Dexaméthasone 1 mg/g + néomycine sulfate 3 500 ui/g + polymyxine b sulfate 6 000 ui/g pommade ophtalmique

Absorption

Dexaméthasone : Après l'instillation topique dans le sac conjonctival, les corticostéroïdes tels que la dexaméthasone sont absorbés dans l'humeur aqueuse et une absorption systémique peut se produire. Cependant, étant donné que le dosage de corticostéroïdes ophtalmiques topiques est inférieur à celui des médicaments administrés par voie systémique, il n'y a aucune preuve clinique d'absorption systémique. La biodisponibilité orale de la dexaméthasone variait de 70 à 80% chez les patients et sujets normaux.

Néomycine : Des études chez le lapin suggèrent que la néomycine est lentement absorbée dans l'humeur aqueuse après administration topique. L'absorption augmente si la cornée est abrasée. L'absorption orale de la néomycine était faible avec une moyenne de 2,5%.

Polymyxine B : Il est suggéré que la polymyxine B n'est pas absorbée du sac conjonctival. La polymyxine B administrée par voie systémique ne se distribue pas dans l'humeur aqueuse de l'œil, même en présence d'une inflammation. L'absorption systémique était indétectable après administration oculaire. La polymyxine B n'est pas absorbée par voie orale et est généralement administrée par voie topique ou intraveineuse.

Distribution

Dexaméthasone : Le volume de distribution à l'état d'équilibre après administration intraveineuse de dexaméthasone était de 0,58 L/kg. In vitro, aucun changement dans la liaison aux protéines plasmatiques humaines n'a été observé avec des concentrations de dexaméthasone de 0,04 à 4 μg/mL, avec une liaison moyenne aux protéines plasmatiques de 77,4%.

Néomycine : Le volume de distribution de la néomycine est de 0,25 L/kg avec une faible liaison aux protéines plasmatiques de 20%.

Polymyxine B : La polymixine B a un faible volume de distribution (0,07 - 0,2 L/kg) chez les patients sévèrement atteints. La polymyxine B est modérément liée aux protéines plasmatiques chez les sujets normaux (56%) ; toutefois, ce pourcentage augmente jusqu'à 90% chez les patients sévèrement atteints ; où la protéine plasmatique à laquelle se lie la polymyxine B, α1-glycoprotéine, peut augmenter jusqu'à cinq fois dans le sérum sanguin en raison du stress.

Biotransformation

Dexaméthasone : Après administration orale, 60% de la dose est récupérée sous forme de 6ß-hydroxydexaméthasone et 5-10% est récupérée en tant que métabolite supplémentaire, la 6β-hydroxy-20-dihydrodexaméthasone.

Néomycine : un métabolisme négligeable se produit avec la néomycine.

Polymixine B : non connue.

Elimination

Dexaméthasone : Après administration intraveineuse, la clairance systémique était de 0,125 L/h/kg. La demi-vie a été signalée de 3-4 heures mais s'est avérée être légèrement plus longue chez les mâles. Cette différence observée n'a pas été attribuée à des changements dans la clairance systémique mais à des différences dans le volume de distribution et le poids corporel. Après administration systémique, 2,6% du médicament de départ a été récupéré inchangé dans l'urine.

Néomycine : La néomycine absorbée par voie systémique est principalement excrétée de manière inchangée dans les selles (97%) et l'urine (1%).

Polymyxine B : La clairance totale de la polymyxine B est de 0,27-0,81 mL/min/kg chez les patients sévèrement atteints (par exemple lors de septicémie), avec moins de 1% d'une dose intraveineuse récupérée dans l'urine comme médicament inchangé, suggérant une voie d'élimination non rénale, et produit une longue demi-vie dans le plasma. La polymyxine B ne semble pas être un substrat ou un inhibiteur des principaux cytochromes P450.

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme par exposition topique à la dexaméthasone, la néomycine ou la polymyxine B sur la base d'études conventionnelles de toxicité à doses répétées, de génotoxicité ou de carcinogénicité. Dans les études non cliniques de reproduction et de développement avec la dexaméthasone, des effets n'ont été observés qu'avec des expositions considérées comme suffisamment supérieures à la dose oculaire humaine maximale, indiquant peu de pertinence par rapport à l'utilisation clinique de courte durée et à faible dose de ce traitement.

Il existe peu ou pas de données disponibles concernant la sécurité de la néomycine et de la polymyxine B dans les études non cliniques de reproduction et de développement.

Dexaméthasone

Il a été démontré que la dexaméthasone est négative pour le test d'Ames, mais positive dans l'essai d'aberration chromosomique in vitro avec des lymphocytes périphériques humains et l'essai de micronoyau in vivo chez la souris.

Des études à long terme n'ont pas été conduites pour évaluer le potentiel cancérogène de la dexaméthasone.

Chez des souris, il a été démontré que les corticostéroïdes produisent des résorptions fœtales, la palatoschisis et des altérations du développement neurologique qui conduisent finalement à des anomalies comportementales complexes.

Le profil de toxicité systémique de la dexaméthasone est bien établi et une exposition systémique peut être associée aux effets de déséquilibre du métabolisme des glucocorticoïdes.

Néomycine

Le sulfate de néomycine ne s'est pas montré génotoxique dans des tests in vitro et in vivo. Une étude de cancérogenèse de 2 ans chez le rat n'a pas montré d'augmentation de l'incidence des tumeurs. Dans une étude de promotion de cancérogénicité chez le rat, il a été observé que le sulfate de néomycine stimule le développement des tumeurs du côlon initiées par l'azoxyméthane à des doses largement supérieures à l'exposition systémique possible avec des formulations ophtalmiques topiques.

Des études animales de reprotoxicité n'ont pas été conduites avec le sulftate de néomycine.

La néomycine est généralement associée à une hypersensibilité retardée. De nombreuses formulations de néomycine contiennent un corticostéroïde qui peut masquer l'hypersensibilité. Il a été montré dans des études non cliniques et cliniques que l'exposition systémique à des aminoglycosides induit une ototoxicité et une néphrotoxicité.

Polymyxine B

La polymyxine B ne s'est pas montrée génotoxique dans des tests in vitro. Des études à long terme chez des animaux pour évaluer le potentiel cancérogène n'ont pas été conduites avec le sulfate de polymyxine B.

Des études animales de reprotoxicité n'ont pas été conduites avec le sulfate de polymyxine B.

Il a été montré dans des études non cliniques et cliniques que l'exposition systémique au sulfate de polymyxine B induit une neurotoxicité.