Darzalex 1800 mg, solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et anticorps-médicaments conjugués, inhibiteurs de CD38 (Clusters de Différenciation 38), Code ATC : L01FC01.
DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée contient de la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20). La rHuPH20 agit localement et de manière transitoire pour dégrader le hyaluronane ([HA], un glycoaminoglycane naturel présent dans tout le corps) dans la matrice extracellulaire de l'espace sous-cutané en clivant la liaison entre les deux sucres (N-acétylglucosamine et acide glucuronique) qui composent le HA. La rHuPH20 a une demi-vie dans la peau de moins
de 30 minutes. Les niveaux de hyaluronane dans le tissu sous-cutané reviennent à la normale dans
les 24 à 48 heures en raison de la biosynthèse rapide du hyaluronane.
Mécanisme d'action
Daratumumab est un anticorps monoclonal (AcM) humain de type IgG1κ qui se lie à la
protéine CD38 exprimée à la surface des cellules dans diverses hémopathies malignes, y compris les plasmocytes clonaux dans le myélome multiple et l'amylose AL, ainsi qu'à la surface d'autres types de cellules et de tissus. La protéine CD38 a de multiples fonctions, telles que l'adhésion médiée par des récepteurs, la signalisation et l'activité enzymatique.
Il a été montré que le daratumumab est un puissant inhibiteur de la croissance in vivo des cellules tumorales exprimant le CD38. D'après les études in vitro, le daratumumab pourrait utiliser de multiples fonctions effectrices conduisant à la mort de la cellule tumorale par médiation immunitaire. Ces études suggèrent que le daratumumab peut induire la lyse des cellules tumorales par le biais d'une cytotoxicité dépendante du complément, d'une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps et d'une phagocytose cellulaire dépendante des anticorps au sein des tumeurs malignes exprimant le CD38. Un sous-ensemble de cellules myéloïdes suppressives (CD38+MDSC), de lymphocytes T régulateurs (CD38+T_regs) et de lymphocytes B régulateurs (CD38+B_regs) est réduit par la lyse cellulaire induite par daratumumab. Les lymphocytes T (CD3+, CD4+ et CD8+) sont également connus pour exprimer le CD38, en fonction de leur stade de développement et de leur niveau d'activation. Des augmentations significatives de la numération absolue des lymphocytes T CD4+ et CD8+ et du pourcentage de lymphocytes ont été observées avec le traitement par le daratumumab dans le sang périphérique total et la moelle osseuse. De plus, le séquençage ADN des récepteurs des lymphocytes T a confirmé que la clonalité des lymphocytes T augmentait avec le traitement par le daratumumab, indiquant des effets immunomodulateurs qui pourraient contribuer à la réponse clinique.
Daratumumab induit l'apoptose in vitro par le mécanisme de « cross-linking » médié par le
fragment Fc. De plus, daratumumab module l'activité enzymatique du CD38, en inhibant l'activité enzymatique de la cyclase et en stimulant l'activité de l'hydrolase. La pertinence de ces effets observés in vitro dans la pratique clinique et leurs implications vis-à-vis de la croissance tumorale ne sont pas clairement connues.
Effets pharmacodynamiques
Numération des cellules NK (Natural Killer) et des lymphocytes T
Les cellules NK sont connues pour exprimer des taux élevés de CD38 et sont sensibles à la lyse cellulaire induite par daratumumab. Des diminutions de la numération absolue et du pourcentage des cellules NK totales (CD16+ CD56+) et des cellules NK activées (CD16+ CD56^dim) dans le sang périphérique total et la moelle osseuse ont été observées lors du traitement par daratumumab. Cependant, aucune association n'a été mise en évidence entre les taux initiaux de cellules NK et la réponse clinique.
Immunogénicité
Chez les patients atteints de myélome multiple et d'amylose AL traités par le daratumumab par voie sous-cutanée en monothérapie et en association dans les études cliniques, moins de 1% des patients ont développé des anticorps anti-daratumumab apparus sous traitement.
Chez les patients atteints de myélome multiple et d'amylose AL, l'incidence des anticorps anti-rHuPH20 non neutralisants apparus sous traitement était de 7,3 % (55/750), chez les patients ayant reçu soit DARZALEX en formulation sous cutanée en monothérapie soit DARZALEX en formulation sous cutanée en association. Les anticorps anti-rHuPH20 ne semblaient pas avoir d'impact sur les expositions au daratumumab. La pertinence clinique du développement d'anticorps anti-daratumumab ou anti-rHuPH20 après un traitement par DARZALEX en formulation sous-cutanée n'est pas connue.
Expérience clinique avec DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée (formulation sous-cutanée)
Monothérapie – myélome multiple en rechute / réfractaire
L'étude MMY3012, une étude de non-infériorité, de phase III, randomisée, en ouvert, a comparé l'efficacité et la sécurité du traitement par DARZALEX en solution injectable par voie sous-cutanée(1 800 mg) par rapport au daratumumab par voie intraveineuse (16 mg/kg) chez des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire qui avaient reçu au moins 3 lignes de traitement antérieures, comprenant un inhibiteur du protéasome et un agent immunomodulateur, ou qui étaient doublement réfractaires à un IP et à un IMiD. Le traitement a été poursuivi jusqu'à survenue d'une toxicité inacceptable ou progression de la maladie.
Au total, 522 patients ont été randomisés : 263 dans le bras DARZALEX en formulation sous-cutanée et 259 dans le bras daratumumab en formulation intraveineuse. Les caractéristiques démographiques et pathologiques de référence étaient similaires entre les deux groupes de traitement. L'âge médian des patients était de 67 ans (intervalle : 33 à 92 ans), 55 % étaient des hommes et 78 % étaient de type caucasien. Le poids médian des patients était de 73 kg (intervalle : 29 à 138 kg). Les patients avaient reçu une médiane de 4 lignes de traitement antérieures. Au total, 51% des patients avaient déjà reçu une autogreffe de cellules souches ; 100 % des patients avaient déjà été traités avec des IP et des IMiD ; et la plupart des patients étaient réfractaires à un traitement systémique antérieur, comprenant à la fois des IP et des IMiD (49%).
L'étude a atteint ses co-critères principaux d'évaluation du taux de réponse global (TRG) selon les critères de réponse de l'IMWG (Tableau 7) et de C_min maximum avant la dose au jour 1 du
cycle 3 (voir rubrique 5.2).
Tableau 7: Résultats principaux de l'étude MMY3012

	Daratumumab par voie sous-cutanée (N = 263)	Daratumumab par voie intraveineuse (N = 259)
Critère d'évaluation principal
Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP), n (%)a	108 (41,1 %)	96 (37,1 %)
IC à 95% (%)	(35,1 % ; 47,3 %)	(31,2 % ; 43,3 %)
Ratio des taux de réponse (IC à 95 %)b		1,11 (0,89, 1,37)
RC ou mieux, n (%)	5 (1,9 %)	7 (2,7 %)
Très bonne réponse partielle (TBRP)	45 (17,1 %)	37 (14,3 %)
Réponse partielle (RP)	58 (22,1 %)	52 (20,1 %)
Critère d'évaluation secondaire
Taux de réaction liée à la perfusion, n (%)c	33 (12,7 %)	89 (34,5 %)
Survie sans progression, mois
Médiane (IC à 95 %)	5,59 (4,67 ; 7,56)	6,08 (4,67 ; 8,31)
Rapport de risque (IC à 95 %)		0,99 (0,78 ; 1,26)

^a Basé sur la population en intention de traiter.
^b Valeur de p < 0,0001 du test de Farrington-Manning pour l'hypothèse de non-infériorité.
^c Basé sur la population d'analyse de la sécurité. Valeur de p < 0,0001 du test du χ² de Cochran-Mantel-Haenszel.
Après un suivi médian de 29,3 mois, La médiane de SG était de 28,2 mois (IC 95%: 22,8, NA) dans le bras DARZALEX en formulation sous cutanée et était de 25,6 mois (IC 95% : 22,1, NA) dans le bras daratumumab en intraveineux.
Les résultats de sécurité et de tolérance, y compris chez les patients de faible poids, étaient conformes au profil de sécurité connu pour la formulation sous-cutanée de DARZALEX et pour la formulation intraveineuse de daratumumab.
Les résultats du CTSQ modifié, un questionnaire sur les résultats rapportés par les patients qui évalue leur satisfaction à l'égard de leur traitement, ont démontré que les patients recevant DARZALEX par
voie sous-cutanée étaient plus satisfaits de leur traitement que les patients recevant du daratumumab par voie intraveineuse. Cependant, les études en ouvert sont sujettes à des biais.
Thérapies combinées dans le myélome multiple
L'étude MMY2040 est une étude en ouvert évaluant l'efficacité et la sécurité de DARZALEX en formulation sous-cutanée à la dose de 1 800 mg :
- en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (D-VMP) chez des patients atteints d'un myélome multiple (MM) nouvellement diagnostiqué qui ne sont pas éligibles à une greffe. Le bortézomib était administré par injection sous-cutanée à une dose de 1,3 mg/m²de surface corporelle deux fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 pour le premier cycle
de 6 semaines (cycle 1 ; 8 doses), suivi d'une administration hebdomadaire aux
semaines 1, 2, 4 et 5 pour huit autres cycles de 6 semaines (cycles 2 à 9 ; 4 doses par cycle). Le melphalan à 9 mg/m²et la prednisone à 60 mg/m²étaient administrés par voie orale aux
jours 1 à 4 des neuf cycles de 6 semaines (cycles 1 à 9). Le traitement par DARZALEX, administré par voie sous-cutanée, a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable.
- en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone (D-Rd) chez des patients atteints de MM en rechute ou réfractaire. Le lénalidomide (25 mg une fois par jour par voie orale les jours 1 à 21 de cycles répétés de 28 jours [4 semaines]) a été administré avec une faible dose de dexaméthasone à 40 mg/semaine (ou une dose réduite de 20 mg/semaine pour les patients âgés de > 75 ans ou ayant un IMC < 18,5). Le traitement par DARZALEX, administré par voie sous-cutanée, a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable.
- en association avec le bortézomib, le lénalidomide et la dexaméthasone (D-VRd) chez des patients atteints d'un MM nouvellement diagnostiqué et éligibles à une greffe. Le bortézomib a été administré par injection sous-cutanée à une dose de 1,3 mg/m²de surface corporelle deux fois par semaine aux semaines 1 et 2. Le lénalidomide a été administré par voie orale à la dose de 25 mg une fois par jour les jours 1 à 14 ; de la dexaméthasone à faible dose a été administrée à 40 mg/semaine en cycles de 3 semaines. La durée totale du traitement était de 4 cycles.
Au total, 199 patients ont été inclus (D-VMP : 67 ; D-Rd : 65 ; D-VRd : 67). Les résultats d'efficacité ont été déterminés par un algorithme informatique utilisant les critères de l'IMWG. L'étude a atteint son critère principal d'évaluation du TRG pour D-VMP et D-Rd et son critère principal d'évaluation de TBRP ou mieux pour D-VRd (voir le tableau 8).
Tableau 8: Résultats d'efficacité de l'étude MMY2040

	D-VMP (n = 67)	D-Rd (n = 65)	D-VRd (n = 67)
Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP), n (%)a	60 (89.6%)	61 (93,8 %)	65 (97,0 %)
IC à 90 % (%)	(81,3 % ; 95,0 %)	(86,5 % ; 97,9 %)	(90,9 % ; 99,5 %)
Réponse complète stricte (RCs)	13 (19,4 %)	12 (18,5 %)	6 (9,0 %)
Réponse complète (RC)	19 (28,4 %)	13 (20,0 %)	5 (7,5 %)
Très bonne réponse partielle (TBRP)	20 (29,9 %)	26 (40,0 %)	37 (55,2 %)
Réponse partielle (RP)	8 (11,9 %)	10 (15,4 %)	17 (25,4 %)
TBRP ou mieux (RCs + RC + TBRP)	52 (77,6 %)	51 (78,5 %)	48 (71,6 %)
IC à 90 % (%)	(67,6 % ; 85,7 %)	(68,4 % ; 86,5 %)	(61,2 % ; 80,6 %)

D-VMP = Daratumumab-bortézomib-melphalan-prednisone ; D-Rd = Daratumumab-lénalidomide-dexaméthasone ; D-VRd = Daratumumab-bortézomib-lénalidomide-dexaméthasone ; Daratumumab = DARZALEX en formulation par voie sous-cutanée ; IC = intervalle de confiance.
^a Basé sur des sujets traités
Traitement en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone (Pd) :
L'étude MMY3013 était une étude de phase III, ouverte, randomisée, contrôlée versus comparateur actif, comparant le traitement par DARZALEX (1800 mg) en formulation sous-cutanée en association avec le pomalidomide et la dexaméthasone à faible dose (D-Pd) au traitement par pomalidomide et
dexaméthasone à faible dose (Pd) chez des patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins une ligne de traitement antérieure par lénalidomide et un inhibiteur du protéasome (IP). Le pomalidomide (4 mg une fois par jour par voie orale les jours 1 à 21 des cycles répétés de 28 jours
[4 semaines]) était administré avec la dexaméthasone par voie orale ou intraveineuse à faible dose
de 40 mg/semaine (ou une dose réduite de 20 mg/semaine pour les patients > 75 ans). Lors des jours d'administration de DARZALEX en formulation sous-cutanée, 20 mg de dexaméthasone étaient administrés comme prémédication, le reste étant donné le lendemain de l'administration. Pour les patients recevant une dose réduite de dexaméthasone, la totalité de la dose de 20 mg était administrée comme prémédication avant l'administration de DARZALEX en formulation sous-cutanée. Les ajustements de dose pour le pomalidomide et la dexaméthasone étaient appliqués conformément aux RCP du fabricant. Le traitement était poursuivi dans les deux bras jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
Un total de 304 patients a été randomisé : 151 dans le bras D-Pd et 153 dans le bras Pd. Les patients présentant des signes documentés de progression de la maladie au cours ou après le dernier traitement ont été inclus dans l'étude. Les patients présentant une éruption cutanée ≥ grade 3 pendant le traitement antérieur étaient exclus, conformément au Résumé des Caractéristiques du Produit du pomalidomide. Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient similaires entre les deux groupes de traitement. L'âge médian des patients était de 67 ans (intervalle de 35 à 90 ans), 18% étaient âgés de 75 ans ou plus, 53% étaient des hommes et 89% étaient caucasiens. Les patients avaient reçu une médiane de deux lignes de traitement antérieures. Tous les patients avaient reçu un traitement antérieur par un inhibiteur du protéasome (IP) et par lénalidomide, et 56% des patients avaient reçu une autogreffe antérieure des cellules souches. Quatre vingt seize pourcent (96%) de patients avaient reçu un traitement antérieur avec bortézomib. La majorité des patients étaient réfractaires au lénalidomide (80%), à un IP (48%) ou à la fois à un immunomodulateur et à un IP (42%). Onze pour cent des patients avaient reçu une ligne de traitement antérieure ; tous étaient réfractaires au lénalidomide et 32,4% étaient réfractaires à la fois au lénalidomide et à un IP.
L'efficacité a été évaluée par la survie sans progression (SSP) basée sur les critères de l'InternationalMyeloma Working Group (IMWG).
Avec un suivi médian de 16,9 mois, l'analyse principale de la SSP dans l'étude MMY3013 a démontré une amélioration statistiquement significative dans le bras D-Pd comparé au bras Pd ; la SSP médianeétait de 12,4 mois dans le bras D-Pd et de 6,9 mois dans le bras Pd (HR [IC 95%]: 0,63 [0,47, 0,85]; valeur de p = 0,0018), représentant une réduction de 37% du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par D-Pd comparativement à Pd.
Figure 1: Courbe de Kaplan-Meier de la SSP dans l'étude MMY3013
Une analyse de suivi supplémentaire planifiée de la SG après un suivi médian de 39,6 mois a été réalisée. À une maturité de SG de 57%, la médiane de SG était de 34,4 mois dans le bras D-Pd et de 23,7 mois dans le bras Pd (HR [95% CI] : 0,82 [0,61, 1,11]).
Des résultats d'efficacité supplémentaires provenant de l'étude MMY3013 sont présentés dans le tableau 9 ci-dessous.
Tableau 9 : Résultats d'efficacité de l'étude MMY3013^a

	D-Pd (n=151)			Pd (n=153)
Réponse globale (RCs+RC+TBRP+RP) n(%)a		104 (68,9%)			71 (46,4%)
Valeur de pb		<0,0001
Réponse complète stringente (RCs)		14 (9,3%)			2 (1,3%)
Réponse complète (RC)		23 (15,2%)			4 (2,6%)
Très bonne réponse partielle (TBRP)		40 (26,5%)			24 (15,7%)
Réponse partielle (RP)		27 (17,9%)			41 (26,8%)
Taux de patients avec MRD négativec n(%)		13 (8,7%)			3 (2,0%)
IC 95% (%)		(4.7%, 14.3%)			(0.4%, 5.6%)
Valeur de pd		0,0102

D-Pd = daratumumab-pomalidomide-dexaméthasone ; Pd = pomalidomide-dexaméthasone ; MRD = maladie résiduelle minimale ; IC = intervalle de confiance
^a Basée sur la population en intention de traiter
^b Valeur de p extraite du test de ꭕ²de Cochran Mantel-Haenszel, ajusté pour les facteurs de stratification
^c Le taux de MRD négative se base sur la population en intention de traiter et un seuil de 10^-5
d Valeur de p extraite du test exact de Fisher.
Chez les répondeurs, le délai médian jusqu'à la réponse était de 1 mois (intervalle : de 0,9 à 9,1 mois) dans le groupe D-Pd, et de 1,9 mois (intervalle : 0,9 à 17,3 mois) dans le groupe Pd. La durée médiane de réponse n'a pas été atteinte dans le groupe D-Pd (intervalle : 1 à plus de 34,9 mois) et était
de 15,9 mois (intervalle : 1 à 24,8 mois) dans le groupe Pd.
Traitement en association au bortézomib, cyclophosphamide et dexaméthasone chez les patients atteints d'amylose AL
L'étude AMY3001, une étude de phase III, ouverte, randomisée, contrôlée versus comparateur actif, comparait le traitement par DARZALEX en formulation sous-cutanée (1 800 mg) en association avec le bortézomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone (D-VCd) au traitement par bortézomib, cyclophosphamide et dexaméthasone (VCd) seuls, chez des patients atteints d'amylose AL systémique nouvellement diagnostiquée. La randomisation était stratifiée par le Système de stadification cardiaque de l'amylose AL, par pays proposant généralement une autogreffe de cellules souches pour les patients atteints d'amylose AL, et par la fonction rénale.
Tous les patients inclus dans l'étude AMY3001 avaient une amylose AL nouvellement diagnostiquée avec au moins un organe affecté, une maladie hématologique mesurable, une atteinte cardiaque de stade I-IIIA (basée sur la Modification Européenne des Stades cardiaques Mayo 2004) et NYHA de classe I-IIIA. Les patients atteints de NYHA de classe IIIB et IV étaient exclus.
Le bortézomib (SC ; 1,3 mg/m²de surface corporelle), le cyclophosphamide (par voie orale ou IV
; 300 mg/m²de surface corporelle ; dose maximale 500 mg) et la dexaméthasone (par voie orale ou IV ; 40 mg ou une dose réduite de 20 mg pour les patients > 70 ans ou présentant un indice de masse corporelle [IMC] < 18,5 ou ceux atteints d'hypervolémie, d'un diabète mal contrôlé ou présentant des antécédents d'intolérance au traitement par corticoïdes) ont reçu une administration hebdomadaire les jours 1, 8, 15 et 22 des cycles répétés de 28 jours [4 semaines]. Les jours de l'administration de DARZALEX, 20 mg de la dose de dexaméthasone étaient administrés comme prémédication et le reste était administré le lendemain de l'administration de DARZALEX. Le bortézomib, le cyclophosphamide et la dexaméthasone ont été administrés pendant six cycles de 28 jours
[4 semaines] dans les deux bras de traitement, tandis que le traitement par DARZALEX était poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, l'instauration d'un traitement ultérieur, ou un maximum
de 24 cycles (~ 2 ans) à partir de la première dose de traitement. Des ajustements de dose pour le bortézomib, le cyclophosphamide, et la dexaméthasone ont été appliqués conformément aux RCP du fabricant.
Un total de 388 patients a été randomisé : 195 dans le bras D-VCd et 193 dans le bras VCd. Les données démographiques et caractéristiques de la maladie à l'inclusion étaient similaires entre les deux groupes de traitement. La majorité (79%) des patients étaient atteints d'amylose à chaînes légèreslambda. L'âge médian des patients était de 64 ans (intervalle: 34 à 87) ; 47% avaient
≥ 65 ans ; 58% étaient des hommes; 76% étaient caucasiens, 17% asiatiques, et 3% afro-
américains ; 23% étaient atteints d'amylose AL de stade cardiaque clinique I, 40% de stade II, 35% de stade IIIA, et 2% de stade IIIB. Tous les patients présentaient une atteinte d'un ou plusieurs organes, et le nombre médian d'organes atteints était de 2 (intervalle : 1 à 6) et 66% des patients avaient au moins 2 organes atteints. L'atteinte des organes vitaux était la
suivante : 71% cardiaque, 59% rénale, 8% hépatique. Les patients atteints de neuropathie périphérique sensorielle de grade 2 ou douloureuse de grade 1 étaient exclus. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était le taux de réponse complète hématologique (RC-Hém), tel que déterminé par le Comité de revue indépendant, sur la base des Critères de consensus international. L'étude AMY3001 a démontré une amélioration de la RC-Hém dans le bras D-VCd comparée au bras VCd. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 10.
Tableau 10 : Résultats d'efficacité de l'étude AMY3001^a

	D-VCd (n=195)	VCd (n=193)	Valeur de P
Réponse complète hématologique (RC-Hém), n (%)	104 (53,3%)	35 (18,1%)	<0,0001b
Très bonne bonne réponse partielle (TBRP), n (%)	49 (25,1%)	60 (31,1%)
Réponse partielle (RP), n (%)	26 (13,3%)	53 (27,5%)
TBRP hématologique ou mieux (RC-Hém + TBRP), n (%)	153 (78,5%)	95 (49,2%)	<0,0001b
Survie sans progression de la détérioration d'un organe majeur (SSP-DOM), Hazard Ratio avec IC 95 % c	0,58 (0,36, 0,93)		0,0211d

D-VCd = daratumumab-bortézomib-cyclophosphamide-dexaméthasone ; VCd = bortézomib-cyclophosphamide-dexaméthasone
^a Basée sur la population en intention de traiter
^b valeur de p issue du test du ꭕ²de Cochran Mantel-Haenszel.
^c SSP-DOM définie comme une progression hématologique, une détérioration d'un organe majeur (cardiaque ou rénal) ou le décès
^d Valeur nominale de p issue de la probabilité inverse censurant le test du log-rank pondéré
Chez les répondeurs, le délai médian jusqu'à la RC-Hém était de 60 jours (intervalle : 8 à 299 jours) dans le groupe D-VCd et de 85 jours (intervalle : 14 à 340 jours) dans le groupe VCd. Le délai médian jusqu'à une TBRP ou mieux était de 17 jours (intervalle : 5 à 336 jours) dans le groupe D-VCd
et 25 jours (intervalle : 8 à 171 jours) dans le groupe VCd. La durée médiane de la RC-Hém n'a été atteinte dans aucun des deux bras.
Le suivi médian pour l'étude est de 11,4 mois. La médiane de la survie sans progression de la détérioration d'un organe majeur (SSP-DOM) n'a été atteinte dans aucun des deux bras.
Les données de la survie globale (SG) n'étaient pas matures. Un total de 56 décès a été observé
[n = 27 (13,8%) dans le groupe D-VCd contre n = 29 (15%) dans le groupe VCd].
Expérience clinique avec la solution à diluer pour perfusion de daratumumab (formulation intraveineuse)
Myélome multiple nouvellement diagnostiqué
Traitement en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone pour les patients non éligibles à une autogreffe de cellules souches :
L'étude MMY3008, une étude de phase III en ouvert, randomisée, contrôlée versus comparateur actif, a évalué le traitement par daratumumab administré par voie intraveineuse à la dose de 16 mg/kg en association avec le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (DRd) par rapport au traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Rd) chez des patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Le lénalidomide (à 25 mg une fois par jour, par voie orale, de
J1 à J21 au cours des cycles répétés de 28 jours [4 semaines]) a été administré avec une faible dose de dexaméthasone de 40 mg/semaine par voie orale ou par voie intraveineuse (ou une dose réduite
à 20 mg/semaine chez les patients âgés de > 75 ans ou présentant un indice de masse corporelle [IMC] < 18,5). Les jours de la perfusion de daratumumab par voie intraveineuse, la dose de dexaméthasone a été administrée en prémédication. Les ajustements posologiques du lénalidomide et de la dexaméthasone ont été réalisés selon les informations des Résumés des Caractéristiques du Produit. Dans les deux bras, le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.
Au total, 737 patients ont été randomisés, dont 368 dans le bras DRd et 369 dans le bras Rd. À l'inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans les deux groupes de traitement. L'âge médian des patients était de 73 ans (intervalle : 45 à 90 ans)
et 44 % étaient âgés de ≥ 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (92 %) et était des
hommes (52 %) ; 34 % des patients avaient un score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 49,5 % avaient un score ECOG de 1, et 17 % avaient un score ECOG ≥ 2. Vingt-sept pour cent des patients avaient une maladie de stade ISS (International Staging
System) I, 43 % de stade ISS II, 29 % de stade ISS III. L'efficacité a été évaluée par la survie sans progression (SSP) d'après les critères IMWG (International Myeloma Working Group) et la survie globale (SG).
Avec un suivi médian de 28 mois, l'analyse primaire de la SSP dans l'étude MMY3008 a montré une amélioration dans le bras DRd en comparaison au bras Rd ; la SSP médiane n'a pas été atteinte dans le bras DRd et a été de 31,9 mois dans le bras Rd (hazard ratio [HR] = 0,56 ; IC à 95 % : 0,43 - 0,73 ;
p < 0,0001), représentant 44 % de diminution du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DRd. Les résultats d'une analyse de la SSP après un suivi médian de 64 mois continuent de montrer une amélioration de la SSP pour les patients du bras DRd en comparaison avec le bras Rd. La SSP médiane était de 61,9 mois dans le bras DRd et de 34,4 mois dans le bras Rd (HR = 0,55 ; IC à 95% : 0,45 – 0,67).
Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP dans l'étude MMY3008

Survie Sans Progression médiane - mois

Hazard ratio pour D-Rd vs. Rd (IC à 95%)

Mois
Patients à risque
Avec un suivi médian de 56 mois, le bras DRd a montré un avantage de SG par rapport au bras Rd (HR = 0,68 ; IC à 95% : 0,53 - 0,86 ; p = 0,0013). Les résultats d'une analyse de la SG mise à jouraprès un suivi médian de 64 mois continuent de montrer une amélioration de la SG pour les patients du bras DRd en comparaison au bras Rd. La SG médiane n'a pas été atteinte dans le bras DRd et était de 65,5 mois dans le bas Rd ( HR= 0,66 ; IC à 95% : 0,53 - 0,83).
Figure 3 : Courbe de Kaplan-Meier de la SG dans l'étude MMY3008

Survie Globalemédiane - mois

Hazard ratio pour D-Rd vs. Rd (IC à 95%)

Mois
Patients à risque
Les autres résultats d'efficacité de l'étude MMY3008 sont présentés dans le tableau 11 ci-dessous.
Tableau 11 : Autres résultats d'efficacité de l'étude MMY3008^a

	DRd (n = 368)	Rd (n = 369)
Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP) n (%)a Valeur de pb Réponse complète stringente (RCs) Réponse complète (RC) Très bonne réponse partielle (TBRP) Réponse partielle (RP)	342 (92,9 %)	300 (81,3 %)
	<0,0001
	112 (30,4 %)	46 (12,5 %)
	63 (17,1 %)	46 (12,5 %)
	117 (31,8 %)	104 (28,2 %)
	50 (13,6 %)	104 (28,2 %)
RC ou mieux (RCs + RC)	175 (47,6 %)	92 (24,9 %)
Valeur de pb	<0,0001
TBRP ou mieux (RCs + RC + TBRP)	292 (79,3 %)	196 (53,1 %)
Valeur de pb	< 0,0001
Taux de sujets avec MRD négativea,c n (%)	89 (24,2 %)	27 (7,3 %)
IC à 95 % (%)	(19,9 % - 28,9 %)	(4,9 % - 10,5 %)
Odds ratio avec IC à 95 %d	4,04 (2,55 - 6,39)
Valeur de pe	<0,0001

DRd = daratumumab-lénalidomide-dexaméthasone ; Rd = lénalidomide-dexaméthasone ; MRD = maladie résiduelle minimale ; IC = intervalle de confiance.
^a Basé sur la population en intention de traiter.
^b Valeur de p issue du test du χ²de Cochran Mantel-Haenszel.
^c Basé sur le seuil de 10^-5.
^d Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour l'Odds ratio commun pour les tableaux stratifiés. Un Odds
ratio >1 indique un avantage en faveur du traitement par DRd.
^e Valeur de p issue du test exact de Fisher.
Chez les répondeurs, le délai médian de réponse était de 1,05 mois (intervalle : 0,2 à 12,1 mois) dans le groupe DRd et de 1,05 mois (intervalle : 0,3 à 15,3 mois) dans le groupe Rd. La durée médiane de
réponse n'a pas été atteinte dans le groupe DRd et était de 34,7 mois (IC à 95 % :30,8 - non évaluable) dans le groupe Rd.
Traitement en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (VMP) pour les patients non éligibles à une autogreffe de cellules souches :
L'étude MMY3007, étude de phase III, randomisée, en ouvert, contrôlée versus comparateur actif, a évalué le traitement par daratumumab administré par voie intraveineuse 16 mg/kg en association avec le bortézomib, le melphalan et la prednisone (D-VMP), par rapport au traitement par VMP chez des patients atteints de myélome multiple nouvellement diagnostiqué. Le bortézomib a été administré par injection sous-cutanée (SC) à la dose de 1,3 mg/m²de surface corporelle, deux fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 pendant le premier cycle de 6 semaines (cycle 1 ; 8 doses), puis une fois par semaine aux semaines 1, 2, 4 et 5 pour les 8 cycles de 6 semaines suivants (cycles 2-9 ; 4 doses par cycle). Le melphalan à la dose de 9 mg/m²et la prednisone à la dose de 60 mg/m², ont été administrés par voie orale aux jours 1 à 4 des 9 cycles de 6 semaines (cycles 1-9). Le traitement par daratumumab administré par voie intraveineuse a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
Au total, 706 patients ont été randomisés : 350 dans le bras D-VMP et 356 dans le bras VMP. Les caractéristiques initiales des patients étaient similaires entre les deux groupes de traitement. L'âge médian était de 71 ans (intervalle : 40-93), dont 30 % des patients âgés de ≥ 75 ans. La majorité était de type caucasien (85 %) et était des femmes (54 %), 25 % avaient un score de performance ECOG de 0, 50 % avaient un score ECOG de 1, et 25 % avaient un score ECOG de 2. Les patients avaient un myélome à IgG/IgA/chaînes légères dans 64 %/22 %/10 % des cas, 19 % avaient une maladie de stade ISS I, 42 % de stade ISS II, 38 % de stade ISS III, et 84 % avaient un risque cytogénétique standard. L'efficacité a été évaluée par la SSP d'après les critères IMWG et la survie globale (SG).
Avec un suivi médian de 16,5 mois, l'analyse primaire de la SSP dans l'étude MMY3007 a montré une amélioration dans le bras D-VMP par rapport au bras VMP ; la SSP médiane n'a pas été atteinte dans le bras D-VMP et était de 18,1 mois dans le bras VMP (HR = 0,5 ; IC à 95 % : 0,38 - 0,65 ; p<0,0001). Les résultats d'une analyse de la SSP actualisée réalisée après un suivi médian de 40 mois ont continué à montrer une amélioration de la SSP pour les patients du bras D-VMP en comparaison avec le bras VMP. La SSP médiane était de 36,4 mois dans le bras D-VMP et de 19,3 mois dans le bras VMP (HR = 0,42 ; IC à 95 % : 0,34 - 0,51 ; p< 0,0001), ce qui représente une diminution
de 58 % du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par D-VMP.
Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP dans l'étude MMY3007
Après un suivi médian de 40 mois, D-VMP a montré un avantage de SG par rapport au bras VMP (HR = 0,60 ; IC à 95 % : 0,46 - 0,80; p = 0,0003), ce qui représente une réduction de 40 % du risque de décès chez les patients traités dans le bras D-VMP. Après un suivi médian de 87 mois, la SG
médiane était de 83 mois ( IC à 95% : 72,5-NA) dans le bras D-VMP et de 53,6 mois (IC à 95% : 46,3
– 60,9) dans le bras VMP.
Figure 5 : Courbe de Kaplan-Meier de la SG dans l'étude MMY3007
Les autres résultats d'efficacité de l'étude MMY3007 sont présentés dans le Tableau 12 ci-dessous.
Tableau 12 : Autres résultats d'efficacité de l'étude MMY3007^a

	D-VMP (n = 350)	VMP (n = 356)
Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP) [n (%)] Valeur de pb Réponse complète stringente (RCs) [n(%)] Réponse complète (RC) [n (%)] Très bonne réponse partielle (TBRP) [n(%)] Réponse partielle (RP) [n(%)]	318 (90,9)	263 (73,9)
	< 0,0001
	63 (18,0)	25 (7,0)
	86 (24,6)	62 (17,4)
	100 (28,6)	90 (25,3)
	69 (19,7)	86 (24,2)
Taux de sujets avec MRD négative (IC à 95 %)c (%) Odds ratio avec IC à 95 %d Valeur de pe	22,3 (18,0 - 27,0)	6,2 (3,9 - 9,2)
	4,36 (2,64 - 7,21)
	< 0,0001

D-VMP = daratumumab-bortézomib-melphalan-prednisone ; VMP = bortézomib-melphalan-prednisone ; MRD = maladie résiduelle minimale ; IC = intervalle de confiance
^a Basé sur la population en intention de traiter
^b Valeur de p issue du test du χ²de Cochran Mantel-Haenszel.
^c Basé sur le seuil de 10^-5
d Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour l'Odds ratio commun pour les tableaux stratifiés. Un Odds
ratio >1 indique un avantage en faveur du traitement par D-VMP.
^e Valeur de p issue du test exact de Fisher.
Chez les répondeurs, le délai médian de réponse était de 0,79 mois (intervalle : 0,4 à 15,5 mois) dans le groupe D-VMP et de 0,82 mois (intervalle : 0,7 à 12,6 mois) dans le groupe VMP. La durée
médiane de réponse n'a pas été atteinte dans le groupe D-VMP et était de 21,3 mois (intervalle : 18,4, non estimable) dans le groupe VMP.
Une analyse en sous-groupes a été réalisée chez les patients âgés de 70 ans et plus, les patients âgés de 65 à 69 ans avec un score de performance ECOG de 2, et les patients âgés de moins de 65 ans avec des comorbidités significatives ou un statut de performance ECOG de 2 (D-VMP : n=273, VMP : n=270). Les résultats d'efficacité dans ce dernier sous-groupe étaient cohérents avec l'ensemble de la population de l'étude. Dans ce sous-groupe, la médiane de SSP n'a pas été atteinte dans le groupe D-VMP et était de 17,9 mois dans le groupe VMP (HR = 0,56 ; IC 95% : 0,42 - 0,75 ; p< 0,0001). Le taux de réponse globale était de 90 % dans le groupe D-VMP et de 74 % dans le groupe VMP (taux de TBRP : 29 % dans le groupe D-VMP et 26 % dans le groupe VMP ; RC : 22% dans le groupe D-VMP et 18% dans le groupe VMP ; Taux de RCs : 20% dans le groupe D-VMP et 7% dans le groupe VMP). Les résultats de tolérance de ce sous-groupe étaient également cohérents avec l'ensemble de la population de l'étude. De plus, des analyses de tolérance du sous-groupe de patient présentant un score de performance ECOG de 2 (D-VMP : n=89, VMP n=84), étaient aussi cohérentes avec l'ensemble de la population de l'étude.
Traitement en association avec le bortézomib, le thalidomide et la dexaméthasone (VTd) pour les patients éligibles à une autogreffe de cellules souches :
L'étude MMY3006 est une étude de phase III, en deux parties, en ouvert, randomisée, contrôlée versus comparateur actif. La première partie a évalué le traitement d'induction et de consolidation par daratumumab administré par voie intraveineuse à la dose de 16 mg/kg en association avec le bortézomib, le thalidomide et la dexaméthasone (D-VTd) par rapport au traitement par bortézomib, thalidomide et dexaméthasone (VTd) chez des patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué et éligibles à une autogreffe de cellules souches. La phase de consolidation du traitement a commencé au minimum 30 jours après l'autogreffe de cellules souches, une fois le patient suffisamment rétabli et la prise de greffe complète. Dans la seconde partie de l'étude, les patients ayant obtenu au moins une réponse partielle (RP) au jour 100 après la greffe faisaient l'objet d'une seconde randomisation avec un ratio 1 :1 entre daratumumab en entretien et observation seule. Seuls les résultats de la première partie sont détaillés ici.
Le bortézomib a été administré par injection sous-cutanée ou injection intraveineuse à la dose
de 1,3 mg/m²de surface corporelle deux fois par semaine pendant deux semaines (jours 1, 4, 8 et 11) lors de cycles répétés de 28 jours (4 semaines) de traitement avec quatre cycles d'induction (cycles 1-4) et deux cycles de consolidation (cycles 5 et 6) après une autogreffe de cellules souches suivant le cycle 4. Le thalidomide a été administré par voie orale à la dose de 100 mg par jour pendant les six cycles de traitement par bortézomib. La dexaméthasone (par voie orale ou intraveineuse) a été administrée à la dose de 40 mg aux jours 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 et 23 des cycles 1 et 2, et à la dose
de 40 mg aux jours 1-2 et de 20 mg aux jours d'administration suivants (Jours 8, 9, 15 et 16) des cycles 3-4. La dexaméthasone 20 mg a été administrée aux jours 1, 2, 8, 9, 15, 16 des cycles 5 et 6. Les jours de la perfusion de daratumumab par voie intraveineuse, la dose de dexaméthasone a été administrée par voie intraveineuse en prémédication. Les adaptations posologiques du bortézomib, du thalidomide et de la dexaméthasone ont été réalisés selon les RCP du fabricant.
Au total, 1085 patients ont été randomisés, dont 543 dans le bras D-VTd et 542 dans le bras VTd. À l'inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans les deux groupes de traitement. L'âge médian des patients était de 58 ans (intervalle : 22 à 65 ans). Tous les patients avaient ≤ 65 ans : 43 % appartenaient au groupe d'âge ≥ 60-65 ans, 41 % appartenaient au groupe d'âge ≥ 50-60 ans et 16 % avaient moins de 50 ans. La majorité des patients étaient des hommes (59 %) ; 48 % avaient un indice de performance ECOG de 0, 42 % avaient un indice de performance ECOG de 1 et 10 % avaient un indice de performance ECOG de 2. Quarante pour cent des patients avaient une maladie de stade ISS (International Staging System) I, 45 % de stade ISS II et 15 % de stade ISS III.
L'efficacité a été évaluée par le taux de réponse complète stringente (RCs) au jour 100 après la greffe et la SSP.
Tableau 13 : Résultats d'efficacité de l'étude MMY3006^a

	D-VTd (n = 543)			VTd (n = 542)			Valeur de Pb
Évaluation de la réponse au jour 100 après la greffe
Réponse complète stringente (RCs)		157 (28,9 %)		110 (20,3 %)			0,0010
RC ou mieux (RCs + RC)		211 (38,9 %)			141 (26,0 %)			< 0,0001
Très bonne réponse partielle ou mieux (RCs + RC + TBRP)	453 (83,4 %)			423 (78,0 %)
n patients avec MRD négativec, d (%)		346 (63,7 %)			236 (43,5 %)		< 0,0001
IC à 95 % (%)		(59,5 % - 67,8 %)			(39,3 % - 47,8 %)
Odds ratio avec IC à 95 %e		2,27 (1,78 ; 2,90)
n patients avec MRD négative et ayant atteint une RC ou mieuxc (%)	183 (33,7 %)				108 (19,9 %)				< 0,0001
				IC à 95 % (%)								(29,7 % - 37,9 %)			(16,6 % - 23,5 %)
Odds ratio avec IC à 95 %e		2,06 (1,56 - 2,72)

D-VTd = daratumumab-bortézomib-thalidomide-dexaméthasone ; VTd = bortézomib-thalidomide-dexaméthasone ;
MRD = maladie résiduelle minimale ; IC = intervalle de confiance
^a Basé sur la population en intention de traiter
^b Valeur de P issue du test du χ² de Cochran Mantel-Haenszel.
^c Basé sur le seuil de 10^-5
d Peu importe la réponse selon l'IMWG
^e Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour l'Odds ratio commun pour les tableaux stratifiés.
Avec un suivi médian de 18,8 mois, l'analyse primaire de la PFS en censurant les patients qui étaient randomisés pour daratumumab en entretien lors de la seconde randomisation montrent un HR = 0,50 ; IC à 95%: 0,34 - 0,75 ; p = 0,0005. Les résultats mis à jour de la PFS avec un suivi médian de 44,5 mois, en censurant les patients qui étaient randomisés pour daratumumab en entretien lors de la seconde randomisation, montrent un HR=0,43 ; IC à 95% : 0,33, 0,55 ; p<0,0001. La médiane de PFS n'était pas atteinte dans le bras D-VTd et était de 37,8 mois dans le bras VTd.
Figure 6 : Courbe de Kaplan-Meier de la PFS dans l'étude MMY3006
Myélome multiple en rechute/réfractaire
Monothérapie :
L'efficacité et la sécurité cliniques du daratumumab administré par voie intraveineuse utilisé en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire dont le traitement antérieur incluait un inhibiteur du protéasome et un agent immunomodulateur et dont la maladie a progressé lors du dernier traitement ont été démontrées dans deux études en ouvert.
Dans l'étude MMY2002, 106 patients atteints de myélome multiple en rechute et réfractaire ont
reçu 16 mg/kg de daratumumab par voie intraveineuse jusqu'à progression de la maladie. L'âge médian des patients était de 63,5 ans (intervalle : 31 à 84 ans) ; 11 % des patients étaient âgés
de 75 ans et plus ; 49 % étaient de sexe masculin et 79 % étaient caucasiens. Les patients avaient reçu un nombre médian de 5 lignes de traitement antérieures. Au total, 80 % des patients avaient reçu précédemment une autogreffe de cellules souches. Les traitements antérieurs incluaient le bortézomib (99 %), le lénalidomide (99 %), le pomalidomide (63 %) et le carfilzomib (50 %). À
l'inclusion, 97 % des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement reçue ; 95 % étaient réfractaires à la fois à un inhibiteur du protéasome (IP) et à un agent immunomodulateur
(IMiD) ; 77 % étaient réfractaires aux agents alkylants ; 63 % étaient réfractaires au pomalidomide
et 48 % étaient réfractaires au carfilzomib.
Les données d'efficacité issues de l'analyse intermédiaire programmée, basée sur l'évaluation d'un comité de revue indépendant, sont présentées dans le tableau 14 ci-dessous.
Tableau 14 : Données d'efficacité de l'étude MMY2002 évaluées par le comité d'examen indépendant

Critère d'efficacité	Daratumumab par voie intraveineuse 16 mg/kg N = 106
Taux de réponse globale1(ORR : RCs + RC + TBRP + RP) [n (%)] IC à 95 % (%)	31 (29,2) (20,8 à 38,9)
Réponse complète stringente (RCs) [n (%)]	3 (2,8)
Réponse complète (RC) [n]	0
Très bonne réponse partielle (TBRP) [n (%)]	10 (9,4)
Réponse partielle (RP) [n (%)]	18 (17,0)
Taux de bénéfice clinique (ORR + RM) [n (%)]	36 (34,0)
Durée médiane de réponse [mois (IC à 95 %)]	7,4 (5,5 à NE)
Délai médian d'obtention de la réponse [mois (intervalle)]	1 (0,9 à 5,6)

¹ Critère principal d'évaluation de l'efficacité (critères de l'International Myeloma Working Group)
IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable ; RM = réponse mineure
Le taux de réponse globale (ORR) de l'étude MMY2002 était similaire quel que soit le type de traitement antérieur reçu contre le myélome.
Lors de l'actualisation des données de survie après une durée médiane de suivi de 14,7 mois, la SGmédiane était de 17,5 mois (IC à 95 % : 13,7 – non évaluable).
Dans l'étude GEN501, 42 patients atteints d'un myélome multiple en rechute et réfractaire ont
reçu 16 mg/kg de daratumumab par voie intraveineuse jusqu'à progression de la maladie. L'âge médian des patients était de 64 ans (intervalle : 44 à 76 ans) ; 64 % étaient de sexe masculin
et 76 % étaient caucasiens. Les patients de l'étude avaient reçu un nombre médian de 4 lignes de traitement antérieures. 74 % des patients avaient reçu précédemment une autogreffe de cellules souches. Les traitements antérieurs incluaient le bortézomib (100 %), le lénalidomide (95 %), le pomalidomide (36 %) et le carfilzomib (19 %). À l'inclusion, 76 % des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement reçue ; 64 % étaient réfractaires à la fois à un IP et à un
IMiD ; 60 % étaient réfractaires aux agents alkylants ; 36 % étaient réfractaires au pomalidomide
et 17 % étaient réfractaires au carfilzomib.
L'analyse intermédiaire programmée a montré que le traitement par daratumumab à la dose
de 16 mg/kg a conduit à une ORR de 36 %, avec 5 % de RC et 5 % de TBRP. Le délai médian de réponse a été de 1 mois (intervalle : 0,5 à 3,2). La durée médiane de réponse n'a pas été atteinte (IC
à 95 % : 5,6 mois – non évaluable).
Lors de l'actualisation des données de survie après une durée médiane de suivi de 15,2 mois, la survie globale médiane n'a pas été atteinte (IC à 95 % : 19,9 mois – non évaluable), 74 % des sujets étant toujours en vie.
Traitement en association avec le lénalidomide
L'étude MMY3003, une étude de phase III en ouvert, randomisé, contrôlé versus comparateur actif, a évalué le traitement par daratumumab administré par voie intraveineuse à la dose de 16 mg/kg associé au lénalidomide et à la dexaméthasone à faible dose (DRd) en comparaison au traitement par le lénalidomide et la dexaméthasone à faible dose (Rd) chez des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaires, ayant reçu au moins une ligne de traitement antérieure. Le lénalidomide
(à 25 mg une fois par jour, par voie orale, de J1 à J21 au cours des cycles répétés de 28 jours
[4 semaines]) a été administré en association avec une faible dose de dexaméthasone
de 40 mg/semaine (ou une dose réduite à 20 mg/semaine chez les patients âgés de > 75 ans ou présentant un IMC < 18,5). Le jour de la perfusion de daratumumab par voie intraveineuse, 20 mg de dexaméthasone ont été administrés en prémédication et le reste de la dose a été administré le
lendemain de la perfusion. Dans les deux groupes, le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.
Au total, 569 patients ont été randomisés, dont 286 dans le groupe DRd et 283 dans le groupe Rd. À l'inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans le groupe daratumumab administré par voie intraveineuse et dans le groupe comparateur. L'âge médian des patients était de 65 ans (intervalle : 34 à 89 ans) et 11 % étaient âgés de ≥ 75 ans. La majorité des patients (86 %) avaient reçu précédemment un IP ; 55 % des patients avaient reçu précédemment un IMiD, dont 18 % ayant reçu précédemment du lénalidomide, et 44 % des patients avaient reçu précédemment à la fois un IP et un IMiD. À l'inclusion, 27 % des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement reçue. Dans 18 % des cas, les patients étaient réfractaires à un IP uniquement et 21 % étaient réfractaires au bortézomib. Les patients réfractaires au lénalidomide n'ont pas été inclus dans l'étude.
Avec un suivi médian de 13,5 mois, l'analyse primaire de la SSP dans l'étude MMY3003 a démontré une amélioration dans le groupe DRd en comparaison au groupe Rd ; la SSP médiane n'a pas été atteinte dans le groupe DRd et a été de 18,4 mois dans le groupe Rd (HR = 0,37 ; IC
à 95 % : 0,27 - 0,52 ; p<0,0001). Les résultats d'une analyse de la SSP actualisée réalisée après un suivi médian de 55 mois ont continué à montrer une amélioration de la SSP pour les patients du bras DRd en comparaison avec le bras Rd. La SSP médiane était de 45,0 mois dans le bras DRd et
de 17,5 mois dans le bras Rd (HR = 0,44 ; IC à 95 % : 0,35 - 0,54 ; p< 0,0001), ce qui représente une diminution de 56 % du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DRd (voir la figure 7).
Figure 7 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans l'étude MMY3003
Après un suivi médian de 80 mois, le groupe DRd a montré un avantage en termes de survie globale par rapport au groupe Rd (HR = 0,73 ; IC à 95 % : 0,58 à 0,91 ; p = 0,0044). La SG médiane était de 67,6 mois dans le groupe DRd et de 51,8 mois dans le groupe Rd.
Figure 8 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale dans l'étude MMY3003
Les autres données d'efficacité issues de l'étude MMY3003 sont présentées dans le tableau 15 ci-dessous.
Tableau 15 : Autres données d'efficacité issues de l'étude MMY3003

Nombre de patients chez lesquels la réponse était évaluable	DRd (n = 281)	Rd (n = 276)
Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP) n(%) Valeur de pa Réponse complète stringente (RCs) Réponse complète (RC) Très bonne réponse partielle (TBRP) Réponse partielle (RP)	261 (92,9) <0,0001 51 (18,1) 70 (24,9) 92 (32,7) 48 (17,1)	211 (76,4) 20 (7,2) 33 (12,0) 69 (25,0) 89 (32,2)
Délai médian d'obtention de la réponse [mois (IC à 95 %)]	1,0 (1,0 à 1,1)	1,3 (1,1 à 1,9)
Durée médiane de réponse [mois (IC à 95 %)]	NE (NE à NE)	17,4 (17,4 à NE)
Taux de sujets avec MRD négative (IC à 95 %)b (%)	21,0 (16,4 à 26,2)	2,8 (1,2 à 5,5)
Odds ratio avec IC à 95 %c	9,31 (4,31 à 20,09)
Valeur de pd	<0,0001

DRd = daratumumab-lénalidomide-dexaméthasone ; Rd = lénalidomide-dexaméthasone ; MRD = maladie résiduelle minimale ; IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable.
^a Valeur de p issue du test du χ²de Cochran-Mantel-Haenszel.
^b Sur la base de la population en intention de traiter, avec un seuil de 10^-5
c Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour l'Odds ratio commun. Un Odds ratio > 1 indique un avantage en faveur du traitement par DRd.
^d La valeur de p est issue d'un test exact de Fisher.
Traitement en association avec le bortézomib :
L'étude MMY3004, une étude de phase III en ouvert, randomisé, contrôlé versus comparateur actif, a évalué le traitement par daratumumab administré par voie intraveineuse à la dose de 16 mg/kg associé au bortézomib et à la dexaméthasone (DVd) en comparaison au traitement par le bortézomib et la dexaméthasone (Vd) chez des patients atteints de myélome multiple en rechute ou réfractaire ayant reçu au moins une ligne de traitement antérieure. Le bortézomib a été administré par injection sous-cutanée ou injection intraveineuse à la dose de 1,3 mg/m²de surface corporelle deux fois par semaine pendant les deux premières semaines (J1, 4, 8 et 11) des cycles de traitement répétés de 21 jours
(3 semaines), pour un total de 8 cycles. La dexaméthasone a été administrée par voie orale à la dose de 20 mg à J1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 de chacun des 8 cycles de traitement par le bortézomib
(80 mg/semaine sur deux des trois semaines du cycle de traitement par le bortézomib) ou à une dose réduite à 20 mg/semaine chez les patients âgés de > 75 ans et ceux présentant un IMC < 18,5, un diabète mal contrôlé ou des antécédents d'intolérance aux corticoïdes. Le jour de la perfusion de daratumumab par voie intraveineuse, 20 mg de dexaméthasone ont été administrés à titre de prémédication. Le traitement par daratumumab administré par voie intraveineuse a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable.
Au total, 498 patients ont été randomisés, dont 251 dans le groupe DVd et 247 dans le groupe Vd. À l'inclusion, les données démographiques et les caractéristiques de la maladie étaient similaires dans le groupe daratumumab administré par voie intraveineuse et dans le groupe comparateur. L'âge médian des patients était de 64 ans (intervalle : 30 à 88 ans) et 12 % étaient âgés de ≥ 75 ans. Au
total, 69 % des patients avaient reçu précédemment un IP (66 % avaient reçu du bortézomib)
et 76 % des patients avaient reçu un IMiD (42 % avaient reçu du lénalidomide). À
l'inclusion, 32 % des patients étaient réfractaires à la dernière ligne de traitement reçue.
Dans 33 % des cas, les patients étaient réfractaires à un IMiD uniquement et 28 % étaient réfractaires au lénalidomide. Les patients réfractaires au bortézomib n'ont pas été inclus dans l'étude.
Avec un suivi médian de 7,4 mois, l'analyse primaire de la SSP dans l'étude MMY3004 a démontré une amélioration de la survie sans progression dans le groupe DVd en comparaison au groupe Vd ; la SSP médiane n'a pas été atteinte dans le groupe DVd et a été de 7,2 mois dans le groupe Vd (hazard ratio [HR] = 0,39 ; IC à 95 % : 0,28 - 0,53 ; p<0,0001). Les résultats d'une analyse de la SSP actualisée réalisée après un suivi médian de 50 mois ont continué à montrer une amélioration de la SSP chez les patients du bras DVd en comparaison avec le bras Vd. La médiane de SSP était
de 16,7 mois dans le bras DVd et de 7,1 mois dans le bras Vd (HR [IC à 95 %] : 0,31 [0,24 ; 0,39] ;
p < 0,0001), ce qui représente une diminution de 69 % du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients traités par DVd par rapport aux patients traités par Vd (voir la figure 9).
Figure 9 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression dans l'étude MMY3004
Après un suivi médian de 73 mois, le groupe DVd a montré un avantage en termes de survie globalepar rapport au groupe Vd (HR = 0,74 ; IC à 95 % : 0,59 à 0,92 ; p = 0,0075). La SG médiane était de 49,6 mois dans le groupe DVd et de 38,5 mois dans le groupe Vd.
Figure 10 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale dans l'étude MMY3004
Les autres données d'efficacité issues de l'étude MMY3004 sont présentées dans le tableau 16 ci-dessous.
Tableau 16 : Autres données d'efficacité issues de l'étude MMY3004

Nombre de patients chez lesquels la réponse était évaluable	DVd (n = 240)	Vd (n = 234)
Réponse globale (RCs + RC + TBRP + RP) n(%) Valeur de pa Réponse complète stringente (RCs) Réponse complète (RC) Très bonne réponse partielle (TBRP) Réponse partielle (RP)	199 (82,9) <0,0001 11 (4,6) 35 (14,6) 96 (40,0) 57 (23,8)	148 (63,2) 5 (2,1) 16 (6,8) 47 (20,1) 80 (34,2)
Délai médian d'obtention de la réponse [mois (intervalle)]	0,9 (0,8 à 1,4)	1,6 (1,5 à 2,1)
Durée médiane de réponse [mois (IC à 95 %)]	NE (11,5 à NE)	7,9 (6,7 à 11,3)
Taux de sujets avec MRD négative (IC à 95 %)b	8,8 % (5,6 % à 13,0 %)	1,2 % (0,3 % à 3,5 %)
Odds ratio avec IC à 95 %c	9,04 (2,53 à 32,21)
Valeur de pd	0,0001

DVd = daratumumab-bortézomib-dexaméthasone ; Vd = bortézomib-dexaméthasone ; MRD = maladie résiduelle minimale ; IC = intervalle de confiance ; NE = non évaluable.
^a Valeur de p issue du test du χ²de Cochran-Mantel-Haenszel.
^b Sur la base de lapopulation en intention de traiter, avec un seuil de 10^-5
c Une estimation de Mantel-Haenszel est utilisée pour le Odds ratio commun. Un Odds ratio > 1 indique un avantage en faveur du traitement par DVd.
^d La valeur de p est issue d'un test exact de Fisher.
Électrophysiologie cardiaque
Daratumumab, étant une grande protéine, a une faible probabilité d'interagir directement avec les canaux ioniques. L'effet du daratumumab sur l'intervalle QTc a été évalué après la perfusion de
daratumumab (4 à 24 mg/kg) dans une étude en ouvert (GEN501) conduite chez 83 patients atteints d'un myélome multiple en rechute et réfractaire. Les analyses des modèles PK/PD linéaires mixtes n'ont indiqué aucune augmentation majeure dans l'intervalle QTcF moyen (c.-à-d. supérieure à 20 ms) à la C_max de daratumumab.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec DARZALEX dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication du myélome multiple (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).