Darunavir 600 mg comprimé

pill

Informations générales

  • Substance

    darunavir

  • Forme galénique

    Comprimé pelliculé

  • Voie d'administration

    Voie orale

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

side-effect

Posologie

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH. Les patients doivent être informés qu'après initiation du traitement par DARUNAVIR ZENTIVA, ils ne doivent pas modifier la posologie, la forme pharmaceutique ou interrompre le traitement sans l'avis de leur médecin.

Posologie

DARUNAVIR ZENTIVA doit toujours être administré par voie orale avec une faible dose de ritonavir en tant que booster pharmacocinétique et en association avec d'autres médicaments antirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du ritonavir doit donc être consulté avant l'instauration d'un traitement par DARUNAVIR ZENTIVA.

Lorsqu'il existe une possibilité d'hypersensibilité à des colorants spécifiques, ou une difficulté à avaler les comprimés de 600 mg, d'autres médicaments (comprimés ou suspension orale) contenant du darunavir doivent être utilisés.

DARUNAVIR ZENTIVA n'est pas adapté à tous les dosages décrits ci-dessous. Pour ces dosages, d'autres médicaments contenant du darunavir doivent être utilisés.

Patients adultes pré-traités par des ARV

La posologie recommandée est de 600 mg deux fois par jour, co-administrés avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour, à prendre au cours d'un repas. Les comprimés de DARUNAVIR ZENTIVA 600 mg peuvent être utilisés pour établir le schéma posologique de 600 mg deux fois par jour.

Patients adultes naïfs d'ARV

Pour la posologie recommandée chez les patients naïfs d'ARV, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de DARUNAVIR ZENTIVA 400 mg et 800 mg en comprimés.

Population pédiatrique naïve d'ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 15 kg)

Le tableau ci-dessous indique la dose de darunavir et de ritonavir à utiliser chez les enfants et adolescents en fonction du poids.

<table> <tbody><tr> <td colspan="2"> Dose recommandée de DARUNAVIR ZENTIVA en comprimés et de ritonavir chez les enfants et adolescents naïfs de traitement (âgés de 3 à 17 ans) </td> </tr> <tr> <td> Poids (kg) </td> <td> Dose (une fois par jour au cours d'un repas) </td> </tr> <tr> <td> ≥ 15 kg à &lt; 30 kg </td> <td> 600 mg darunavir/100 mg ritonavir une fois par jour </td> </tr> <tr> <td> ≥ 30 kg à &lt; 40 kg </td> <td> 675 mg darunavir/100 mg ritonavir une fois par jour </td> </tr> <tr> <td> ≥ 40 kg </td> <td> 800 mg darunavir/100 mg ritonavir une fois par jour </td> </tr> </tbody></table>

ritonavir en solution buvable : 80 mg/ml

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 15 kg)

Il est généralement recommandé de prendre du darunavir deux fois par jour avec du ritonavir, à prendre au cours d'un repas.

Un schéma posologique en une prise par jour de darunavir, administrée avec du ritonavir, à prendre au cours d'un repas, peut être utilisée chez les patients préalablement exposés à des médicaments antirétroviraux mais sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 100 000 copies/ml et un taux de CD4+ ≥ 100 x 10 cellules/l.

Le tableau ci-dessous indique la dose de darunavir et de ritonavir à utiliser chez les enfants et adolescents en fonction du poids. La dose recommandée de darunavir associé à une faible dose de ritonavir ne doit pas dépasser la dose recommandée chez l'adulte (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour).

<table> <tbody><tr> <td colspan="3"> Dose recommandée de darunavir en comprimés et de ritonavir chez les enfants et adolescents prétraités (âgés de 3 à 17 ans) </td> </tr> <tr> <td> Poids (kg) </td> <td> Dose (une fois par jour au cours d'un repas) </td> <td> Dose (deux fois par jour au cours d'un repas) </td> </tr> <tr> <td> ≥ 15 à &lt; 30 kg </td> <td> 600 mg darunavir/100 mg ritonavir une fois par jour </td> <td> 375 mg darunavir/50 mg ritonavir deux fois par jour </td> </tr> <tr> <td> ≥ 30 à &lt; 40 kg </td> <td> 675 mg darunavir/100 mg ritonavir une fois par jour </td> <td> 450 mg darunavir/60 mg ritonavir deux fois par jour </td> </tr> <tr> <td> ≥ 40 kg </td> <td> 800 mg darunavir/100 mg ritonavir une fois par jour </td> <td> 600 mg darunavir/100 mg ritonavir deux fois par jour </td> </tr> </tbody></table>

ritonavir en solution buvable : 80 mg/ml

Chez les enfants et adolescents prétraités par des ARV, il est recommandé de réaliser un test génotypique du VIH. Cependant, lorsque le test génotypique du VIH n'est pas réalisable, il est recommandé d'utiliser un schéma posologique de darunavir/ritonavir en une prise par jour chez les enfants et adolescents naïfs d'inhibiteurs de la protéase du VIH et en deux prises par jour chez les patients prétraités par des inhibiteurs de la protéase du VIH.

Conseils en cas d'oubli d'une ou de plusieurs doses

En cas d'oubli d'une dose de DARUNAVIR ZENTIVA et/ou de ritonavir dans les 6 heures qui suivent l'horaire habituel de la prise, les patients doivent être informés qu'ils doivent prendre dès que possible la dose prescrite de DARUNAVIR ZENTIVA et de ritonavir, avec de la nourriture.

Si l'oubli a été noté plus de 6 h après l'horaire habituel de la prise, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit poursuivre le schéma posologique habituel.

Cette recommandation est basée sur la demi-vie de 15 heures du darunavir en présence de ritonavir et de l'intervalle de dose recommandé d'environ 12 heures.

Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, une autre dose de DARUNAVIR ZENTIVA en associée à du ritonavir doit être prise avec de la nourriture dès que possible. Si un patient vomit plus de 4 heures après la prise du médicament, il n'a pas besoin de prendre une autre dose de DARUNAVIR ZENTIVA associée à du ritonavir jusqu'à la prochaine prise prévue.

Populations particulières

Personnes âgées

L'information disponible est limitée dans cette population, par conséquent DARUNAVIR ZENTIVA doit être utilisé avec précaution dans cette tranche d'âge (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Le darunavir est métabolisé par voie hépatique. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-Pugh classe B), cependant DARUNAVIR ZENTIVA doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Une insuffisance hépatique sévère pourrait entraîner une augmentation de l'exposition au darunavir et une aggravation de son profil de tolérance. C'est pourquoi DARUNAVIR ZENTIVA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

Darunavir/ritonavir ne doit pas être utilisé chez les enfants de poids inférieur à 15 kg, dans la mesure où la posologie à utiliser chez cette population n'a pas été établie chez un nombre suffisant de patients (voir rubrique 5.1). Darunavir/ritonavir ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 3 ans en raison de problèmes de sécurité (voir rubriques 4.4 et 5.3).

Les tableaux ci-dessus indiquent la posologie de darunavir et du ritonavir en fonction du poids.

Grossesse et période post-partum

Aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n'est nécessaire pendant la grossesse et la période post-partum. DARUNAVIR ZENTIVA ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.2).

Mode d'administration

Il est nécessaire d'informer les patients qu'ils doivent prendre DARUNAVIR ZENTIVA avec une faible dose de ritonavir dans les 30 minutes suivant la fin d'un repas. Le type d'aliment n'a pas d'influence sur l'exposition au darunavir (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

Source : BDPM

side-effect

Contre-indications

  • Allaitement

  • Insuffisance hépatique sévère

    Child Pugh classe C

  • Résistance

  • Taux d'ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 100 000 copies/ml

  • Taux de CD4+ < 100 x 10^6 cellules/l

Source : ANSM

interactions

Interactions

inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> millepertuis
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de protéases, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (baisse de l'efficacité antirétrovirale).
Conduite à tenir
En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l'efficacité) de l'inhibiteur de protéases avant puis après l'arrêt du millepertuis.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> quinidine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> rifampicine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution très importante des concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de protéases, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine. Pour l'association (saquinavir + ritonavir) :risque de toxicité hépatocellulaire sévère.
Conduite à tenir
Dans l'attente de données complémentaires avec les inhibiteurs de protéases "boostés".
darunavir <> étravirine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques du darunavir par l’étravirine.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> atorvastatine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'atorvastatine).
Conduite à tenir
Utiliser des doses plus faibles d'atorvastatine. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> atovaquone
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution, éventuellement très importante, des concentrations plasmatiques de l’atovaquone par augmentation de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> cyprotérone
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone.
Conduite à tenir
Association déconseillée - dans son utilisation comme contraceptif hormonal: utiliser de préférence une autre méthode de contraception en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> estroprogestatifs contraceptifs
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution des concentrations en contraceptif hormonal, dûe à l'augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Utiliser une méthode additionnelle de type mécanique (préservatif) pendant la durée de l’association, et un cycle suivant l’arrêt du ritonavir.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> immunosuppresseurs
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation très importante des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
En cas d’association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation de sa posologie.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> lamotrigine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de la lamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Association déconseillée - Eviter de mettre en route le traitement par ritonavir pendant la période d'ajustement posologique de la lamotrigine.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> progestatifs contraceptifs
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution des concentrations en contraceptif hormonal, dûe à l'augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée de l'association et un cycle suivant.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> ulipristal
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l’effet de l’ulipristal, par augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Préférer une alternative thérapeutique peu ou pas métabolisée.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> voriconazole
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Baisse très importante des concentrations de l’antifongique par augmentation de son métabolisme par le ritonavir, avec risque d’échec du traitement.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> afatinib
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques d’afatinib par augmentation de son absorption par l'inhibiteur de protéases.
Conduite à tenir
Il est recommandé d’administrer l'inhibiteur de protéases le plus à distance possible de l’afatinib, en respectant de préférence un intervalle de 6 heures ou de 12 heures par rapport à la prise d’afatinib.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> albendazole
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution importante des concentrations plasmatiques de l’albendazole et de son métabolite actif par le ritonavir, avec risque de baisse de son efficacité.
Conduite à tenir
Surveillance clinique de la réponse thérapeutique et adaptation éventuelle de la posologie de l’albendazole pendant le traitement avec l’inducteur enzymatique et après son arrêt.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiques
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de baisse de l'efficacité de l'inhibiteur de protéases par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> antivitamines K
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Variation de l'effet de l'antivitamine K, le plus souvent dans le sens d'une diminution.
Conduite à tenir
Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant la durée du traitement.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> clarithromycine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de la clarithromycine et de son métabolite actif par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur de protéases.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> digoxine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de la digoxinémie, plus marquée pour la voie intraveineuse, par augmentation de l’absorption de la digoxine ou diminution de sa clairance rénale.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et, s’il y a lieu, de l’ECG et de la digoxinémie, avec adaptation éventuelle de la posologie de digoxine.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> hormones thyroïdiennes
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de baisse de l’efficacité des hormones thyroïdiennes par augmentation de leur métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique et adaptation éventuelle de la posologie des hormones thyroïdiennes.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> itraconazole
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations d’itraconazole par l’inhibiteur de protéases.
Conduite à tenir
Surveillance clinique lors de l’association. L’administration de doses élevées d’itraconazole (>200 mg par jour) n’est pas recommandée.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> méthadone
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage par augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Surveillance clinique régulière et adaptation éventuelle de la posologie de méthadone.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> nintédanib
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques du nintédanib par augmentation de son absorption par l'inhibiteur de protéases boosté par ritonavir.
Conduite à tenir
Surveillance clinique pendant l’association.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> rifabutine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de baisse de l'efficacité de l'inhibiteur de protéases (ce d'autant que la posologie de la rifabutine est élevée) d'une part, et risque d'augmentation des effets indésirables (uvéites) de la rifabutine, d'autre part.
Conduite à tenir
Réduction de la dose de rifabutine (150 mg 1 jour sur deux). Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> rosuvastatine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine par augmentation de son absorption.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> talazoparib
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de talazoparib avec risque de majoration de la toxicité.
Conduite à tenir
Réduire la dose de talazoparib.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de la théophylline, par augmentation de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement par l'inhibiteur de protéases et après son arrêt.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> ténofovir alafénamide
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec l'atazanavir, le darunavir ou le lopinavir, augmentation des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide par augmentation de son absorption.
Conduite à tenir
En cas de co-administration, la dose de ténofovir alafénamide doit être limitée à 10 mg par jour. L’association avec les autres inhibiteurs de protéases du VIH n’a pas été étudiée.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> buprénorphine
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration ou de diminution des effets de la buprénorphine, à la fois par inhibition et accélération de son métabolisme par l’inhibiteur de protéases.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> inhibiteurs puissants du CYP3A4
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir ou de l’inhibiteur du CYP3A4.
Conduite à tenir
Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte de chaque inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, il convient de se reporter aux AMM spécifiques à chacun d'eux.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> venlafaxine
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de venlafaxine avec risque de surdosage.
Conduite à tenir
-
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.

Source : Thesaurus

side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En règle générale, lorsque la décision est prise d'utiliser des médicaments antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données chez l'animal ainsi que l'expérience clinique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte.

Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées concernant l'issue de la grossesse sous darunavir chez les femmes enceintes. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

Le darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.

Allaitement

Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n'est pas connu. Des études menées chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dans le lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour) entraînait une toxicité chez la progéniture.

En raison des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les femmes recevant du darunavir doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter.

Pour éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter.

Fertilité

Il n'y a pas de données disponibles chez l'Homme sur l'effet du darunavir sur la fertilité. Aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité du rat n'a été observé avec le darunavir (voir rubrique 5.3).

Source : BDPM

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Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, code ATC : J05AE10.

Mécanisme d'action

Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l'activité catalytique de la protéase du VIH-1 (KD de 4.5 × 10 M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures et infectieuses.

Activité antivirale in vitro

Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que des souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d'infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages humains, avec des concentrations efficaces à 50 % (CE50) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à 5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre < 0,1 et 4,3 nM.

Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50 % qui est de 87 µM à > 100 μM.

Résistance

La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se développer en présence de concentrations en darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 50 fois) avaient 2 à 4 substitutions d'acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir des virus émergents de cette sélection, ne peut pas être expliquée par l'émergence de ces mutations de la protéase.

Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients pré-traités par des ARV (essai TITAN et l'analyse compilée des essais POWER 1, 2 et 3 et les essais DUET 1 et 2) ont montré que la réponse virologique au darunavir co-administré avec une faible dose de ritonavir était diminuée lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes à l'inclusion ou apparaissaient pendant le traitement.

Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE50 (fold change, FC) du darunavir à l'inclusion a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimale de 10 et maximale de 40 ont été identifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC ≤ 10 à l'inclusion sont sensibles ; des isolats avec un FC > 10 à 40 ont une sensibilité diminuée ; des isolats avec un FC > 40 sont résistants (voir Données cliniques).

Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sous darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour qui étaient sensibles au tipranavir à l'inclusion sont restés sensibles au tipranavir après traitement dans la grande majorité des cas.

Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sont observés chez les patients naïfs d'ARV qui ont été traités pour la première fois par darunavir en association avec d'autres ARV.

Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et TITAN.

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> ARTEMIS Semaine 192 </td> <td colspan="2"> ODIN Semaine 48 </td> <td> TITAN Semaine 48 </td> </tr> <tr> <td rowspan="2"> </td> <td colspan="4"> darunavir/ritonavir </td> </tr> <tr> <td> 800/100 mg une fois par jour N = 343 </td> <td> 800/100 mg une fois par jour N = 294 </td> <td> 600/100 mg deux fois par jour N = 296 </td> <td> 600/100 mg deux fois par jour N = 298 </td> </tr> <tr> <td> Nombre total d'échec virologiques, n (%) rebonds absence de réponse </td> <td> 55 (16,0 %)

39 (11,4 %) 16 (4,7 %)

</td> <td> 65 (22,1 %)

11 (3,7 %) 54 (18,4 %)

</td> <td> 54 (18,2 %)

11 (3,7 %) 43 (14,5 %)

</td> <td> 31 (10,4 %)

16 (5,4 %) 15 (5,0 %)

</td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Nombre de sujets en échec virologique, avec des données génotypiques à l'inclusion et au moment de l'échec, ayant développé des mutations, n/N </td> </tr> <tr> <td> Mutations primaires (majeures) aux IP </td> <td> 0/43 </td> <td> 1/60 </td> <td> 0/42 </td> <td> 6/28 </td> </tr> <tr> <td> Mutations de résistance aux IP </td> <td> 4/43 </td> <td> 7/60 </td> <td> 4/42 </td> <td> 10/28 </td> </tr> <tr> <td colspan="5"> Nombre de sujets en échec virologique, avec des données phénotypiques à l'inclusion et au moment de l'échec, montrant une perte de sensibilité aux IP comparativement à l'inclusion, n/N </td> </tr> <tr> <td> IP Darunavir Amprénavir Atazanavir Indinavir Lopinavir Saquinavir Tipranavir </td> <td>

0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39

</td> <td>

1/58 1/58 2/56 2/57 1/58 0/56 0/58

</td> <td>

0/41 0/40 0/40 0/40 0/40 0/40 0/41

</td> <td>

3/26 0/22 0/22 1/24 0/23 0/22 1/25

</td> </tr> </tbody></table>

Algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques basé sur l'ARN VIH-1 < 50 copies/ml, excepté pour TITAN (ARN VIH-1 < 400 copies/ml)

listes IAS-USA

Résistance croisée

Pour 90 % de 3 309 isolats cliniques résistants à l'amprénavir, l'atazanavir, l'indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE50 (FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus résistants à la plupart des inhibiteurs de protéase restent sensibles au darunavir.

Chez les patients en échec virologique dans l'essai ARTEMIS, aucune résistance croisée avec d'autres IP n'a été observée.

Données cliniques

Patients adultes

Pour les résultats des essais cliniques chez les patients adultes naïfs d'ARV, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de DARUNAVIR ZENTIVA 400 mg et 800 mg, comprimés, ou 100 mg/ml,suspension buvable de darunavir.

Efficacité du darunavir 600 mg deux fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour chez des patients pré-traités par des ARV

La démonstration de l'efficacité du darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) chez les patients pré-traités par des ARV repose sur l'analyse des données à 96 semaines de l'essai de Phase III TITAN chez des patients pré-traités par des ARV naïfs de lopinavir, sur l'analyse à 48 semaines de l'essai de Phase III ODIN chez des patients pré-traités par des ARV sans mutation associée à une résistance au darunavir et sur l'analyse des données à 96 semaines des essais de Phase IIb POWER 1 et 2 chez les patients pré-traités par des ARV avec un haut niveau de résistance aux IP.

TITAN est un essai randomisé, contrôlé, en ouvert de Phase III comparant le darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) versus lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) chez des patients adultes infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV, naïfs de lopinavir. Les deux groupes ont reçu un traitement de fond optimisé (TO) comportant au moins 2 antirétroviraux (INTI avec ou sans INNTI).

Le tableau ci-dessous présente l'analyse des données d'efficacité à 48 semaines de l'essai TITAN.

<table> <tbody><tr> <td colspan="4"> TITAN </td> </tr> <tr> <td> Résultats </td> <td> darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour + TO N = 298 </td> <td> lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour + TO N = 297 </td> <td> différence entre les traitements (IC 95 % de la différence) </td> </tr> <tr> <td> ARN du VIH-1 &lt; 50 copies/ml </td> <td> 70,8 % (211) </td> <td> 60,3 % (179) </td> <td> 10,5 % (2,9; 18,1) </td> </tr> <tr> <td> Variation médiane du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (× 10/l) </td> <td> 88 </td> <td> 81 </td> <td> </td> </tr> </tbody></table>

Imputations selon l'algorithme TLOVR

Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse

NC = F.

À la semaine 48 la non-infériorité de la réponse virologique au traitement par darunavir/ritonavir, définie par le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 400 et < 50 copies/ml, a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12 %) dans les deux populations ITT et PP. Ces résultats ont été confirmés dans l'analyse des données à 96 semaines de traitement de l'essai TITAN, avec 60,4 % des patients dans le bras darunavir/ritonavir avec ARN VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 96 comparé à 55,2 % dans le bras lopinavir/ritonavir [différence : 5,2 %, 95 % IC (-2,8 ; 13,1)].

ODIN est un essai de Phase III randomisé, en ouvert comparant darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV qui, à l'inclusion, ne présentaient aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) au test de résistance génotypique et avaient un taux d'ARN du VIH-1 > 1 000 copies/ml.

L'analyse d'efficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (voir tableau ci-dessous). Les deux groupes ont utilisé un traitement de fond optimisé (TO) avec ≥ 2 INTI.

<table> <tbody><tr> <td colspan="4"> ODIN </td> </tr> <tr> <td> Résultats </td> <td> darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour + TO N = 294 </td> <td> darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour + TO N = 296 </td> <td> Différence entre les traitements (IC 95 % de la différence) </td> </tr> <tr> <td> ARN du VIH-1 &lt; 50 copies/ml avec ARN du VIH-1 à l'inclusion (copies/ml) &lt; 100 000 ≥ 100 000 avec taux de CD4+ à l'inclusion (x 10 cellules/l) ≥ 100 &lt; 100 avec une souche VIH-1 type B type AE type C autre </td> <td> 72,1 % (212)

77,6 % (198/255) 35,9 % (14/39)

75,1 % (184/245) 57,1 % (28/49)

70,4 % (126/179) 90,5 % (38/42) 72,7 % (32/44) 55,2 % (16/29)

</td> <td> 70,9 % (210)

73,2 % (194/265) 51,6 % (16/31)

72,5 % (187/258) 60,5 % (23/38)

64,3 % (128/199) 91,2 % (31/34) 78,8 % (26/33) 83,3 % (25/30)

</td> <td> 1,2 % (-6,1 ; 8,5)

4,4 % (-3,0 ; 11,9) -15,7 % (-39,2 ; 7,7)

2,6 % (-5,1 ; 10,3) -3,4 % (-24,5 ; 17,8)

6,1 % (-3,4 ; 15,6) -0,7 % (-14,0 ; 12,6) -6,1 % (-2,6 ; 13,7) -28,2 % (-51,0 ; -5,3)

</td> </tr> <tr> <td> Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (× 10/l) </td> <td> 108 </td> <td> 112 </td> <td> -5(-25 ; 16) </td> </tr> </tbody></table>

Imputations selon l'algorithme TLOVR.

Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse.

Souches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX.

Différence entre les moyennes.

Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation).

À 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, du traitement par darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour comparé à darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12 %) dans les deux populations ITT et PP.

Darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients pré-traités par des ARV présentant une ou plus d'une mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) ou avec un taux d'ARN du VIH-1 ≥ 100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 x 10cellules/l (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées.

POWER 1 et POWER 2 sont des essais randomisés, contrôlés comparant le darunavir co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) au groupe contrôle recevant un/des IP(s) sélectionné(s) par l'investigateur chez des patients infectés par le VIH-1 ayant échoué précédemment à plus d'un traitement comportant un inhibiteur de protéase. Un TO comportant au moins 2 INTI avec ou sans enfuvirtide (ENF) a été utilisé dans les deux essais.

Le tableau ci-dessous présente les analyses à la 48ème semaine et à la 96 semaine des données d'efficacité issues des essais POWER 1 et POWER 2 compilés.

<table> <tbody><tr> <td colspan="7"> Données POWER 1 et POWER 2 compilées </td> </tr> <tr> <td> </td> <td colspan="3"> Semaine 48 </td> <td colspan="3"> Semaine 96 </td> </tr> <tr> <td> Résultats </td> <td> darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour N = 131 </td> <td> Contrôle N = 124 </td> <td> Différence entre les traitements </td> <td> darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour N = 131 </td> <td> Contrôle N = 124 </td> <td> Différence entre les traitements </td> </tr> <tr> <td> ARN du VIH &lt; 50 copies/ml </td> <td> 45,0 % (59) </td> <td> 11,3 % (14) </td> <td> 33,7 % (23,4 ; 44,1) </td> <td> 38,9 % (51) </td> <td> 8,9 % (11) </td> <td> 30,1 % (20,1 ; 40,0) </td> </tr> <tr> <td> Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (× 10/l) </td> <td> 103 </td> <td> 17 </td> <td> 86 (57 ; 114) </td> <td> 133 </td> <td> 15 </td> <td> 118 (83,9 ; 153,4) </td> </tr> </tbody></table>

Imputations selon l'algorithme TLOVR

Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation)

Intervalle de confiance à 95 %

L'analyse des données après 96 semaines de traitement dans les études POWER a démontré le maintien de l'efficacité antirétrovirale et du bénéfice immunologique.

Parmi les 59 patients qui ont répondu avec une suppression complète de la charge virale (< 50 copies/ml) à la semaine 48, 47 patients (80 % des répondeurs à la semaine 48) étaient encore répondeurs à la semaine 96.

Génotype ou phénotype à l'inclusion et réponse virologique

Il a été montré que le génotype à l'inclusion et le FC du darunavir (changement de sensibilité par rapport à la référence) sont des facteurs prédictifs de la réponse virologique.

Proportion (%) de patients avec une réponse (ARN VIH-1 < 50 copies/ml à 24 semaines) au darunavir co-administré avec du ritonavir (600/100 mg, deux fois par jour) en fonction du génotype à l'inclusion, du FC du darunavir à l'inclusion et de l'utilisation d'enfuvirtide (ENF) : Analyse sous traitement des essais POWER et DUET

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td colspan="4"> Nombre de mutations à l'inclusion </td> <td colspan="4"> FC DRV à l'inclusion </td> </tr> <tr> <td> Réponse (ARN VIH-1 &lt; 50 copies/ml à la semaine 24) %, n/N </td> <td> Réponse globale </td> <td> 0 - 2 </td> <td> 3 </td> <td> ≥ 4 </td> <td> Réponse globale </td> <td> ≤ 10 </td> <td> 10 - 40 </td> <td> ≥ 40 </td> </tr> <tr> <td> Tous les patients </td> <td> 45 % 455/1 014 </td> <td> 54 % 359/660 </td> <td> 39 % 67/172 </td> <td> 12 % 20/171 </td> <td> 45 % 455/1 014 </td> <td> 55 % 364/659 </td> <td> 29 % 59/203 </td> <td> 8 % 9/118 </td> </tr> <tr> <td> Patients ne recevant pas/réutilisant ENF </td> <td> 39 % 290/741 </td> <td> 50 % 238/477 </td> <td> 29 % 35/120 </td> <td> 7 % 10/135 </td> <td> 39 % 290/741 </td> <td> 51 % 244/477 </td> <td> 17 % 25/147 </td> <td> 5 % 5/94 </td> </tr> <tr> <td> Patients recevant pour la première fois ENF </td> <td> 60 % 165/273 </td> <td> 66 % 121/183 </td> <td> 62 % 32/52 </td> <td> 28 % 10/36 </td> <td> 60 % 165/273 </td> <td> 66 % 120/182 </td> <td> 61 % 34/56 </td> <td> 17 % 4/24 </td> </tr> </tbody></table>

Nombre de mutations parmi la liste des mutations associées à une diminution de la réponse au darunavir/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V)

Facteur multiplicatif de la CE50.

« Patients ne recevant pas/réutilisant ENF » : patients qui n'ont pas utilisé ENF ou qui ont utilisé ENF mais pas pour la première fois

« Patients recevant pour la première fois ENF » : patients qui ont utilisé ENF pour la première fois

Population pédiatrique

Pour les résultats d'essai clinique chez les adolescents naïfs d'ARV âgés de 12 à 17 ans, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de DARUNAVIR ZENTIVA 400 mg et 800 mg, comprimés, ou 100 mg/ml, suspension buvable de darunavir.

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV (âgée de 6 à < 18 ans et pesant au moins 20 kg)

DELPHI est un essai en ouvert de Phase II évaluant la pharmacocinétique, la tolérance, la sécurité d'emploi et l'efficacité du darunavir associé au ritonavir à faible dose chez 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV. Ces patients ont reçu du darunavir/ritonavir deux fois par jour en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.2 pour les recommandations posologiques en fonction du poids). La réponse virologique était définie comme la diminution de la charge virale plasmatique de l'ARN VIH-1 d'au moins 1,0 log10 par rapport à l'inclusion.

Dans l'étude, les patients qui présentaient un risque d'arrêt du traitement en raison d'une intolérance au ritonavir en solution buvable (comme une aversion pour le goût) ont été autorisés à changer pour la forme capsule molle. Sur les 44 patients ayant pris la solution buvable de ritonavir, 27 ont changé pour la forme capsule molle à 100 mg et ont dépassé la posologie du ritonavir basée sur le poids corporel sans modification de la tolérance observée.

<table> <tbody><tr> <td colspan="2"> DELPHI </td> </tr> <tr> <td> Résultats à la semaine 48 </td> <td> darunavir/ritonavir N = 80 </td> </tr> <tr> <td> ARN VIH-1 &lt; 50 copies/ml </td> <td> 47,5 % (38) </td> </tr> <tr> <td> Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion </td> <td> 147 </td> </tr> </tbody></table>

Imputations selon l'algorithme TLOVR.

Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l'étude sont considérés comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément sont imputés d'un écart = 0.

Selon l'algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques, 24 (30,0 %) des patients ont été en échec virologique dont 17 (21,3 %) après rebond et 7 (8,8 %) non répondeurs.

Population pédiatrique pré-traitée par des ARV âgée de 3 à < 6 ans

La pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité du darunavir/ritonavir deux fois par jour associé à d'autres médicaments antirétroviraux ont été évaluées chez 21 enfants âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à < 20 kg infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV dans l'essai de Phase II ARIEL, en ouvert. Ces patients ont reçu une posologie variable en fonction du poids et en deux prises par jour, les patients pesant 10 à < 15 kg ont reçu du darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg deux fois par jour et les patients pesant de 15 à < 20 kg ont reçu du darunavir/ritonavir 375/50 mg deux fois par jour. À la 48 semaine, la réponse virologique, définie comme le pourcentage de patients ayant une charge virale plasmatique confirmée < 50 copies/ml d'ARN VIH-1, a été évaluée chez 16 enfants pesant de 15 à < 20 kg et 5 enfants pesant de 10 à < 15 kg recevant du darunavir/ritonavir en association à d'autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.2 pour les recommandations de posologie en fonction du poids corporel).

<table> <tbody><tr> <td colspan="3"> ARIEL </td> </tr> <tr> <td> Résultats à la semaine 48 </td> <td colspan="2"> darunavir/ritonavir </td> </tr> <tr> <td> </td> <td> 10 à &lt; 15 kg N = 5 </td> <td> 15 à &lt; 20 kg N = 16 </td> </tr> <tr> <td> ARN VIH-1&lt; 50 copies/ml </td> <td> 80,0 % (4) </td> <td> 81,3 % (13) </td> </tr> <tr> <td> Variation du pourcentage de CD4+ par rapport à l'inclusion </td> <td> 4 </td> <td> 4 </td> </tr> <tr> <td> Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion </td> <td> 16 </td> <td> 241 </td> </tr> </tbody></table>

Imputations selon l'algorithme TLOVR.

NC = F.

Les données d'efficacité disponibles dans la population pédiatrique de poids inférieur à 15 kg sont limitées et aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Grossesse et période post-partum

Darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en association avec un traitement de fond a été évalué dans un essai clinique chez 36 femmes enceintes (18 dans chaque bras) pendant les deuxième et troisième trimestres et pendant la période post-partum. La réponse virologique a été préservée durant la période de l'essai dans les deux bras. Aucune transmission de la mère à l'enfant n'est survenue chez les nouveau-nés des 31 patientes qui sont restées sous traitement antirétroviral jusqu'à l'accouchement. Aucune nouvelle donnée de tolérance cliniquement pertinente n'a été identifiée par rapport au profil de sécurité connu du darunavir/ritonavir chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

Source : BDPM

side-effect

Effets indésirables

  • diarrhée

Source : ANSM

pill

Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

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