Dexrazoxane (chlorhydrate) 500 mg poudre pour solution pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : agents de détoxication pour traitement antinéoplasique, code ATC : V03AF02.

Mécanisme d'action

Le mécanisme exact suivant lequel le dexrazoxane exerce son effet cardioprotecteur n'a pas été complètement élucidé. Toutefois, sur la base des données disponibles, le mécanisme suivant a été suggéré. Les manifestations cardiotoxiques dose dépendantes observées au cours d'un traitement par les anthracyclines sont dues à un stress oxydatif du myocarde, organe relativement vulnérable, induit par des radicaux libres dépendants du fer produits par l'anthracycline. Le dexrazoxane, un analogue de l'EDTA (acide éthylène diamino-tétra-acétique), est hydrolysé dans les cellules du myocarde en un produit à cycles ouverts ICRF-198. Ces deux molécules, le dexrazoxane (ICRF-187) et l'ICRF-198, sont des chélateurs des ions métalliques et il est généralement admis qu'elles exercent leur cardioprotection en piégeant les ions métalliques, empêchant ainsi le complexe nocif Fe‑anthracycline de former par oxydoréduction des radicaux réactifs.

Efficacité et sécurité cliniques

À ce jour, les résultats d'essais cliniques indiquent que l'effet cardioprotecteur du dexrazoxane est amplifié lorsque la dose cumulative des anthracyclines est accrue.

Le dexrazoxane ne protège pas contre les effets indésirables non-cardiaques induits par les anthracyclines.

La majorité des études cliniques contrôlées ont été réalisées chez des patients atteints de cancer du sein à un stade avancé et ont utilisé un rapport de doses dexrazoxane:doxorubicine de 20:1 ou 10:1. Dans deux études cliniques ayant utilisé le rapport de doses plus élevé (une sur le cancer du sein et une sur le cancer du poumon à petites cellules), un taux de mortalité plus élevé a été rapporté dans les groupes traités au dexrazoxane et à la chimiothérapie comparé à ceux traités à la chimiothérapie seule ou au placebo. Le rapport de doses a ensuite été réduit à 10:1 dans les deux études, et aucune différence significative dans la survie n'a été rapportée chez les patients traités avec le rapport de doses moins élevé. Cependant, un certain nombre d'études ayant utilisé le rapport de doses plus élevé tout du long n'ont pas rapporté de différence dans la survie.

Population pédiatrique

Il existe peu de données sur l'efficacité chez les enfants. Les données proviennent principalement des études COG (Children's Oncology Group) publiées dans BL Asselin et al.,J. Clin.Oncol.2016 and CL Schwartz et al Pediatr.Blood Cancer 2016.

L'étude P9404 (BL Asselin et al:J. Clin.Oncol.2016) a évalué l'efficacité de la cardioprotection et la sécurité du dexrazoxane ajouté à la chimiothérapie qui comprenait une dose cumulative de 360 mg/m de doxorubicine pour traiter les enfants et les adolescents atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs T (LAL-T) ou de lymphome lymphoblastique non hodgkinien (L-LNH) nouvellement diagnostiqués. Entre juin 1996 et septembre 2001, les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement de doxorubicine avec (n = 273) ou sans (n = 264) dexrazoxane (rapport dexrazoxane:doxorubicine 10:1). Le dexrazoxane a été administré sous forme de bolus immédiatement avant chaque dose de doxorubicine. Les effets cardiaques ont été évalués par des mesures échocardiographiques de la fonction et de la structure du ventricule gauche.

Les caractéristiques à l'inclusion de la population totale de l'étude étaient les suivantes : âge médian au diagnostic 9,2 ans, sexe masculin (75,8 %), blanc (66 %), L-LNH (67 %). Le traitement utilisé a été modifié à partir du protocole d'étude DFCI ALL-87-01 avec ou sans dose élevée de méthotrexate et tous les patients ont reçu un rayonnement crânien.

L'insuffisance cardiaque n'a pas été signalée chez les patients à aucun moment pendant le traitement ou le suivi. Parmi les cinq patients chez qui une toxicité cardiaque de grade 3 ou 4 a été observée pendant la thérapie : deux présentaient des arythmies (n = 1 dans le groupe dexrazoxane) et trois présentaient une diminution de la fraction de raccourcissement du VG (tous se trouvaient dans le groupe sans dexrazoxane). Tous les cinq ont reçu une dose élevée de méthotrexate et ont souffert d'une infection grave lors de la survenue de la toxicité cardiaque. Tous les patients se sont rétablis et ont terminé la chimiothérapie, y compris la doxorubicine. Les taux de cTnT à l'inclusion et pendant le traitement étaient disponibles pour 160 patients. La probabilité d'avoir un taux élevé de cTnT était plus faible dans le groupe dexrazoxane (odds ratio, 0,23 ; IC à 95 %, 0,05 à 1,11 ; p = 0,067).

À l'inclusion, les scores z moyens pour la fraction de raccourcissement du VG et le rapport épaisseur/dimension du VG étaient similaires entre les groupes de traitement. Le score z moyen pour l'épaisseur de la paroi du VG à l'inclusion dans le groupe traité au dexrazoxane était significativement plus faible que dans le groupe sans dexrazoxane. L'épaisseur de la paroi du VG était pire après le traitement dans le groupe de traitement sans dexrazoxane que dans le groupe traité par dexrazoxane. Après le traitement par doxorubicine, les scores z moyens étaient inférieurs aux normes prévues pour ce groupe d'âge pour tous les enfants, mais n'étaient pas significativement différents entre les groupes. Le score moyen était toujours plus proche de la normale pour le groupe dexrazoxane. Les scores z moyens pour la fraction de raccourcissement du ventricule gauche, l'épaisseur de la paroi du VG et le rapport épaisseur/dimension du VG à trois ans chez les enfants traités au dexrazoxane n'étaient pas significativement différents de ceux des enfants sains ; alors que dans le groupe sans dexrazoxane, ces scores z sont tous restés significativement réduits par rapport aux enfants en bonne santé. Les scores z moyens de la fraction de raccourcissement du ventricule gauche, de l'épaisseur de paroi, et du rapport épaisseur/dimension mesurés 3 ans après le diagnostic étaient pires dans le groupe de doxorubicine seul (n = 55 par groupe, P ≤ 0,01 pour toutes les comparaisons).

La survie sans événement de 5 ans (avec erreur type) n'a pas varié entre les groupes : 76,7 % (2,7 %) pour le groupe dexrazoxane versus 76,0 % (2,7 %) pour le groupe doxorubicine seulement (p = 0,9) (voir également les rubriques 4.2, 4.3, 4.4 et 4.8). Les fréquences de toxicité hématologique sévère de grade 3 ou 4, d'infection, d'événements affectant le système nerveux central, et de décès toxiques étaient similaires dans les deux groupes.

Dans une étude non randomisée (P9754, CL Schwartz et al Pediatr. Blood Cancer 2016) chez des patients atteints d'ostéosarcome non métastatique (âge médian 13 ans, 3-30 ans) où tous les patients recevant de la doxorubicine (450-600 mg/m) ont également reçu du dexrazoxane (rapport dexrazoxane:doxorubicine 10:1) (242 patients exposés à au moins 450 mg/m de doxorubicine et 101 exposés à 600 mg/m), une dysfonction ventriculaire gauche de grade 1 ou 2 s'est produite chez cinq patients et était transitoire chez au moins quatre d'entre eux. Chez deux de ces patients, la doxorubicine a ensuite été interrompue ultérieurement. Aucune cardiomyopathie de grade 3, 4 ou 5 (dysfonction ventriculaire) n'a été observée. Un patient supplémentaire présentait une élévation du cTnT sérique de grade 3 avec 600 mg/m de doxorubicine sans dysfonctionnement myocardique documenté. Les valeurs de la fraction de raccourcissement du ventricule gauche de 104 patients évaluables ont été converties en scores z (FSZ) pour examiner le changement de la fonction cardiaque depuis l'inclusion. On a constaté que le FSZ a diminué d'une manière statistiquement significative avec l'augmentation du temps, avec ce changement étant -0,017 ± 0,009 d'une unité standardisée (score z de 1) par semaine (variation annuelle estimée de 0,9 unité FSZ). L'attribution à la thérapie standard (450 mg/m de doxorubicine) ou à l'intensification (600 mg/m de doxorubicine) était sans rapport avec le changement de FSZ. En ce qui concerne la cardiotoxicité clinique, les mesures des biomarqueurs et l'analyse du FSZ, le risque de cardiomyopathie aiguë était faible compte tenu des doses cumulées de 450 mg/m à 600 mg/m de doxorubicine (voir également les rubriques 4.2, 4.3, 4.4 et 4.8).