Difélikéfaline (acétate) 50 µg/ml solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : tous les autres produits thérapeutiques, tous autres médicaments, code ATC : V03AX04
Mécanisme d'action
La difélikéfaline est un agoniste spécifique des récepteurs opioïdes kappa à faible pénétration dans le système nerveux central.
Les propriétés physico-chimiques de la difélikéfaline (peptide synthétique hydrophile à base d'acide aminé D, avec une surface polaire et une charge élevées au pH physiologique) minimisent sa diffusion passive (perméabilité) et son transport actif à travers les membranes, limitant ainsi sa pénétration dans le système nerveux central.
On pense que la physiopathologie du prurit associé à la maladie rénale chronique est multifactorielle et comprend une inflammation systémique et un déséquilibre du système opioïde endogène (par exemple, surexpression des récepteurs opioïdes mu et dérèglement concomitant des récepteurs opioïdes kappa). Les récepteurs opioïdes sont connus pour moduler les signaux de démangeaison et l'inflammation, l'activation des récepteurs opioïdes kappa réduisant la démangeaison et produisant des effets immuno-modulateurs.
L'activation des récepteurs opioïdes kappa présents sur les neurones sensoriels périphériques et les cellules immunitaires par la difélikéfaline est considérée comme mécaniquement responsable des effets antiprurigineux et anti-inflammatoires.
Efficacité et sécurité cliniques
Études contrôlées par placebo
Dans deux études cliniques pivotsde phase 3 de conception similaire, en double aveugle, randomisées et contrôlées par placebo (KALM-1 et KALM-2), des patients atteints de maladie rénale chronique sous hémodialyse et présentant un prurit modéré à sévère ont reçu soit un placebo, soit
0,5 microgramme/kg de difélikéfaline par voie intraveineuse 3 fois par semaine après l'hémodialyse pendant 12 semaines. Un maximum de 4 doses par semaine était autorisé chez les patients recevant une dialyse supplémentaire au cours d'une semaine donnée. Le critère principal d'évaluation dans les deux études était le pourcentage de patients ayant obtenu une réduction d'au moins 3 points par rapport à l'inclusion sur l'échelle d'évaluation numérique des démangeaisons (WI-NRS) à
12 semaines. Les principaux critères secondaires d'évaluation des deux études étaient les pourcentages de patients présentant une amélioration du score WI-NRS d'au moins 4 points après 12 semaines et les modifications de la sévérité des démangeaisons et de la qualité de vie (QdV) liée aux démangeaisons, mesurées par le Skindex-10 total et l'échelle de démangeaison 5-D. Une analyse des répondeurs basée sur l'impression globale de changement du patient a également été incluse.
Au total, 851 patients présentant un prurit modéré à sévère (WI-NRS > 4 à l'inclusion) ont été recrutés dans les études pivots. L'âge moyen était de 59 ans, 33,1 % étaient âgés de 65 ans et plus et 11,1 % étaient âgés de 75 ans et plus ; 60 % des patients étaient des hommes. Les scores WI-NRS moyens à l'inclusion étaient de 7,18 dans les deux groupes, difélikéfaline et placebo ; les scores WI-NRS médians à l'inclusion étaient de 7,13 (intervalle de 4,2 à 10) dans le groupe difélikéfaline et de 7,13 (intervalle de 4,1 à 10) dans le groupe placebo. Les autres caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient comparables dans les groupes difélikéfaline et placebo : temps écoulé depuis le diagnostic de la maladie rénale chronique (8,22 ans contre 8,54 ans), durée du prurit (3,20 ans contre 3,31 ans) et utilisation de médicaments destinés à soulager le prurit, tels que des antihistaminiques, des corticoïdes, de la gabapentine ou de la prégabaline (37,5 % contre 38 %). Dans l'ensemble des études, la difélikéfaline a réduit de manière significative l'intensité des démangeaisons et a amélioré la qualité de vie liée aux démangeaisons sur 12 semaines, comme le montre le tableau 2.
Tableau 2: Résumé des critères principaux et secondaires clés dans KALM-1 et KALM-2 à la
semaine 12
KALM-1 (n = 378) KALM-2 (n = 473)
Critère d'évaluation à la difélikéfaline Placebo difélikéfaline Placebo
fin de la semaine 12 (n = 189) (n = 189) (n = 237) (n = 236)
Critère principal
d'évaluation
WI-NRS
Patients avec une 51,0 % 27,6 % 54,0 % 42,2 %
amélioration ≥ 3 points (%) (p < 0,001) (p = 0,02)
Critères secondaires
d'évaluation
WI-NRS
Patients avec une 38,9 % 18,0 % 41,2 % 28,4 %
amélioration ≥ 4 points (%) (p < 0,001) (p = 0,01)
Skindex-10
Changement par rapport à -17,2 -12,0 -16,6 -14,8
l'inclusion (p < 0,001) (p = 0,171)
[score total]
Démangeaison 5-D
Changement par rapport à -5,0 -3,7 -4,9 -3,8
l'inclusion (p < 0,001) non applicable¹
[score total]
¹ N'a pas été testé sur la base de l'ordre hiérarchique des tests
La figure 1 montre le pourcentage hebdomadaire moyen des patients des études KALM-1 et KALM-2 qui présentent une amélioration du score WI-NRS ≥ 3 points par rapport à l'inclusion. D'après les rapports de cotes (‘Odds ratio'), des améliorations importantes sur le plan statistique en faveur du groupe difélikéfaline ont été observées dès la semaine 3 dans l'étude KALM-1 et dès la semaine 2 dans l'étude KALM-2 et se sont poursuivies chaque semaine jusqu'à la semaine 12 dans les deux études.
Figure 1: Pourcentage hebdomadaire de patients présentant une amélioration du score WI-NRS ≥ 3 points dans KALM-1 et KALM-2 (population en ITT)
KALM-1
Inclusion Semaine
₁ Semaine
₂ Semaine
₃ Semaine
₄ Semaine
₅ Semaine
₆ Semaine
₇ Semaine
₈ Semaine
₉ Semaine
₁₀ Semaine
₁₁ Semaine
12
Visite
Traitement Difélikéfaline Placebo
KALM-2
Inclusion Semaine
₁ Semaine
₂ Semaine
₃ Semaine
₄ Semaine
₅ Semaine
₆ Semaine
₇ Semaine
₈ Semaine
₉ Semaine
₁₀ Semaine
₁₁ Semaine
12
Visite
Traitement Difélikéfaline Placebo
IC = intervalle de confiance ; ITT = intention de traiter ; MC = moindres carrés ; WI-NRS = Worst Itching-Numerical Rating Scale (échelle d'évaluation numérique des démangeaisons)
Études d'extension en ouvert
L'effet du traitement par difélikéfaline pendant une durée allant jusqu'à 52 semaines a été évalué à l'aide de l'échelle de démangeaison 5-D dans des phases d'extensions ouvertes à un seul bras des études KALM-1 et KALM-2 incluant 712 patients.
Chez les patients passant du placebo à la difélikéfaline à la fin de la phase en double aveugle, une amélioration du score de l'échelle de démangeaison 5-D a été observée après 4 semaines de traitement, avec une moyenne des moindres carrés du changement par rapport aux valeurs à l'inclusion comparable à celle des patients recevant la difélikéfaline depuis l'inclusion : -6,0 (0,22) contre -5,7 (0,23). L'amélioration du score de démangeaison 5-D a été maintenue dans les deux groupes de traitement tout au long du traitement de 52 semaines.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec la difélikéfaline dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du prurit associé à la maladie rénale chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).