jour n'ont pas présenté de poussée. Les TAP ajustés chez les patients recevant le traitement deux fois par jour en continu dans les trois études étaient de 0,187 (IC à 95 % : 0,156 ; 0,224) dans les études DEFINE et CONFIRM et de 0,141 (IC à 95 % : 0,119 ; 0,167) dans l'étude ENDORSE. Chez les patients ayant reçu précédemment le placebo, le TAP ajusté a diminué de 0,330 (IC à 95 % : 0,266 ; 0,408) dans les études DEFINE et CONFIRM à 0,149 (IC à 95 % : 0,116 ; 0,190) dans l'étude
ENDORSE.
Dans l'étude ENDORSE, la majorité des patients (> 75 %) n'a pas présenté de progression du handicap confirmée (mesurée comme une progression du handicap maintenue à 6 mois). Les résultats combinés des trois études ont montré des taux de progression du handicap confirmée uniformes et faibles chez les patients traités par Tecfidera, avec une légère augmentation des scores EDSS moyens dans l'étude ENDORSE. Les analyses des IRM (jusqu'à l'année 6, portant sur 752 patients qui avaient été inclus précédemment dans la cohorte IRM des études DEFINE et CONFIRM) ont montré l'absence de lésions rehaussées par le Gd+ chez la majorité des patients (environ 90 %). Sur les 6 ans, le nombre moyen annuel ajusté de lésions nouvelles ou élargies en T2 et de nouvelles lésions en T1 est resté faible.
Efficacité chez les patients présentant une maladie très active
Dans les études DEFINE et CONFIRM, un effet thérapeutique cohérent sur les poussées a été observé dans un sous-groupe de patients présentant une maladie très active alors que l'effet sur la progression du handicap à 3 mois n'a pas été clairement établi. Dans ces études, la définition d'une maladie très active était la suivante :
- Patients ayant présenté au moins 2 poussées en un an et présentant une ou plusieurs lésions rehaussées par le gadolinium sur l'IRM cérébrale (n = 42 dans DEFINE ; n = 51 dans
CONFIRM) ou ;
- Patients n'ayant pas répondu à un traitement médicamenteux complet et bien conduit par interféron bêta (d'une durée d'au moins un an), ayant présenté au moins 1 poussée durant l'année précédente sous ce traitement, et au moins 9 lésions T2-hyper intenses sur l'IRM cérébrale ou au moins 1 lésion rehaussée par Gd, ou des patients dont le taux de poussées n'a pas changé ou a augmenté pendant l'année précédente par rapport aux 2 années antérieures
(n = 177 dans l'étude DEFINE ; n = 141 dans l'étude CONFIRM).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Tecfidera dans la SEP-RR de l'enfant ont été évaluées dans une étude en ouvert randomisée, contrôlée versus comparateur actif (interféron bêta-1a), en groupes parallèles, menée chez des patients atteints de SEP-RR âgés de 10 à moins de 18 ans. Cent cinquante patients ont été randomisés pour recevoir le diméthyl fumarate (240 mg par voie orale deux fois par jour) ou l'interféron bêta-1a (30 μg par voie IM une fois par semaine) pendant 96 semaines. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients ne présentant pas de lésions nouvelles ou élargies hyperintenses en T2 sur l'IRM cérébrale à la semaine 96. Le principal critère d'évaluation secondaire était le nombre de lésions nouvelles ou élargies hyperintenses en T2 sur l'IRM cérébrale à la semaine 96. Les statistiques présentées sont descriptives car aucune hypothèse de confirmation n'était prédéfinie pour le critère d'évaluation principal.
Les pourcentages de patients de la population ITT ne présentant pas de lésions nouvelles ou élargies en T2 sur l'IRM à la semaine 96 par rapport à l'inclusion étaient de 12,8 % dans le groupe diméthyl fumarate versus 2,8 % dans le groupe interféron bêta-1a. Les nombres moyens de lésions nouvelles ou élargies en T2 à la semaine 96 par rapport à l'inclusion, ajustés pour le nombre initial de lésions T2 et l'âge (population ITT dont étaient exclus les patients pour lesquels des mesures IRM n'étaient pas disponibles), étaient de 12,4 dans le groupe diméthyl fumarate et de 32,6 dans le groupe interféron bêta-1a.
La probabilité de poussée clinique était de 34 % dans le groupe diméthyl fumarate et de 48 % dans le groupe interféron bêta-1a à la fin de la période d'étude en ouvert de 96 semaines.
Le profil de sécurité chez les enfants et adolescents (âgés de 13 à moins de 18 ans) traités par Tecfidera était qualitativement conforme à celui précédemment observé chez les patients adultes (voir rubrique 4.8).
Source : EMA
Effets indésirables
bouffée congestive
céphalée
cétonurie
diarrhée
douleur abdominale
douleur abdominale haute
dysménorrhée
nausée
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
- Non commercialisé
DIMETHYL FUMARATE BIOGARAN 120 mg, gélule gastro-résistante
- Non commercialisé
DIMETHYL FUMARATE MYLAN 120 mg, gélule gastro-résistante
- Non commercialisé
DIMETHYL FUMARATE NEURAXPHARM 120 mg, gélule gastrorésistante
- Non commercialisé
DIMETHYL FUMARATE POLPHARMA 120 mg, gélule gastrorésistante
- Commercialisé
DIMETHYL FUMARATE TEVA SANTE 120 mg, gélule gastro-résistante
- Commercialisé
TECFIDERA 120 mg, gélule gastro-résistante
Source : BDPM
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