Dexmédétomidine (chlorhydrate) 100 µg/ml solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Psycholeptiques, autres hypnotiques et sédatifs, Code ATC : N05CM18
La dexmédétomidine est un agoniste sélectif du récepteur alpha-2 avec des propriétés pharmacologiques étendues. Les effets sympatholytiques sont dûs à la diminution de la libération de la noradrénaline au niveau des terminaisons nerveuses. Les effets sédatifs sont liés à une diminution de la stimulation du locus cœruleus, le principal noyau noradrénergique, situé dans le tronc cérébral. La dexmédétomidine possède des effets antalgiques et anesthésiques/antalgiques. Les effets cardiovasculaires dépendent de la dose ; avec des vitesses de perfusion plus lentes, les effets centraux sont dominants entraînant la diminution de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle. Avec des doses plus élevées, les effets périphériques vasoconstricteurs prédominent entraînant une augmentation de la résistance vasculaire systémique et de la pression artérielle, alors que l'effet bradycardisant est amplifié. La dexmédétomidine n'a relativement pas d'effet dépresseur respiratoire lorsqu'elle est administrée en monothérapie à des sujets sains.
Sédation de l'adulte en USI (Unité de Soins Intensifs)
Dans des études cliniques contrôlées versus placebo menées en USI chez une population en post-opératoire préalablement intubée et sédatée avec le midazolam ou le propofol, la dexmédétomidine a réduit significativement le besoin de recourir à un sédatif d'urgence (midazolam ou propofol) ou à des opioïdes pour une sédation jusqu'à 24 heures. La plupart des patients sous dexmédétomidine n'ont pas eu le besoin de recourir à des traitements sédatifs complémentaires. Les patients ont pu être extubés avec succès sans arrêter la perfusion de dexmédétomidine. Les études chez les patients en dehors d'USI ont confirmé que la dexmédétomidine pouvait être administrée sans risque aux patients sans intubation endotrachéale avec la mise en place d'une surveillance appropriée.
La dexmédétomidine était similaire au midazolam (Ratio 1,07 ; 95 % CI 0,971 ; 1,176) et au propofol (Ratio 1,00 ; 95 % 0,922 ; 1,075) sur le temps nécessaire pour atteindre le niveau de sédation requis chez une population médicalisée, nécessitant une sédation prolongée légère à modérée (RASS de 0 à -3) dans une USI jusqu'à 14 jours, a réduit la durée de ventilation assistée comparée au midazolam et a réduit la durée d'extubation comparé au midazolam et au propofol. En comparaison au midazolam et au propofol, les patients étaient plus facilement stimulés, plus coopérants et plus capables à communiquer, qu'ils aient des douleurs ou non. Les patients traités par dexmédétomidine ont présenté une hypotension et une bradycardie plus fréquente mais moins de cas de tachycardie que les patients recevants le midazolam et des cas plus fréquents de tachycardie mais une fréquence similaire d'hypotension chez les patients traités par le propofol. Les délires mesurés selon la Méthode
d'évaluation de la confusion en unité de soins intensifs (CAM-ICU) étaient moindres dans une étude comparant le midazolam et les effets indésirables liés aux délires étaient moins fréquents chez les patients traités par la dexmédétomidine comparé au propofol. Les patients sortis d'étude dû à une sédation insuffisante ont été passés soit au propofol soit au midazolam. Le risque de sédation insuffisante était augmenté chez les patients qui étaient difficiles à sédater avec les traitements usuels, juste avant le changement de traitement.
L'efficacité de la dexmédétomidine en pédiatrie a été démontrée dans une étude contrôlée (à différentes doses) menée en USI en post-opératoire dans une importante population de patients âgés de 1 mois à ≤ 17 ans. Environ 50 % des patients traités par dexmédétomidine n'ont pas nécessité de recours d'urgence au midazolam pendant le traitement d'une durée médiane de 20,3 heures, et n'excédant pas 24 heures. Il n'existe pas de données disponibles pour une sédation au-delà de 24 heures. Les données chez les nouveaux-nés (28 – 44 semaines de gestation) sont très limitées et restreintes aux faibles doses (≤ 0,2 mcg/kg/h) (voir rubriques 5.2 et 4.4). Les nouveaux-nés peuvent être particulièrement sensibles aux effets bradycardisants de Dexmedetomidine Accord en présence d'hypothermie et de pathologies liées au débit cardiaque.
Dans une étude contrôlée en double aveugle avec comparateur en USI, l'incidence de la suppression de cortisol chez les patients traités avec dexmédétomidine (n=778) était de 0,5 % comparé à 0 % chez les patients traités avec soit le midazolam (n=338) ou le propofol (n=275). L'effet observé a été léger dans 1 cas et modéré dans 3 cas.
Sédation procédurale/vigile
L'efficacité et la sécurité de dexmédétomidine pour la sédation de patients non-intubés avant et/ou pendant un acte à visée chirurgicale ou diagnostique ont été évaluées dans deux essais cliniques multicentriques randomisés en double aveugle contrôlés par placebo.
▪ Essai clinique 1 : patients randomisés subissant une opération chirurgicale non urgente ou un acte à visée chirurgicale ou diagnostique sous soins anesthésiques contrôlés et anesthésie locale/régionale, recevant une perfusion de charge de dexmédétomidine de
1 microgramme/kg (n = 129) ou de 0,5 microgramme/kg (n = 134) ou un placebo (solution saline standard) (n = 63) administrée sur 10 minutes et suivie d'une perfusion d'entretien commençant à 0,6 microgramme/kg/h.
La perfusion d'entretien pouvait être ajustée par paliers de 0,2 microgramme/kg/h à 1 microgramme/kg/h. La proportion de patients ayant atteint le niveau de sédation souhaité (évaluation de l'échelle de vigilance/sédation par l'observateur ≤ 4) sans utilisation de midazolam d'urgence était de 54 % des patients recevant dexmédétomidine 1 microgramme/kg et de 40 % des patients recevant dexmédétomidine 0,5 microgramme/kg comparé à 3 % de patients recevant le placebo. Dans le groupe dexmédétomidine à 1 microgramme/kg et dans le groupe dexmédétomidine à 0,5 microgramme /kg, la proportion de patients avaient 48 % (95 % IC : 37 % − 57 %) et 40 % (95 % IC : 28 % − 48 %) moins besoin de midazolam d'urgence respectivement comparés au groupe placebo. La dose moyenne (fourchette) de midazolam d'urgence utilisée était de 1,5 (0,5 − 7,0) mg dans le groupe dexmédétomidine 1 microgramme/kg ; 2,0 (0,5 − 8,0) mg dans le groupe dexmédétomidine 0,5 microgramme/kg et 4,0 (0,5 − 14,0) mg dans le groupe placebo. La différence des moyennes de doses de midazolam d'urgence dans les groupes dexmédétomidine 1 microgramme/kg et 0,5 microgramme/kg comparés au groupe placebo était respectivement de -3,1 mg (95 % IC : -3,8 − -2,5) et -2,7 mg (95 % IC : -3,3 − -2,1) en faveur de dexmédétomidine. Le temps moyen de la première dose d'urgence était de 114 minutes dans le groupe dexmédétomidine 1,0 microgramme/kg, 40 minutes dans le groupe dexmédétomidine 0,5 microgramme/kg et 20 minutes dans le groupe placebo.
▪ Essai clinique 2 : patients vigiles randomisés subissant une intubation fibroscopique vigile sous anesthésie locale devant recevoir une perfusion de charge de dexmédétomidine de 1 microgramme/kg (n = 55) ou un placebo (solution saline standard) (n = 50) administrée sur 10 minutes et suivie d'une perfusion d'entretien de 0,7 microgramme/kg/h. Pour maintenir l'échelle de Sédation de Ramsay ≥ 2, 53 % des patients recevant dexmédétomidine n'ont pas eu besoin de midazolam d'urgence contre 14 % des patients recevant le placebo. Dans le
groupe dexmédétomidine comparé au groupe placebo, la proportion de patients n'ayant pas eu besoin de midazolam d'urgence était 43 % (95 % IC : 23 % − 57 %). La dose moyenne de midazolam d'urgence était de 1,1 mg dans le groupe dexmédétomidine et de 2,8 mg dans le groupe placebo. La différence des moyennes de doses de midazolam d'urgence était -1,8 mg (95 % IC : -2,7 − -0,86) en faveur de dexmédétomidine.