Darzalex 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et anticorps-médicaments conjugués, inhibiteurs de CD38 (Clusters de Différenciation 38), Code ATC : L01FC01.
Mécanisme d'action
Daratumumab est un anticorps monoclonal (AcM) humain de type IgG1κ qui se lie à la
protéine CD38 exprimée en grande quantité à la surface des cellules tumorales du myélome multiple et, en quantité variable, à la surface d'autres types de cellules et de tissus. La protéine CD38 a de multiples fonctions, telles que l'adhésion médiée par des récepteurs, la signalisation et l'activité enzymatique.
Il a été montré que le daratumumab est un puissant inhibiteur de la croissance in vivo des cellules tumorales exprimant le CD38. D'après les études in vitro, le daratumumab pourrait utiliser de multiples fonctions effectrices conduisant à la mort de la cellule tumorale par médiation immunitaire. Ces études suggèrent que le daratumumab peut induire la lyse des cellules tumorales par le biais d'une cytotoxicité dépendante du complément, d'une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et d'une phagocytose cellulaire dépendante des anticorps au sein des tumeurs malignes exprimant le CD38. Un sous-ensemble de cellules myéloïdes suppressives (CD38+MDSC), de lymphocytes T régulateurs (CD38+T_regs) et de lymphocytes B régulateurs (CD38+B_regs) est réduit par la lyse cellulaire induite par daratumumab. Les lymphocytes T (CD3+, CD4+ et CD8+) sont également connus pour exprimer le CD38, en fonction de leur stade de développement et de leur niveau d'activation. Des augmentations significatives de la numération absolue des lymphocytes T CD4+ et CD8+ et du pourcentage de lymphocytes ont été observées avec le traitement par le daratumumab dans le sang périphérique total et la moelle osseuse. De plus, le séquençage ADN des récepteurs des lymphocytes T a confirmé que la clonalité des lymphocytes T augmentait avec le traitement par le daratumumab, indiquant des effets immunomodulateurs qui pourraient contribuer à la réponse clinique.
Daratumumab induit l'apoptose in vitro par le mécanisme de « cross-linking » médié par le
fragment Fc. De plus, daratumumab module l'activité enzymatique du CD38, en inhibant l'activité enzymatique de la cyclase et en stimulant l'activité de l'hydrolase. La pertinence de ces effets observés in vitro dans la pratique clinique et leurs implications vis-à-vis de la croissance tumorale ne sont pas clairement connues.
Effets pharmacodynamiques
Numération des cellules NK (Natural Killer) et des lymphocytes T
Les cellules NK sont connues pour exprimer des taux élevés de CD38 et sont sensibles à la lyse cellulaire induite par daratumumab. Des diminutions de la numération absolue et du pourcentage des cellules NK totales (CD16+ CD56+) et des cellules NK activées (CD16+ CD56^dim) dans le sang périphérique total et la moelle osseuse ont été observées lors du traitement par daratumumab. Cependant, aucune association n'a été mise en évidence entre les taux initiaux de cellules NK et la réponse clinique.
Immunogénicité
Chez les patients traités par le daratumumab sous forme intraveineuse dans les études cliniques, moins de 1% des patients ont développé des anticorps anti-daratumumab apparus sous traitement.
Efficacité et sécurité cliniques
Myélome multiple nouvellement diagnostiqué
Traitement en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone pour les patients non éligibles à une autogreffe de cellules souches :
L'étude MMY3008, une étude de phase III en ouvert, randomisée, contrôlée versus comparateur actif, a évalué le traitement par DARZALEX à la dose de 16 mg/kg en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (DRd) par rapport au traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Rd) chez des patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Le lénalidomide (à 25 mg une fois par jour, par voie orale, de J1 à J21 au cours des cycles répétés
de 28 jours [4 semaines]) a été administré avec une faible dose de dexaméthasone de 40 mg/semaine par voie orale ou par voie intraveineuse (ou une dose réduite à 20 mg/semaine chez les patients âgés de > 75 ans ou présentant un indice de masse corporelle [IMC] < 18,5). Les jours de la perfusion de DARZALEX, la dose de dexaméthasone a été administrée en prémédication. Les ajustements posologiques du lénalidomide et de la dexaméthasone ont été réalisés selon les informations des Résumés des Caractéristiques du Produit. Dans les deux bras, le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.
Au total, 737 patients ont été randomisés, dont 368 dans le bras DRd et 369 dans le bras Rd. À l'inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans les deux groupes de traitement. L'âge médian des patients était de 73 ans (intervalle : 45 à 90 ans)
et 44 % étaient âgés de ≥ 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (92 %) et était des hommes (52 %) ; 34 % des patients avaient un score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 49,5 % avaient un score ECOG de 1, et 17 % avaient un score ECOG ≥ 2. Vingt-sept pour cent des patients avaient une maladie de stade ISS (International Staging
System) I, 43 % de stade ISS II, 29 % de stade ISS III. L'efficacité a été évaluée par la survie sans progression (SSP) d'après les critères IMWG (International Myeloma Working Group) et par la survie globale (SG).
Avec un suivi médian de 28 mois, l'analyse primaire de la SSP dans l'étude MMY3008 a montré une amélioration dans le bras DRd en comparaison au bras Rd ; la SSP médiane n'a pas été atteinte dans le bras DRd et a été de 31,9 mois dans le bras Rd (hazard ratio [HR] = 0,56 ; IC à 95 % : 0,43 - 0,73 ;
p < 0,0001), représentant 44 % de diminution du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DRd. Les résultats d'une analyse de la SSP après un suivi médian de 64 mois continuent de montrer une amélioration de la SSP pour les patients du bras DRd en comparaison avec le bras Rd. La SSP médiane était de 61,9 mois dans le bras DRd et de 34,4 mois dans le bras Rd (HR = 0,55 ; IC à 95% : 0,45 - 0,67).
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP dans l'étude MMY3008

Survie Sans Progression médiane (mois)

Hazard ratio pour D-Rd vs. Rd (IC à 95%)

Mois
Patients à risque
Avec un suivi médian de 56 mois, le bras DRd a montré un avantage de SG par rapport au bras Rd (HR = 0,68 ; IC à 95% : 0,53 - 0,86 ; p = 0,0013). Les résultats d'une analyse de la SG mise à jouraprès un suivi médian de 64 mois continuent de montrer une amélioration de la SG pour les patients du bras DRd en comparaison au bras Rd. La SG médiane n'a pas été atteinte dans le bras DRd et était de 65,5 mois dans le bras Rd (HR = 0,66 ; IC à 95% : 0,53 - 0, 83).
Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la SG dans l'étude MMY3008

Survie Globalemédiane - mois

Hazard ratio pour D-Rd vs. Rd (IC à 95%)

Mois
Patients à risque
Les autres résultats d'efficacité de l'étude MMY3008 sont présentés dans le tableau 7 ci-dessous.
Tableau 7 : Autres résultats d'efficacité de l'étude MMY3008^a

	DRd (n = 368)	Rd (n = 369)
Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP) n (%)a Valeur de pb Réponse complète stringente (RCs) Réponse complète (RC) Très bonne réponse partielle (TBRP) Réponse partielle (RP)	342 (92,9 %)	300 (81,3 %)
	<0,0001
	112 (30,4 %)	46 (12,5 %)
	63 (17,1 %)	46 (12,5 %)
	117 (31,8 %)	104 (28,2 %)
	50 (13,6 %)	104 (28,2 %)
RC ou mieux (RCs + RC)	175 (47,6 %)	92 (24,9 %)
Valeur de pb	<0,0001
TBRP ou mieux (RCs + RC + TBRP)	292 (79,3 %)	196 (53,1 %)
Valeur de pb	< 0,0001
Taux de sujets avec MRD négativea,c n (%)	89 (24,2 %)	27 (7,3 %)
IC à 95 % (%)	(19,9 % - 28,9 %)	(4,9 % - 10,5 %)
Odds ratio avec IC à 95 %d	4,04 (2,55 - 6,39)
Valeur de pe	<0,0001

DRd = daratumumab-lénalidomide-dexaméthasone ; Rd = lénalidomide-dexaméthasone ; MRD = maladie résiduelle minimale ; IC = intervalle de confiance.
^a Basé sur la population en intention de traiter.
^b Valeur de p issue du test du χ²de Cochran Mantel-Haenszel.
^c Basé sur le seuil de 10^-5.
^d Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour l'Odds ratio commun pour les tableaux stratifiés. Un Odds
ratio >1 indique un avantage en faveur du traitement par DRd.
^e Valeur de p issue du test exact de Fisher.
Chez les répondeurs, le délai médian de réponse était de 1,05 mois (intervalle : 0,2 à 12,1 mois) dans le groupe DRd et de 1,05 mois (intervalle : 0,3 à 15,3 mois) dans le groupe Rd. La durée médiane de
réponse n'a pas été atteinte dans le groupe DRd et était de 34,7 mois (IC à 95 % :30,8 - non évaluable) dans le groupe Rd.
Traitement en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (VMP) pour les patients non éligibles à une autogreffe de cellules souches :
L'étude MMY3007, étude de phase III, randomisée, en ouvert, contrôlée versus comparateur actif, a évalué le traitement par DARZALEX 16 mg/kg en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (D-VMP), par rapport au traitement par VMP chez des patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Le bortézomib a été administré par injection sous-cutanée à la dose de 1,3 mg/m²de surface corporelle, deux fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 pendant le premier cycle de 6 semaines (cycle 1 ; 8 doses), puis une fois par semaine aux
semaines 1, 2, 4 et 5 pour les 8 cycles de 6 semaines suivants (cycles 2-9 ; 4 doses par cycle). Le melphalan à la dose de 9 mg/m²et la prednisone à la dose de 60 mg/m², ont été administrés par voie orale aux jours 1 à 4 des 9 cycles de 6 semaines (cycles 1-9). Le traitement par DARZALEX a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
Au total, 706 patients ont été randomisés : 350 dans le bras D-VMP et 356 dans le bras VMP. Les caractéristiques initiales des patients étaient similaires entre les deux groupes de traitement. L'âge médian était de 71 ans (intervalle : 40-93), dont 30 % des patients âgés de ≥ 75 ans. La majorité était de type caucasien (85 %) et était des femmes (54 %), 25 % avaient un score de performance ECOG de 0, 50 % avaient un score ECOG de 1, et 25 % avaient un score ECOG de 2. Les patients avaient un myélome à IgG/IgA/chaînes légères dans 64 %/22 %/10 % des cas, 19 % avaient une maladie de stade ISS I, 42 % de stade ISS II, 38 % de stade ISS III, et 84 % avaient un risque cytogénétique standard. L'efficacité a été évaluée par la SSP d'après les critères IMWG et la survie globale (SG).
Avec un suivi médian de 16,5 mois, l'analyse primaire de la SSP dans l'étude MMY3007 a montré une amélioration dans le bras D-VMP par rapport au bras VMP ; la SSP médiane n'a pas été atteinte dans le bras D-VMP et était de 18,1 mois dans le bras VMP (HR = 0,5 ; IC à 95 % : 0,38 - 0,65 ; p<0,0001). Les résultats d'une analyse de la SSP actualisée réalisée après un suivi médian de 40 mois ont continué à montrer une amélioration de la SSP pour les patients du bras D-VMP en comparaison avec le bras VMP. La SSP médiane était de 36,4 mois dans le bras D-VMP et de 19,3 mois dans le bras VMP (HR = 0,42 ; IC à 95 % : 0,34 - 0,51 ; p< 0,0001), ce qui représente une diminution
de 58 % du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par D-VMP.
Figure 3 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP dans l'étude MMY3007
Après un suivi médian de 40 mois, D-VMP a montré un avantage de SG par rapport au bras VMP (HR = 0,60 ; IC à 95 % : 0,46 - 0,80; p = 0,0003), ce qui représente une réduction de 40 % du risque de décès chez les patients traités dans le bras D-VMP. Après un suivi médian de 87 mois, la SG
médiane était de 83 mois (IC à 95% : 72,5--NA) dans le bras D-VMP et de 53,6 mois (IC à 95% : 46,3
– 60,9) dans le bras VMP.
Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier de la SG dans l'étude MMY3007
Les autres résultats d'efficacité de l'étude MMY3007 sont présentés dans le tableau 8 ci-dessous.
Tableau 8 : Autres résultats d'efficacité de l'étude MMY3007^a

	D-VMP (n = 350)	VMP (n = 356)
Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP) [n (%)] Valeur de pb Réponse complète stringente (RCs) [n(%)] Réponse complète (RC) [n (%)] Très bonne réponse partielle (TBRP) [n(%)] Réponse partielle (RP) [n(%)]	318 (90,9)	263 (73,9)
	< 0,0001
	63 (18,0)	25 (7,0)
	86 (24,6)	62 (17,4)
	100 (28,6)	90 (25,3)
	69 (19,7)	86 (24,2)
Taux de sujets avec MRD négative (IC à 95 %)c (%) Odds ratio avec IC à 95 %d Valeur de pe	22,3 (18,0 - 27,0)	6,2 (3,9 - 9,2)
	4,36 (2,64 - 7,21)
	< 0,0001

D-VMP = daratumumab-bortézomib-melphalan-prednisone ; VMP = bortézomib-melphalan-prednisone ; MRD = maladie résiduelle minimale ; IC = intervalle de confiance
^a Basé sur la population en intention de traiter
^b Valeur de p issue du test du χ²de Cochran Mantel-Haenszel.
^c Basé sur le seuil de 10^-5
d Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour l'Odds ratio commun pour les tableaux stratifiés. Un Odds
ratio >1 indique un avantage en faveur du traitement par D-VMP.
^e Valeur de p issue du test exact de Fisher.
Chez les répondeurs, le délai médian de réponse était de 0,79 mois (intervalle : 0,4 à 15,5 mois) dans le groupe D-VMP et de 0,82 mois (intervalle : 0,7 à 12,6 mois) dans le groupe VMP. La durée médiane de réponse n'a pas été atteinte dans le groupe D-VMP et était de 21,3 mois (intervalle : 18,4, non estimable) dans le groupe VMP.
Une analyse en sous-groupes a été réalisée chez les patients âgés de 70 ans et plus, les patients âgés de 65 à 69 ans avec un score de performance ECOG de 2, et les patients âgés de moins de 65 ans avec des comorbidités significatives ou un statut de performance ECOG de 2 (D-VMP : n=273, VMP : n=270). Les résultats d'efficacité dans ce dernier sous-groupe étaient cohérents avec l'ensemble de la population de l'étude. Dans ce sous-groupe, la médiane de SSP n'a pas été atteinte dans le groupe D-VMP et était de 17,9 mois dans le groupe VMP (HR = 0,56 ; IC 95% : 0,42 - 0,75 ; p< 0,0001). Le taux de réponse globale était de 90 % dans le groupe D-VMP et de 74 % dans le groupe VMP (taux de TBRP : 29 % dans le groupe D-VMP et 26 % dans le groupe VMP ; RC : 22% dans le groupe D-VMP et 18% dans le groupe VMP ; Taux de RCs : 20% dans le groupe D-VMP et 7% dans le groupe VMP). Les résultats de tolérance de ce sous-groupe étaient également cohérents avec l'ensemble de la population de l'étude. De plus, des analyses de tolérance du sous-groupe de patient présentant un score de performance ECOG de 2 (D-VMP : n=89, VMP n=84), étaient aussi cohérentes avec l'ensemble de la population de l'étude.
Traitement en association avec le bortézomib, le thalidomide et la dexaméthasone (VTd) pour les patients éligibles à une autogreffe de cellules souches :
L'étude MMY3006 est une étude de phase III, en deux parties, en ouvert, randomisée, contrôlée versus comparateur actif. La première partie a évalué le traitement d'induction et de consolidation par DARZALEX à la dose de 16 mg/kg en association avec le bortézomib, le thalidomide et la dexaméthasone (D-VTd) par rapport au traitement par bortézomib, thalidomide et dexaméthasone (VTd) chez des patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et éligibles à une autogreffe de cellules souches. La phase de consolidation du traitement a commencé au
minimum 30 jours après l'autogreffe de cellules souches, une fois le patient suffisamment rétabli et la prise de greffe complète. Dans la seconde partie de l'étude, les patients ayant obtenu au moins une réponse partielle (RP) au jour 100 après la greffe faisaient l'objet d'une seconde randomisation avec un ratio 1 :1 entre daratumumab en entretien et observation seule. Seuls les résultats de la première partie sont détaillés ici.
Le bortézomib a été administré par injection sous-cutanée ou injection intraveineuse à la dose
de 1,3 mg/m²de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines (jours 1, 4, 8 et 11) lors de cycles répétés de 28 jours (4 semaines) de traitement avec quatre cycles d'induction (cycles 1-4) et deux cycles de consolidation (cycles 5 et 6) après une autogreffe de cellules souches suivant le cycle 4. Le thalidomide a été administré par voie orale à la dose de 100 mg par jour pendant les six cycles de traitement par bortézomib. La dexaméthasone (par voie orale ou intraveineuse) a été administrée à la dose de 40 mg aux jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 des cycles 1 et 2, et à la dose
de 40 mg aux jours 1-2 et de 20 mg aux jours d'administration suivants (jours 8, 9, 15 et 16) des cycles 3-4. La dexaméthasone 20 mg a été administrée aux jours 1, 2, 8, 9, 15, 16 des cycles 5 et 6. Les jours de la perfusion de DARZALEX, la dose de dexaméthasone a été administrée par voie intraveineuse en prémédication. Les adaptations posologiques du bortézomib, du thalidomide et de la dexaméthasone ont été réalisés selon les RCP du fabricant.
Au total, 1085 patients ont été randomisés, dont 543 dans le bras D-VTd et 542 dans le bras VTd. À l'inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans les deux groupes de traitement. L'âge médian des patients était de 58 ans (intervalle : 22 à 65 ans). Tous les patients avaient ≤ 65 ans : 43 % appartenaient au groupe d'âge ≥60-65 ans, 41 % appartenaient au groupe d'âge ≥50-60 ans et 16 % avaient moins de 50 ans. La majorité des patients étaient des hommes (59 %) ; 48 % avaient un indice de performance ECOG de 0, 42 % avaient un indice de performance ECOG de 1 et 10 % avaient un indice de performance ECOG de 2. Quarante pour cent des patients avaient une maladie de stade ISS (International Staging System) I, 45 % de stade ISS II et 15 % de stade ISS III.
L'efficacité a été évaluée par le taux de réponse complète stringente (RCs) au jour 100 après la greffe et la SSP.
Tableau 9 : Résultats d'efficacité de l'étude MMY3006^a

	D-VTd (n = 543)			VTd (n = 542)			Valeur de Pb
Évaluation de la réponse au jour 100 après la greffe
Réponse complète stringente (RCs)		157 (28,9 %)		110 (20,3 %)			0,0010
RC ou mieux (RCs + RC)		211 (38,9 %)			141 (26,0 %)			< 0,0001
Très bonne réponse partielle ou mieux (RCs + RC + TBRP)	453 (83,4 %)			423 (78,0 %)
n patients avec MRD négativec, d (%)		346 (63,7 %)			236 (43,5 %)		< 0,0001
IC à 95 % (%)		(59,5 % - 67,8 %)			(39,3 % - 47,8 %)
Odds ratio avec IC à 95 %e		2,27 (1,78 ; 2,90)
n patients avec MRD négative et ayant atteint une RC ou mieuxc (%)	183 (33,7 %)				108 (19,9 %)				< 0,0001
				IC à 95 % (%)								(29,7 % - 37,9 %)			(16,6 % - 23,5 %)
Odds ratio avec IC à 95 %e		2,06 (1,56 - 2,72)

D-VTd = daratumumab-bortézomib-thalidomide-dexaméthasone ; VTd = bortézomib-thalidomide-dexaméthasone ;
MRD = maladie résiduelle minimale ; IC = intervalle de confiance
^a Basé sur la population en intention de traiter
^b Valeur de P issue du test du χ² de Cochran Mantel-Haenszel.
^c Basé sur le seuil de 10^-5
d Peu importe la réponse selon l'IMWG
^e Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour l'Odds ratio commun pour les tableaux stratifiés.
Avec un suivi médian de 18,8 mois, l'analyse primaire de la SSP en censurant les patients qui étaient randomisés pour daratumumab en entretien lors de la seconde randomisation montrent un HR = 0,50 ; IC à 95%: 0,34 - 0,75 ; p = 0,0005. Les résultats mis à jour de la PFS avec un suivi médian de 44,5 mois, en censurant les patients qui étaient randomisés pour daratumumab en entretien lors de la seconde randomisation, montrent un HR=0,43 ; IC à 95% : 0,33, 0,55 ; p<0,0001. La médiane de PFS n'était pas atteinte dans le bras D-VTd et était de 37,8 mois dans le bras VTd.
Figure 5 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP dans l'étude MMY3006
Myélome multiple en rechute/réfractaire
Monothérapie :
L'efficacité et la sécurité cliniques de DARZALEX utilisé en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire dont le traitement antérieur incluait un inhibiteur du protéasome et un agent immunomodulateur et dont la maladie a progressé lors du dernier traitement ont été démontrées dans deux études en ouvert.
Dans l'étude MMY2002, 106 patients atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire ont
reçu 16 mg/kg de DARZALEX jusqu'à progression de la maladie. L'âge médian des patients était
de 63,5 ans (intervalle : 31 à 84 ans) ; 11 % des patients étaient âgés de 75 ans et plus ; 49 % étaient de sexe masculin et 79 % étaient caucasiens. Les patients avaient reçu un nombre médian de 5 lignes de traitement antérieures. Au total, 80 % des patients avaient reçu précédemment une autogreffe de cellules souches. Les traitements antérieurs incluaient le bortézomib (99 %), le lénalidomide (99 %), le pomalidomide (63 %) et le carfilzomib (50 %). À l'inclusion, 97 % des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement reçue ; 95 % étaient réfractaires à la fois à un inhibiteur du protéasome (IP) et à un agent immunomodulateur (IMiD) ; 77 % étaient réfractaires aux agents
alkylants ; 63 % étaient réfractaires au pomalidomide et 48 % étaient réfractaires au carfilzomib.
Les données d'efficacité issues de l'analyse intermédiaire programmée, basée sur l'évaluation d'un comité de revue indépendant, sont présentées dans le tableau 10 ci-dessous.
Tableau 10 : Données d'efficacité de l'étude MMY2002 évaluées par le comité d'examen indépendant

Critère d'efficacité	DARZALEX 16 mg/kg N = 106
Taux de réponse globale1(ORR : RCs + RC + TBRP + RP) [n (%)] IC à 95 % (%)	31 (29,2) (20,8 à 38,9)
Réponse complète stringente (RCs) [n (%)]	3 (2,8)
Réponse complète (RC) [n]	0
Très bonne réponse partielle (TBRP) [n (%)]	10 (9,4)
Réponse partielle (RP) [n (%)]	18 (17,0)
Taux de bénéfice clinique (ORR + RM) [n (%)]	36 (34,0)
Durée médiane de réponse [mois (IC à 95 %)]	7,4 (5,5 à NE)
Délai médian d'obtention de la réponse [mois (intervalle)]	1 (0,9 à 5,6)

¹ Critère principal d'évaluation de l'efficacité (critères de l'International Myeloma Working Group)
IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable ; RM = réponse mineure
Le taux de réponse globale (ORR) de l'étude MMY2002 était similaire quel que soit le type de traitement antérieur reçu contre le myélome.
Lors de l'actualisation des données de survie après une durée médiane de suivi de 14,7 mois, la SGmédiane était de 17,5 mois (IC à 95 % : 13,7 – non évaluable).
Dans l'étude GEN501, 42 patients atteints d'un myélome multiple en rechute et réfractaire ont
reçu 16 mg/kg de DARZALEX jusqu'à progression de la maladie. L'âge médian des patients était
de 64 ans (intervalle : 44 à 76 ans) ; 64 % étaient de sexe masculin et 76 % étaient caucasiens. Les patients de l'étude avaient reçu un nombre médian de 4 lignes de traitement antérieures. 74 % des patients avaient reçu précédemment une autogreffe de cellules souches. Les traitements antérieurs incluaient le bortézomib (100 %), le lénalidomide (95 %), le pomalidomide (36 %) et le carfilzomib (19 %). À l'inclusion, 76 % des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement
reçue ; 64 % étaient réfractaires à la fois à un IP et à un IMiD ; 60 % étaient réfractaires aux agents alkylants ; 36 % étaient réfractaires au pomalidomide et 17 % étaient réfractaires au carfilzomib.
L'analyse intermédiaire programmée a montré que le traitement par daratumumab à la dose
de 16 mg/kg a conduit à une ORR de 36 %, avec 5 % de RC et 5 % de TBRP. Le délai médian de réponse a été de 1 mois (intervalle : 0,5 à 3,2). La durée médiane de réponse n'a pas été atteinte (IC
à 95 % : 5,6 mois – non évaluable).
Lors de l'actualisation des données de survie après une durée médiane de suivi de 15,2 mois, la survie globale médiane n'a pas été atteinte (IC à 95 % : 19,9 mois – non évaluable), 74 % des sujets étant toujours en vie.
Traitement en association avec le lénalidomide
L'étude MMY3003, un essai de phase III en ouvert, randomisé, contrôlé versus comparateur actif, a évalué le traitement par DARZALEX à la dose de 16 mg/kg associé au lénalidomide et à la dexaméthasone à faible dose (DRd) en comparaison au traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Rd) chez des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaires, ayant reçu au moins une ligne de traitement antérieure. Le lénalidomide (à 25 mg une fois par jour, par voie orale, de J1 à J21 au cours des cycles répétés de 28 jours [4 semaines]) a été administré en association avec une faible dose de dexaméthasone de 40 mg/semaine (ou une dose réduite à 20 mg/semaine chez les patients âgés de > 75 ans ou présentant un IMC < 18,5). Le jour de la perfusion de DARZALEX, 20 mg de dexaméthasone ont été administrés en prémédication et le reste de la dose a été administré le lendemain de la perfusion. Dans les deux groupes, le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.
Au total, 569 patients ont été randomisés, dont 286 dans le groupe DRd et 283 dans le groupe Rd. À l'inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans le groupe DARZALEX et dans le groupe comparateur. L'âge médian des patients était de 65 ans (intervalle : 34 à 89 ans) et 11 % étaient âgés de ≥ 75 ans. La majorité des patients (86 %) avaient reçu
précédemment un IP ; 55 % des patients avaient reçu précédemment un IMiD, dont 18 % ayant reçu précédemment du lénalidomide, et 44 % des patients avaient reçu précédemment à la fois un IP et un IMiD. À l'inclusion, 27 % des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement reçue. Dans 18 % des cas, les patients étaient réfractaires à un IP uniquement et 21 % étaient réfractaires au bortézomib. Les patients réfractaires au lénalidomide n'ont pas été inclus dans l'étude.
Avec un suivi médian de 13,5 mois, l'analyse primaire de la SSP dans l''étude MMY3003 a démontré une amélioration dans le groupe DRd en comparaison au groupe Rd ; la SSP médiane n'a pas été atteinte dans le groupe DRd et a été de 18,4 mois dans le groupe Rd (HR = 0,37 ; IC
à 95 % : 0,27 - 0,52 ; p<0,0001). Les résultats d'une analyse de la SSP actualisée réalisée après un suivi médian de 55 mois ont continué à montrer une amélioration de la SSP pour les patients du bras DRd en comparaison avec le bras Rd. La SSP médiane était de 45,0 mois dans le bras DRd et
de 17,5 mois dans le bras Rd (HR = 0,44 ; IC à 95 % : 0,35 - 0,54 ; p< 0,0001), ce qui représente une diminution de 56 % du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DRd (voir la figure 6).
Figure 6 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans l'étude MMY3003
Après un suivi médian de 80 mois, le groupe DRd a montré un avantage en termes de survie globale par rapport au groupe Rd (HR = 0,73 ; IC à 95 % : 0,58 à 0,91 ; p = 0,0044). La SG médiane était de 67,6 mois dans le groupe DRd et de 51,8 mois dans le groupe Rd.
Figure 7 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale dans l'étude MMY3003
Les autres données d'efficacité issues de l'étude MMY3003 sont présentées dans le tableau 11 ci-dessous.
Tableau 11 : Autres données d'efficacité issues de l'étude MMY3003

Nombre de patients chez lesquels la réponse était évaluable	DRd (n = 281)	Rd (n = 276)
Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP) n(%) Valeur de pa Réponse complète stringente (RCs) Réponse complète (RC) Très bonne réponse partielle (TBRP) Réponse partielle (RP)	261 (92,9) <0,0001 51 (18,1) 70 (24,9) 92 (32,7) 48 (17,1)	211 (76,4) 20 (7,2) 33 (12,0) 69 (25,0) 89 (32,2)
Délai médian d'obtention de la réponse [mois (IC à 95 %)]	1,0 (1,0 à 1,1)	1,3 (1,1 à 1,9)
Durée médiane de réponse [mois (IC à 95 %)]	NE (NE à NE)	17,4 (17,4 à NE)
Taux de sujets avec MRD négative (IC à 95 %)b (%)	21,0 (16,4 à 26,2)	2,8 (1,2 à 5,5)
Odds ratio avec IC à 95 %c	9,31 (4,31 à 20,09)
Valeur de pd	<0,0001

DRd = daratumumab-lénalidomide-dexaméthasone ; Rd = lénalidomide-dexaméthasone ; MRD = maladie résiduelle minimale ; IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable.
^a Valeur de p issue du test du χ²de Cochran-Mantel-Haenszel.
^b Sur la base de la population en intention de traiter, avec un seuil de 10^-5
c Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour l'Odds ratio commun. Un Odds ratio > 1 indique un avantage en faveur du traitement par DRd.
^d La valeur de p est issue d'un test exact de Fisher.
Traitement en association avec le bortézomib :
L'étude MMY3004, une étude de phase III en ouvert, randomisé, contrôlé versus comparateur actif, a évalué le traitement par DARZALEX à la dose de 16 mg/kg associé au bortézomib et à la dexaméthasone (DVd) en comparaison au traitement par le bortézomib et la dexaméthasone (Vd) chez des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire ayant reçu au moins une ligne de traitement antérieure. Le bortézomib a été administré par injection sous-cutanée ou
injection intraveineuse à la dose de 1,3 mg/m²de surface corporelle deux fois par semaine pendant les deux premières semaines (jours 1, 4, 8 et 11) des cycles de traitement répétés de 21 jours (3 semaines), pour un total de 8 cycles. La dexaméthasone a été administrée par voie orale à la dose de 20 mg auxjours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 de chacun des 8 cycles de traitement par le bortézomib (80 mg/semaine sur deux des trois semaines du cycle de traitement par le bortézomib) ou à une dose réduite
à 20 mg/semaine chez les patients âgés de > 75 ans et ceux présentant un IMC < 18,5, un diabète mal contrôlé ou des antécédents d'intolérance aux corticoïdes. Le jour de la perfusion de
DARZALEX, 20 mg de dexaméthasone ont été administrés à titre de prémédication. Le traitement par DARZALEX a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.
Au total, 498 patients ont été randomisés, dont 251 dans le groupe DVd et 247 dans le groupe Vd. À l'inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans le groupe DARZALEX et dans le groupe comparateur. L'âge médian des patients était de 64 ans (intervalle : 30 à 88 ans) et 12 % étaient âgés de ≥ 75 ans. Au total, 69 % des patients avaient reçu précédemment un IP (66 % avaient reçu du bortézomib) et 76 % des patients avaient reçu un IMiD (42 % avaient reçu du lénalidomide). À l'inclusion, 32 % des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement reçue. Dans 33 % des cas, les patients étaient réfractaires à un IMiD uniquement et 28 % étaient réfractaires au lénalidomide. Les patients réfractaires au bortézomib n'ont pas été inclus dans l'étude.
Avec un suivi médian de 7,4 mois, l'analyse primaire de la SSP dans l'étude MMY3004 a démontré une amélioration de la survie sans progression dans le groupe DVd en comparaison au groupe Vd ; la SSP médiane n'a pas été atteinte dans le groupe DVd et a été de 7,2 mois dans le groupe Vd (hazard ratio [HR] = 0,39 ; IC à 95 % : 0,28 - 0,53 ; p<0,0001). Les résultats d'une analyse de la SSP actualisée réalisée après un suivi médian de 50 mois ont continué à montrer une amélioration de la SSP chez les patients du bras DVd en comparaison avec le bras Vd. La médiane de SSP était
de 16,7 mois dans le bras DVd et de 7,1 mois dans le bras Vd (HR [IC à 95 %] : 0,31 [0,24 ; 0,39] ;
p < 0,0001), ce qui représente une diminution de 69 % du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DVd par rapport aux patients traités par Vd (voir la figure 8).
Figure 8 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans l'étude MMY3004
Après un suivi médian de 73 mois, le groupe DVd a montré un avantage en termes de survie globale par rapport au groupe Vd (HR = 0,74 ; IC à 95 % : 0,59 à 0,92 ; p = 0,0075). La SG médiane était de 49,6 mois dans le groupe DVd et de 38,5 mois dans le groupe Vd.
Figure 9 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale dans l'étude MMY3004
Les autres données d'efficacité issues de l'étude MMY3004 sont présentées dans le tableau 12 ci-dessous.
Tableau 12 : Autres données d'efficacité issues de l'étude MMY3004

Nombre de patients chez lesquels la réponse était évaluable	DVd (n = 240)	Vd (n = 234)
Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP) n(%) Valeur de pa Réponse complète stringente (RCs) Réponse complète (RC) Très bonne réponse partielle (TBRP) Réponse partielle (RP)	199 (82,9) <0,0001 11 (4,6) 35 (14,6) 96 (40,0) 57 (23,8)	148 (63,2) 5 (2,1) 16 (6,8) 47 (20,1) 80 (34,2)
Délai médian d'obtention de la réponse [mois (intervalle)]	0,9 (0,8 à 1,4)	1,6 (1,5 à 2,1)
Durée médiane de réponse [mois (IC à 95 %)]	NE (11,5 à NE)	7,9 (6,7 à 11,3)
Taux de sujets avec MRD négative (IC à 95 %)b	8,8 % (5,6 % à 13,0 %)	1,2 % (0,3 % à 3,5 %)
Odds ratio avec IC à 95 %c	9,04 (2,53 à 32,21)
Valeur de pd	0,0001

DVd = daratumumab-bortézomib-dexaméthasone ; Vd = bortézomib-dexaméthasone ; MRD = maladie résiduelle minimale ; IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable.
^a Valeur de p issue du test du χ²de Cochran-Mantel-Haenszel.
^b Sur la base de lapopulation en intention de traiter, avec un seuil de 10^-5
c Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour le Odds ratio commun. Un Odds ratio > 1 indique un avantage en faveur du traitement par DVd.
^d La valeur de p est issue d'un test exact de Fisher.
Électrophysiologie cardiaque
Daratumumab, étant une grande protéine, a une faible probabilité d'interagir directement avec les canaux ioniques. L'effet du daratumumab sur l'intervalle QTc a été évalué après la perfusion de daratumumab (4 à 24 mg/kg) dans une étude en ouvert (GEN501) conduite chez 83 patients atteints d'un myélome multiple en rechute et réfractaire. Les analyses des modèles PK/PD linéaires mixtes n'ont indiqué aucune augmentation majeure dans l'intervalle QTcF moyen (c.-à-d. supérieure à 20 ms) à la C_max de daratumumab.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec DARZALEX dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication du myélome multiple (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).