Diénogest 2 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : progestatifS, Code ATC : G03DB08.

Le diénogest est un dérivé de la nortestostérone dépourvu d'activité androgénique mais exerçant plutôt une activité anti‑androgénique correspondant à environ un tiers de l'activité de l'acétate de cyprotérone. Le diénogest se lie au récepteur de la progestérone présent dans l'utérus humain avec 10 % seulement de l'affinité relative de la progestérone. Malgré sa faible affinité pour le récepteur de la progestérone, le diénogest exerce un puissant effet progestatif in vivo. Le diénogest ne présente aucune activité androgénique, minéralocorticoïde ou glucocorticoïde significative in vivo.

Mécanisme d'action

Le diénogest agit sur l'endométriose en réduisant la production endogène d'estradiol et en inhibant ainsi les effets trophiques de l'estradiol sur l'endomètre tant eutopique qu'ectopique. Administré en continu, le diénogest génère un environnement endocrinien hypo‑estrogénique et hyperprogestogénique, entraînant une décidualisation initiale du tissu de l'endomètre, suivie d'une atrophie des lésions liées à l'endométriose.

Données sur l'efficacité

La supériorité du diénogest par rapport au placebo a été démontrée lors d'une étude réalisée sur 3 mois et portant sur 198 patientes présentant une endométriose. Les douleurs pelviennes associées à l'endométriose ont été mesurées à l'aide d'une échelle visuelle analogique (0‑100 mm). Après 3 mois de traitement par diénogest 2 mg, une différence statistiquement significative par rapport au placebo (D = 12,3 mm ; IC à 95 % : 6,4‑18,1 ; p < 0,0001) et une diminution cliniquement significative de la douleur par rapport au niveau initial (réduction moyenne = 27,4 mm ± 22,9) ont été démontrées.

Après 3 mois de traitement, une réduction de 50 % ou plus des douleurs pelviennes associées à l'endométriose, sans augmentation notable des antalgiques pris en concomitance, a été obtenue chez 37,3 % des patientes sous diénogest 2 mg (placebo : 19,8 %) ; une réduction de 75 % ou plus des douleurs pelviennes associées à l'endométriose, sans augmentation notable des antalgiques pris en concomitance, a été obtenue chez 18,6 % des patientes sous diénogest 2 mg (placebo : 7,3 %).

La phase de prolongation en ouvert de cette étude contrôlée contre placebo a mis en évidence une amélioration continue des douleurs pelviennes associées à l'endométriose sur une durée de traitement allant jusqu'à 15 mois.

Les résultats de l'étude contrôlée contre placebo ont été confirmés par ceux obtenus à l'issue d'une étude contrôlée de 6 mois contre un agoniste de la GnRH ayant porté sur 252 patientes présentant une endométriose.

Trois études, portant sur un total de 252 patientes ayant reçu une dose quotidienne de 2 mg de diénogest, ont montré une réduction substantielle des lésions liées à l'endométriose au bout de 6 mois de traitement.

Lors d'une petite étude (n = 8 par bras posologique), il a été montré qu'une dose quotidienne de 1 mg de diénogest engendrait un état anovulatoire au bout d'un mois de traitement. L'efficacité contraceptive du diénogest 2 mg n'a pas été évaluée dans de plus vastes études.

Données sur la sécurité

Les taux d'estrogènes endogènes sont modérément diminués pendant le traitement par diénogest 2 mg. Aucune donnée à long terme concernant la densité minérale osseuse (DMO) et les risques de fractures chez les utilisatrices de diénogest 2 mg n'est disponible à ce jour. La DMO a été évaluée chez 21 patientes adultes avant le traitement et au bout de 6 mois de traitement par diénogest 2 mg et aucune réduction de la DMO moyenne n'a été constatée. Chez 29 patientes traitées par l'acétate de leuproréline, une réduction moyenne de 4,04 % ± 4,84 % a été notée au bout de la même durée (D entre les groupes = 4,29 % ; IC à 95 % : 1,93‑6,66 ; p < 0,0003).

Aucune modification significative des valeurs moyennes des paramètres biologiques standard (notamment les paramètres hématologiques et biochimiques sanguins, les enzymes hépatiques, les lipides et l'HbA1C) n'a été observée lors du traitement par diénogest 2 mg pendant une durée allant jusqu'à 15 mois (n = 168).

Sécurité chez les adolescentes

La sécurité du diénogest en termes de DMO a été étudiée dans un essai clinique non contrôlé pendant 12 mois chez 111 adolescentes (de 12 à <18 ans) présentant une endométriose cliniquement suspectée ou confirmée. La variation relative moyenne de la DMO du rachis lombaire (L2-L4) par rapport à la valeur de base à l'initiation du traitement était de -1,2% chez les 103 patientes chez qui une mesure de la DMO a été effectuée. Dans un sous-groupe de patientes présentant une diminution de la DMO, une mesure de suivi de la DMO a été effectuée 6 mois après l'arrêt du traitement et a montré une augmentation de la DMO jusqu'à -0,6%.

Sécurité à long-terme

Une étude observationnelle post-autorisation et de surveillance active sur le long terme a été menée afin d'étudier l'incidence de la première survenue ou de l'aggravation d'une dépression cliniquement pertinente et de la survenue d'une anémie. Au total, 27 840 femmes débutant pour la première fois un traitement hormonal de l'endométriose ont été incluses dans l'étude et suivies sur une période pouvant aller jusqu'à 7 ans.

Au total, 3 023 femmes ont débuté le traitement avec une dose de 2 mg de diénogest et 3 371 patientes ont débuté le traitement avec d'autres médicaments indiqués dans l'endométriose. En comparant les patientes sous dienogest à celles prenant d'autres médicaments indiqués dans l'endométriose, le hazard ratio global ajusté relatif à l'apparition de nouveaux cas d'anémie était de 1,1 (IC 95 % : 0,4 - 2,6). En comparant le diénogest aux autres médicaments indiqués dans l'endométriose, le hazard ratio ajusté pour le risque de dépression était de 1,8 (IC 95 % : 0,3-9,4). Une légère augmentation du risque de dépression chez les patientes sous diénogest par rapport aux utilisatrices d'autres médicaments indiqués pour l'endométriose n'a pas pu être exclue.