Dexaméthasone 700 µg implant intravitréen avec applicateur

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments ophtalmologiques, Agents anti-inflammatoires, Code ATC : S01BA01
Il a été démontré que la dexaméthasone, corticoïde puissant, permettait de supprimer l’inflammation en inhibant l’œdème, les dépôts de fibrine, les fuites capillaires et la migration phagocytaire de la réponse inflammatoire. Le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) est une cytokine qui atteint des concentrations élevées lors du développement de l’œdème maculaire. C’est un facteur puissant de perméabilité vasculaire. Il a été démontré que les corticoïdes inhibaient l’expression du VEGF. De plus, les corticoïdes empêchent la libération de prostaglandines, dont certaines ont été identifiées comme des médiateurs de l’œdème maculaire cystoïde.
Efficacité et sécurité clinique
Œdème maculaire diabétique
L’efficacité d’OZURDEX a été évaluée dans deux études cliniques de trois ans, multicentriques, en groupes parallèles, randomisées, en double aveugle et contrôlées versus placebo dont la méthodologie était identique et qui ont inclus au total 1 048 patients (études 206207-010 et 206207-011). Au total, 351 patients ont été randomisés et ont reçu OZURDEX, 347 ont reçu de la dexaméthasone 350 µg et 350 patients ont reçu le placebo.
Les patients étaient éligibles pour une nouvelle administration lorsque l’épaisseur rétinienne dans la sous-zone centrale était > 175 microns selon les mesures par tomographie en cohérence optique (OCT) ou selon l’interprétation de l’OCT par les investigateurs visant à déterminer tout signe d’œdème rétinien résiduel composé de kystes rétiniens ou toute augmentation de l’épaisseur rétinienne à l’intérieur ou à l’extérieur de la sous-zone centrale. Les patients ont reçu jusqu’à sept traitements à des intervalles pas plus fréquents qu’environ tous les six mois.
Un traitement de secours était autorisé à tout moment pendant l’étude, à la discrétion des investigateurs, mais devait entraîner la sortie du patient des études.
Au total, 36 % des patients traités par OZURDEX sont sortis de l’étude, toutes raisons confondues, contre 57 % des patients ayant reçu le placebo. Les taux de sortie d’étude suite à un événement indésirable étaient similaires dans les groupes traités et placebo (13 % versus 11 %). Le taux de sortie d’étude pour manque d’efficacité était plus faible dans le groupe OZURDEX que dans le groupe placebo (7 % versus 24 %).
Le critère d’évaluation principal et les principaux critères d’évaluation secondaires des études 206207-010 et 011 sont répertoriés dans le tableau 2. L’apparition d’une cataracte a constitué un facteur de confusion pour l’évaluation de l’amélioration de l’acuité visuelle dans le groupe DEX 700. L’amélioration de l’acuité visuelle a été rétablie après ablation de la cataracte.
Tableau 2. Efficacité dans les études 206207-010 et 206207-011 (Population ITT)
Études Critère d’évaluation poolées 206207- Étude 206207-010 Étude 206207-011 010 et 206207- 011 DEX 70 Placeb DEX 70 Placeb DEX 7 Placebo 0 o 0 o 00 n = 350 n = 163 n = 165 n = 188 n = 18 n = 35 5 1 Variation moyenne de la MAVC sur 4,1 1,9 2,9 2,0 3,5 2,0 3 ans, approche ASC (lettres) Valeur de p 0,016 0,366 0,023
Amélioration ≥ 15 lettres de la MAVC par rapport à la valeur initiale à 22,1 13,3 22,3 10,8 22,2 12,0 3 ans/visite finale (%) Valeur de p 0,038 0,003 < 0,001 Variation moyenne de la MAVC par rapport à la valeur initiale à 4,1 0,8 1,3 -0,0 2,6 0,4 3 ans/visite finale (lettres) Valeur de p 0,020 0,505 0,054 Variation moyenne de l’épaisseur rétinienne mesurée par OCT dans le -101,1 -37,8 -120,7 -45,8 -111,6 -41,9 sous-champ central sur 3 ans, approche ASC (µm) < 0,001 Valeur de p < 0,001 < 0,001
Le critère d’évaluation principal et les principaux critères d’évaluation secondaires pour l’analyse poolée portant sur les patients pseudophaques sont répertoriés dans le tableau 3.
Tableau 3. Efficacité chez les patients pseudophaques (études poolées 206207-010 et 206207-011)
DEX 700 Placebo Valeur de Critère d’évaluation n = 86 n = 101 p Variation moyenne de la MAVC sur 3 ans, approche 6,5 1,7 < 0,001 ASC (lettres) Amélioration ≥ 15 lettres de la MAVC par rapport à la 23,3 10,9 0,024 valeur initiale à 3 ans/visite finale (%) Variation moyenne de la MAVC par rapport à la valeur 6,1 1,1 0,004 initiale à 3 ans/visite finale (lettres) Variation moyenne de l’épaisseur rétinienne mesurée -131,8 -50,8 < 0,001 par OCT dans le sous-champ central sur 3 ans, approche ASC (µm)
Le critère d’évaluation principal et les principaux critères d’évaluation secondaires pour l’analyse poolée portant sur les patients ayant reçu un traitement antérieur, quel qu’il soit, sont répertoriés dans le tableau 4.
Tableau 4. Efficacité chez les patients ayant reçu un traitement antérieur, quel qu’il soit (études poolées 206207-010 et 206207-011)
DEX 700 n = Placebo Critère d’évaluation 247 n = 261 Valeur de p Variation moyenne de la MAVC sur 3 ans, approche 3,2 1,5 0,024 ASC (lettres) Amélioration ≥ 15 lettres de la MAVC par rapport à la 21,5 11,1 0,002 valeur initiale à 3 ans/visite finale (%) Variation moyenne de la MAVC par rapport à la valeur 2,7 0,1 0,055 initiale à 3 ans/visite finale (lettres) Variation moyenne de l’épaisseur rétinienne mesurée par OCT dans le sous-champ central sur 3 ans, -126,1 -39,0 < 0,001 approche ASC (µm)
OBVR/OVCR L’efficacité d’OZURDEX a été évaluée dans le cadre de deux études multicentriques, parallèles, randomisées en double aveugle versus placebo dont la méthodologie était identique et qui ont inclus au total 1 267 patients randomisés pour recevoir un traitement par implant à la dexaméthasone 350 µg ou 700 µg ou un placebo (études 206207-008 et 206207-009). 427 patients ont reçu OZURDEX, 414 de la dexaméthasone 350 µg et 426 patients ont reçu un placebo.
D’après les résultats d’analyses poolées, le groupe traité par un implant d’OZURDEX a montré un taux supérieur, statistiquement significatif, de répondeurs (définis comme les patients présentant une amélioration par rapport à la valeur initiale ≥ 15 lettres de la Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC), 90 jours après l’injection d’un implant par rapport au groupe ayant reçu le placebo (p < 0,001).
Le tableau 5 indique la proportion de patients présentant une amélioration ≥ 15 lettres par rapport à la valeur initiale de la Meilleure Acuité Visuelle Corrigée après injection d’un seul implant. On a observé un effet du traitement dès la première visite de contrôle au 30e jour. L’efficacité maximale du traitement a été observée au 60e jour et une différence statistiquement significative en faveur d’OZURDEX a été observée pour le taux de répondeurs par comparaison au placebo, à tous les points de mesure jusqu’au 90e jour suivant l’injection. Au 180e jour, le taux de répondeurs présentant une amélioration ≥ 15 lettres par rapport à la valeur initiale de la MAVC, restait numériquement plus important pour le groupe traité par OZURDEX, que pour le groupe ayant reçu le placebo.
Tableau 5. Proportion de patients ayant présenté une amélioration de 15 lettres ou plus par rapport à la valeur initiale de la meilleure acuité visuelle corrigée de l’œil traité (combinée, ITT)
OZURDEX Placebo Visite n = 427 n = 426 e a 30 jour 21,3 % 7,5 % 60e jour 29,3 % a 11,3 % 90e jour 21,8 % a 13,1 % 180e jour 21,5 % 17,6 % a Proportion significativement plus importante avec OZURDEX par comparaison avec le placebo (p < 0,001)
La variation moyenne de la MAVC par rapport à la valeur initiale était significativement plus importante avec OZURDEX en comparaison avec le placebo, à tous les points de mesure.
Dans chacune des études de phase III et dans l’analyse poolées, le délai d’amélioration ≥ 15 lettres (3 lignes) dans les courbes de réponse cumulées relatives à la mesure de la MAVC était significativement différent entre OZURDEX, et le placebo (p < 0,001). Les patients traités par OZURDEX ont atteint cette amélioration d’acuité visuelle de 3 lignes plus tôt que les patients ayant reçu le placebo.
OZURDEX était numériquement supérieur au placebo dans la prévention de la perte de vision. En effet, une proportion plus faible de patients a présenté une détérioration de la vision ≥ 15 lettres dans le groupe OZURDEX au cours de la période d’évaluation de 6 mois.
Dans chacune des études de phase III et dans l’analyse poolées, l’épaisseur moyenne de la rétine était significativement inférieure et la réduction moyenne par rapport à la mesure initiale était significativement plus importante avec OZURDEX (-207,9 microns) qu’avec le placebo (-95,0 microns) au 90e jour (p < 0,001, données poolées). L’effet du traitement évalué par la mesure de la MAVC au 90e jour est donc conforté par ces données anatomiques. Au 180 e jour, la réduction de l’épaisseur moyenne de la rétine n’était pas significative (-119,3 microns), en comparaison avec le groupe placebo.
Les patients ayant une valeur de MAVC < 84 ou présentant une épaisseur rétinienne > 250 microns, mesurée par tomographie en cohérence optique (OCT), et qui selon l’investigateur ne présentaient pas de risque, ont pu poursuivre le traitement par OZURDEX dans le cadre d’une extension de l’étude en ouvert. Parmi les patients traités lors de cette extension, 98 % d’entre eux ont reçu une injection d’OZURDEX 5 à 7 mois après le traitement initial.
Comme lors du traitement initial, la réponse maximale a été observée au 60 e jour de la phase en ouvert. Les taux de réponses cumulées étaient supérieurs lors de la période en ouvert chez les patients ayant reçu deux injections consécutives d’OZURDEX, par comparaison avec les patients n’ayant pas reçu d’injection d’OZURDEX durant la période initiale.
La proportion de répondeurs à chaque point de mesure restait toujours plus importante après le second traitement qu’après le premier traitement. En revanche, lorsque le traitement était retardé de 6 mois on observe une proportion plus faible de répondeurs, à tous les points de mesure de la phase ouverte, par rapport aux patients ayant reçu une seconde injection d’OZURDEX.
Uvéite L’efficacité clinique d’OZURDEX dans le traitement d’une inflammation oculaire non infectieuse du segment postérieur chez des patients atteints d’uvéite a été évaluée par une seule étude multicentrique, en aveugle et randomisée.
Au total, 229 patients ont été randomisés pour recevoir des implants à la dexaméthasone 350 µg ou 700 µg ou un placebo. Sur ces 229 patients, 77 ont été randomisés pour recevoir OZURDEX, 76 pour recevoir de la dexaméthasone 350 µg et 76 patients pour recevoir un placebo. Au total, 95 % des patients ont terminé l’étude, d’une durée de 26 semaines.
La proportion de patients présentant un score de voile vitréen de 0 dans l’œil étudié à la semaine 8 (critère principal d’évaluation) était 4 fois supérieure avec OZURDEX (46,8 %) qu’avec un placebo (11,8 %), p < 0,001. La supériorité statistique a été maintenue jusqu’à la semaine 26 comprise (p ≤ 0,014), comme le montre le tableau 6.
Les courbes des taux de réponse cumulées (délai d’obtention d’un score de voile vitréen de 0) étaient significativement différentes pour le groupe OZURDEX par rapport au groupe placebo (p < 0,001), les patients ayant reçu de la dexaméthasone présentant un délai d’action plus rapide et une meilleure réponse au traitement.
La réduction du voile vitréen s’est accompagnée d’une amélioration de l’acuité visuelle. La proportion de patients présentant une amélioration d’au moins 15 lettres par rapport à la valeur initiale de la MAVC pour l’œil étudié à la semaine 8 était plus de 6 fois supérieure avec OZURDEX (42,9 %) qu’avec un placebo (6,6 %), p < 0,001. La supériorité statistique a été obtenue à la semaine 3 et maintenue jusqu’à la semaine 26 comprise (p ≤ 0,001), comme le montre le tableau 6.
La proportion de patients ayant besoin de traitements de secours entre l’inclusion et la semaine 8 était près de 3 fois inférieure avec OZURDEX (7,8 %) qu’avec un placebo (22,4 %), p = 0,012.
Tableau 6. Proportion de patients ayant présenté un score de voile vitréen de zéro et une amélioration de 15 lettres ou plus par rapport à la valeur initiale de la meilleure acuité visuelle corrigée de l’œil traité (population en intention de traiter)
Visite Score de voile vitréen de zéro Amélioration de 15 lettres ou plus par rapport à la valeur initiale de la meilleure acuité visuelle corrigée DEX 700 Placebo DEX 700 Placebo n = 77 n = 76 n = 77 n = 76 Semaine 3 23,4 % 11,8 % 32,5 %a 3,9 % Semaine 6 42,9 %a 9,2 % 41,6 % a 7,9 %
Semaine 8 46,8 %a 11,8 % 42,9 %a 6,6 % a Semaine 12 45,5 % 13,2 % 41,6 %a 13,2 % Semaine 16 40,3 %b 21,1 % 39,0 %a 13,2 % c Semaine 20 39,0 % 19,7 % 40,3 %a 13,2 % Semaine 26 31,2 %d 14,5 % 37,7 %a 13,2 % a b c d p < 0,001 ; p = 0,010 ; p = 0,009 ; p = 0,014
Population pédiatrique
L’Agence Européenne des Médicaments (European Medicines Agency) a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec OZURDEX dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique concernant l’occlusion veineuse rétinienne et l’œdème maculaire diabétique (voir rubrique 4.2 pour en savoir plus sur l’utilisation en pédiatrie).