Darunavir (éthanolate) 800 mg comprimé

pill

Informations générales

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

side-effect

Posologie

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH. Les patients doivent être informés qu'après initiation du traitement par PREZISTA, ils ne

doivent pas modifier la posologie, la forme pharmaceutique ou interrompre le traitement sans l'avis de leur médecin.

Le profil d'interaction du darunavir varie selon le potentialisateur (booster) pharmacocinétique, ritonavir ou cobicistat, avec lequel il est utilisé. Ainsi, les contre-indications et les recommandations concernant l'administration concomitante de médicaments avec le darunavir peuvent être différentes selon le booster pharmacocinétique associé (ritonavir ou cobicistat) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

<u>Posologie</u>

PREZISTA doit toujours être administré par voie orale avec du cobicistat ou avec une faible dose de ritonavir en tant que booster pharmacocinétique et en association avec d'autres médicaments antirétroviraux. Le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat ou du ritonavir, le cas échéant, doit donc être consulté avant l'instauration d'un traitement par PREZISTA. Le cobicistat n'est pas indiqué pour une utilisation en deux prises par jour, ni pour une utilisation chez la population pédiatrique de moins de 12 ans et pesant moins de 40 kg.

PREZISTA est aussi disponible en suspension buvable pour une utilisation chez les patients qui sont incapables d'avaler les comprimés de PREZISTA (se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de PREZISTA suspension buvable).

<i>Patients adultes naïfs d'ARV</i>

La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour, administrée avec 150 mg de cobicistat une fois par jour ou 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d'un repas. PREZISTA

400 mg et 800 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir la posologie de 800 mg une fois par jour.

<i>Patients adultes pré-traités par des ARV</i>

Les posologies recommandées sont les suivantes :

 Chez les patients pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 < 100 000 copies/mlet un taux de CD4+ ≥ 100 x 10<sup>6</sup>cellules/L (voir rubrique 4.1), la posologie de 800 mg une fois par jour associée à 150 mg de cobicistat une fois par jour ou 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d'un repas, peut être utilisée. PREZISTA400 mg et 800 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir la posologie de 800 mg une fois par jour.

 Chez tous les autres patients pré-traités par des ARV ou lorsque le test de résistance génotypique VIH-1 n'est pas disponible, la posologie recommandée est de 600 mg deux fois par jour associée à 100 mg de ritonavir deux fois par jour, à prendre au cours d'un repas. Voir les Résumés des Caractéristiques du Produit de PREZISTA 100 mg/mL suspension buvable, 75 mg, 150 mg ou 600 mg comprimés.

<i>Population pédiatrique naïve d'ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 40 kg)</i>

La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour en association avec 100 mg de ritonavir une fois par jour, à prendre au cours d'un repas ou 800 mg une fois par jour avec 150 mg de cobicistat au cours d'un repas (chez les adolescents à partir de 12 ans). Les comprimés de 400 mg et 800 mg de PREZISTA peuvent être utilisés pour mettre en place le schéma thérapeutique de 800 mg une fois par jour. La posologie de cobicistat à utiliser avec PREZISTA chez les enfants de moins de 12 ans n'a pas été établie.

<i>Population pédiatrique pré-traitée par des ARV (âgée de 3 à 17 ans et pesant au moins 40 kg)</i>

La posologie de cobicistat à utiliser avec PREZISTA chez les enfants de moins de 12 ans n'a pas été établie.

Les posologies recommandées sont les suivantes :

 Chez les patients pré-traités par des ARV sans aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) et ayant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 < 100 000 copies/mlet un taux de CD4+ ≥ 100 x 10<sup>6</sup>cellules/L (voir rubrique 4.1), une posologie de 800 mg une fois par jour avec 100 mg de

ritonavir une fois par jour à prendre au cours d'un repas ou 800 mg une fois par jour avec

150 mg de cobicistat une fois par jour pendant un repas (chez les adolescents à partir de 12 ans), peut être utilisée. PREZISTA 400 mg et 800 mg comprimés peut être utilisé pour obtenir une posologie de 800 mg une fois par jour. La posologie de cobicistat à utiliser avec PREZISTA chez les enfants de moins de 12 ans n'a pas été établie.

 Chez tous les autres patients pré-traités par des ARV, ou si le test de résistance génotypique du VIH-1 n'est pas disponible, la posologie recommandée est décrite dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de PREZISTA suspension buvable 100 mg/ml et PREZISTA 75 mg, 150 mg et 600 mg comprimés.

<i>Conseils en cas d'oubli d'une ou de plusieurs doses</i>

Si une dose de PREZISTA et/ou de cobicistat ou de ritonavir une fois par jour est oubliée dans les

12 heures qui suivent l'horaire habituel de la prise, les patients doivent être informés qu'ils doivent prendre dès que possible la dose prescrite de PREZISTA et de cobicistat ou de ritonavir avec de la nourriture. Si l'oubli a été noté plus de 12 heures après l'horaire habituel de la prise, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit poursuivre le schéma posologique habituel.

Cette recommandation est basée sur la demi-vie du darunavir en présence de cobicistat ou de ritonavir et de l'intervalle de dose recommandé d'environ 24 heures.

Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, une autre dose de PREZISTA associé à du cobicistat ou du ritonavir doit être prise avec de la nourriture dès que possible. Si un patient vomit plus de 4 heures après la prise du médicament, il n'a pas besoin de prendre une autre dose de PREZISTA associé à du cobicistat ou du ritonavir jusqu'à la prochaine prise prévue.

<u>Populations particulières</u>

<i>Personnes âgées</i>

L'information disponible est limitée dans cette population, par conséquent PREZISTA doit être utilisé avec précaution dans cette tranche d'âge (voir rubriques 4.4 et 5.2).

<i>Insuffisance hépatique</i>

Le darunavir est métabolisé par voie hépatique. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) ou modérée (Child-Pugh classe B), cependant PREZISTA doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Une insuffisance hépatique sévère pourrait entraîner une augmentation de l'exposition au darunavir et une aggravation de son profil de tolérance. C'est pourquoi PREZISTA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

<i>Insuffisance rénale</i>

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire avec darunavir/ritonavir chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2). Le cobicistat n'a pas été étudié chez les patients dialysés ; par conséquent, aucune recommandation ne peut être faite quant à l'utilisation de darunavir/cobicistat chez ces patients.

Le cobicistat inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine et peut entraîner une légère augmentation de la créatinine sérique et une légère diminution de la clairance de la créatinine. Par conséquent, l'utilisation de la clairance de la créatinine pour évaluer la capacité d'élimination rénale peut être trompeuse. Le cobicistat, en tant que booster pharmacocinétique du darunavir, ne doit pas être initié chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 70 ml/min s'il est co-administré avec un autre médicament qui requiert une adaptation posologique en fonction de la clairance de la créatinine : p. ex. emtricitabine, lamivudine, ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate, de phosphate ou de succinate) ou adéfovir dipovoxil.

Pour plus d'informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.

<i>Population pédiatrique</i>

PREZISTA ne doit pas être utilisé chez les enfants

  • Agés de moins de 3 ans, en raison de problèmes de sécurité (voir rubriques 4.4 et 5.3), ou,

  • de poids inférieur à 15 kg, dans la mesure où la dose à utiliser chez cette population n'a pas été établie chez un nombre suffisant de patients (voir rubrique 5.1).

PREZISTA associé au cobicistat ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de 3 à 11 ans pesant

< 40 kg, étant donné que la dose de cobicistat à utiliser pour cette population n'a pas été établie (voir rubriques 4.4 et 5.3).

Les comprimés 400 mg et 800 mg de PREZISTA ne sont pas adaptés à cette population de patients. D'autres formulations sont disponibles, voir les Résumés des Caractéristiques du Produit PREZISTA 75 mg, 150 mg, 600 mg comprimés et 100 mg/ml suspension buvable.

<i>Grossesse et période post-partum</i>

Aucune adaptation posologique de darunavir/ritonavir n'est nécessaire pendant la grossesse et la période post-partum. PREZISTA/ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.2).

Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir (voir rubriques 4.4 et 5.2). Par conséquent, le traitement par PREZISTA/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par PREZISTA/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques 4.4 et 4.6). PREZISTA/ritonavir peut être envisagé comme alternative.

<u>Mode d'administration</u>

Il est nécessaire d'informer les patients qu'ils doivent prendre PREZISTA avec du cobicistat ou une faible dose de ritonavir dans les 30 minutes suivant la fin d'un repas. Le type d'aliment n'a pas d'influence sur l'exposition au darunavir (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

Source : EMA

side-effect

Contre-indications

  • Allaitement

  • Grossesse

  • Grossesse

  • Insuffisance hépatique

  • Taux d'ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 100 000 copies/ml

  • Taux de CD4+ < 100 x 10^6 cellules/l

Source : ANSM

interactions

Interactions

inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> millepertuis
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de protéases, en raison de l'effet inducteur enzymatique du millepertuis, avec risque de baisse d'efficacité voire d'annulation de l'effet dont les conséquences peuvent être éventuellement graves (baisse de l'efficacité antirétrovirale).
Conduite à tenir
En cas d'association fortuite, ne pas interrompre brutalement la prise de millepertuis mais contrôler les concentrations plasmatiques (ou l'efficacité) de l'inhibiteur de protéases avant puis après l'arrêt du millepertuis.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> quinidine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> rifampicine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution très importante des concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de protéases, par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine. Pour l'association (saquinavir + ritonavir) :risque de toxicité hépatocellulaire sévère.
Conduite à tenir
Dans l'attente de données complémentaires avec les inhibiteurs de protéases "boostés".
darunavir <> étravirine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques du darunavir par l’étravirine.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> atorvastatine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'atorvastatine).
Conduite à tenir
Utiliser des doses plus faibles d'atorvastatine. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> atovaquone
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution, éventuellement très importante, des concentrations plasmatiques de l’atovaquone par augmentation de son métabolisme.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> cyprotérone
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone.
Conduite à tenir
Association déconseillée - dans son utilisation comme contraceptif hormonal: utiliser de préférence une autre méthode de contraception en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> estroprogestatifs contraceptifs
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution des concentrations en contraceptif hormonal, dûe à l'augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Utiliser une méthode additionnelle de type mécanique (préservatif) pendant la durée de l’association, et un cycle suivant l’arrêt du ritonavir.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> immunosuppresseurs
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation très importante des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par inhibition de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
En cas d’association, contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur et adaptation de sa posologie.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> lamotrigine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations et de l’efficacité de la lamotrigine par augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Association déconseillée - Eviter de mettre en route le traitement par ritonavir pendant la période d'ajustement posologique de la lamotrigine.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> progestatifs contraceptifs
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité contraceptive par diminution des concentrations en contraceptif hormonal, dûe à l'augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique (préservatif ou stérilet), pendant la durée de l'association et un cycle suivant.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> ulipristal
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l’effet de l’ulipristal, par augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Préférer une alternative thérapeutique peu ou pas métabolisée.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> voriconazole
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Baisse très importante des concentrations de l’antifongique par augmentation de son métabolisme par le ritonavir, avec risque d’échec du traitement.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> afatinib
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques d’afatinib par augmentation de son absorption par l'inhibiteur de protéases.
Conduite à tenir
Il est recommandé d’administrer l'inhibiteur de protéases le plus à distance possible de l’afatinib, en respectant de préférence un intervalle de 6 heures ou de 12 heures par rapport à la prise d’afatinib.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> albendazole
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution importante des concentrations plasmatiques de l’albendazole et de son métabolite actif par le ritonavir, avec risque de baisse de son efficacité.
Conduite à tenir
Surveillance clinique de la réponse thérapeutique et adaptation éventuelle de la posologie de l’albendazole pendant le traitement avec l’inducteur enzymatique et après son arrêt.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiques
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de baisse de l'efficacité de l'inhibiteur de protéases par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> antivitamines K
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Variation de l'effet de l'antivitamine K, le plus souvent dans le sens d'une diminution.
Conduite à tenir
Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K pendant la durée du traitement.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> clarithromycine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de la clarithromycine et de son métabolite actif par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur de protéases.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> digoxine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation de la digoxinémie, plus marquée pour la voie intraveineuse, par augmentation de l’absorption de la digoxine ou diminution de sa clairance rénale.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et, s’il y a lieu, de l’ECG et de la digoxinémie, avec adaptation éventuelle de la posologie de digoxine.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> hormones thyroïdiennes
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de baisse de l’efficacité des hormones thyroïdiennes par augmentation de leur métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique et adaptation éventuelle de la posologie des hormones thyroïdiennes.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> itraconazole
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations d’itraconazole par l’inhibiteur de protéases.
Conduite à tenir
Surveillance clinique lors de l’association. L’administration de doses élevées d’itraconazole (>200 mg par jour) n’est pas recommandée.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> méthadone
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage par augmentation de son métabolisme hépatique par le ritonavir.
Conduite à tenir
Surveillance clinique régulière et adaptation éventuelle de la posologie de méthadone.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> nintédanib
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques du nintédanib par augmentation de son absorption par l'inhibiteur de protéases boosté par ritonavir.
Conduite à tenir
Surveillance clinique pendant l’association.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> rifabutine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de baisse de l'efficacité de l'inhibiteur de protéases (ce d'autant que la posologie de la rifabutine est élevée) d'une part, et risque d'augmentation des effets indésirables (uvéites) de la rifabutine, d'autre part.
Conduite à tenir
Réduction de la dose de rifabutine (150 mg 1 jour sur deux). Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> rosuvastatine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine par augmentation de son absorption.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> talazoparib
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de talazoparib avec risque de majoration de la toxicité.
Conduite à tenir
Réduire la dose de talazoparib.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de la théophylline, par augmentation de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et éventuellement de la théophyllinémie ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la théophylline pendant le traitement par l'inhibiteur de protéases et après son arrêt.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> ténofovir alafénamide
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec l'atazanavir, le darunavir ou le lopinavir, augmentation des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide par augmentation de son absorption.
Conduite à tenir
En cas de co-administration, la dose de ténofovir alafénamide doit être limitée à 10 mg par jour. L’association avec les autres inhibiteurs de protéases du VIH n’a pas été étudiée.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> buprénorphine
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration ou de diminution des effets de la buprénorphine, à la fois par inhibition et accélération de son métabolisme par l’inhibiteur de protéases.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> inhibiteurs puissants du CYP3A4
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques de l’inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir ou de l’inhibiteur du CYP3A4.
Conduite à tenir
Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte de chaque inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, il convient de se reporter aux AMM spécifiques à chacun d'eux.
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> venlafaxine
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation des concentrations de venlafaxine avec risque de surdosage.
Conduite à tenir
-
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.

Source : Thesaurus

side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
En règle générale, lorsque la décision est prise d'utiliser des médicaments antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH chez les femmes enceintes et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données chez l'animal ainsi que l'expérience clinique chez les femmes enceintes doivent être prises en compte.
Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées concernant l'issue de la grossesse sous darunavir chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).
PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.
Le traitement par darunavir/cobicistat 800/150 mg pendant la grossesse entraîne une faible exposition au darunavir (voir rubrique 5.2), ce qui peut s'accompagner d'un risque accru d'échec thérapeutique et d'un risque accru de transmission du VIH à l'enfant. Le traitement par PREZISTA/cobicistat ne doit pas être instauré pendant la grossesse et les femmes ayant débuté une grossesse pendant un traitement par PREZISTA/cobicistat doivent changer de traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Allaitement
Le passage éventuel du darunavir dans le lait maternel humain n'est pas connu. Des études menées chez le rat ont montré que le darunavir était excrété dans le lait et à doses élevées (1 000 mg/kg/jour) entraînait une toxicité chez la progéniture.
En raison des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les femmes recevant PREZISTA doivent être informées qu'elles ne doivent pas allaiter.
Pour éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter.
Fertilité
Il n'y a pas de données disponibles chez l'Homme sur l'effet du darunavir sur la fertilité. Aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité du rat n'a été observé avec le darunavir (voir rubrique 5.3).

Source : EMA

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase Code ATC : J05AE10.
Mécanisme d'action
Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l'activité catalytique de la protéase du VIH-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures et infectieuses.
Activité antivirale in vitro
Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que des souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d'infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages humains, avec des concentrations efficaces à 50% (CE50) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à
5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE50comprises entre <0,1 et 4,3 nM.
Ces valeurs de CE50 sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50% qui est de 87µM à > 100 µM.
Résistance
La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se développer en présence de concentrations en darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 50 fois) avaient 2 à 4 substitutions d'acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir des virus émergents de cette sélection ne peut pas être expliquée par l'émergence de ces mutations de la protéase.
Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients pré-traités par des ARV (essai TITANet l'analyse compilée des essais POWER 1, 2 et 3 et les essais DUET 1 et 2) ont montré que la réponse virologique à PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir était diminuée lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes à l'inclusion ou apparaissaient pendant le traitement.
Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir à l'inclusion a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimale de 10 et maximale de 40 ont été identifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC ≤ 10 à l'inclusion sont sensibles, des isolats avec un FC > 10 à 40 ont une sensibilité diminuée, des isolats avec un FC
> 40 sont résistants (voir Données cliniques).
Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sous PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour qui étaient sensibles au tipranavir à l'inclusion sont restés sensibles au tipranavir après traitement dans la grande majorité des cas.
Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sont observés chez les patients naïfs d'ARV qui ont été traités pour la première fois par darunavir en association avec d'autres ARV.
Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et
TITAN.
ARTEMIS
Semaine 192		 ODIN
Semaine 48		 TITAN
Semaine 48
PREZISTA/
ritonavir
800/100 mg
une fois par jour
N=343		 PREZISTA/
ritonavir
800/100 mg
une fois par jour
N=294		 PREZISTA/
ritonavir
600/100 mg
deux fois par jour
N=296		 PREZISTA/
ritonavir
600/100 mg
deux fois par jour
N=298
Nombre total d'échecs
virologiquesa, n (%)
Rebonds
Absence de réponse		 55 (16,0%)
39 (11,4%)
16 (4,7%)		 65 (22,1%)
11 (3,7%)
54 (18,4%)		 54 (18,2%)
11 (3,7%)
43 (14,5%)		 31 (10,4%)
16 (5,4%)
15 (5,0%)
Nombre de sujets en échec virologique, avec des données génotypiques à l'inclusion et au moment de l'échec,
ayant développé des mutationsb, n/N
Mutations primaires
(majeures) aux IP
Mutations de
résistance aux IP		 0/43
4/43		 1/60
7/60		 0/42
4/42		 6/28
10/28
Nombre de sujets en échec virologique, avec des données phénotypiques à l'inclusion et au moment de l'échec,
montrant une perte de sensibilité aux IP comparativement à l'inclusion, n/N

IP
darunavir 0/39 1/58 0/41 3/26
amprénavir 0/39 1/58 0/40 0/22
atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22
indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24
lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23
saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22
tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25
a algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques basé sur l'ARN VIH-1 < 50 copies/ml, excepté pour TITAN(ARN VIH-1 < 400 copies/ml)
b listes IAS-USA
De faibles taux de développement de résistance au VIH-1 ont été observés chez des patients naïfs d'ARV qui ont été traités pour la première fois avec darunavir/cobicistat une fois par jour en association avec d'autres ARV, et chez des patients pré-traités par des ARV sans mutations associées à une résistance au darunavir recevant darunavir/cobicistat en association avec d'autres ARV. Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la résistance aux IP chez des patients en échec virologique au cours de l'essai GS-US-216-130.
GS-US-216-130
Semaine 48
Patients naïfs
darunavir/cobicistat 800/150 mg
une fois par jour
N=295		 Patients pré-traités
darunavir/cobicistat 800/150 mg
une fois par jour
N=18
Nombre de sujets en échec virologiquea, avec des données génotypiques au moment de l'échec, ayant développé
des mutationsb, n/N
Mutations primaires
(majeures) aux IP
Mutations de
résistance aux IP		 0/8
2/8		 1/7
1/7
Nombre de sujets en échec virologiquea, avec des données phénotypiques au moment de l'échec, montrant une
résistance aux IPsc, n/N
IP du VIH
darunavir
amprénavir
atazanavir
indinavir
lopinavir
saquinavir
tipranavir		 0/8
0/8
0/8
0/8
0/8
0/8
0/8		 0/7
0/7
0/7
0/7
0/7
0/7
0/7

a les patients en échec virologique étaient définis comme : jamais contrôlés : confirmation que l'ARN VIH-1 diminue de < 1 log10 par rapport à l'inclusion et ≥50 copies/ml à la semaine 8; rebond : ARN VIH-1<50 copies/ml suivi par la confirmation de l'ARN VIH-1≥400 copies/ml ou la confirmation que l'ARN VIH-1 augmente de >1 log10 par rapport au nadir ; arrêt lorsque l'ARN VIH-1≥400 copies/ml à la dernière consultation
b listes IAS-USA
c le phénotype à l'inclusion n'était pas disponible au cours de l'essai GS-US-216-130
Résistance croisée
Pour 90% de 3 309 isolats cliniques résistants à l'amprénavir, l'atazanavir, l'indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus résistants à la plupart des inhibiteurs de protéase restent sensibles au darunavir.
Chez les patients en échec virologique dans l'essai ARTEMIS, aucune résistance croisée avec d'autres IP n'a été observée.
Chez les patients en échec virologique dans l'essai GS-US-216-130, aucune résistance croisée avec les autres IP du VIH n'a été observée.
Données cliniques
L'effet de potentialisation pharmacocinétique du cobicistat sur le darunavir a été évalué au cours d'une étude de Phase I chez des volontaires sains qui ont reçu 800 mg de darunavir avec soit 150 mg de cobicistat, soit 100 mg de ritonavir une fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques du darunavir à l'état d'équilibre étaient comparables lorsqu'il était boosté par le cobicistat versus le ritonavir. Pour plus d'informations sur le cobicistat, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du cobicistat.
Patients adultes
Efficacité de darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 150 mg de cobicistat une fois par jour chez des patients naïfs d'ARV et des patients pré-traités par les ARV
GS-US-216-130 est un essai en ouvert de Phase III, à un seul bras, qui évalue la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité du darunavir avec le cobicistat chez 313 patients adultes infectés par le VIH-1 (295 patients naïfs de traitement et 18 patients pré-traités). Ces patients ont reçu darunavir 800 mg une fois par jour en association avec le cobicistat 150 mg une fois par jour et avec un traitement de fond optimisé (TO), sélectionné par l'investigateur, comportant 2 INTI actifs.
Les patients infectés par le VIH-1 éligibles pour cet essai ne présentaient, à l'inclusion, aucune mutation associée à une résistance au darunavir au test de résistance génotypique et avaient un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 1 000 copies/mL. Le tableau ci-dessous présente les analyses des données d'efficacité à 48 semaines de l'essai GS-US-216-130 :
GS-US-216-130
Résultats à 48
semaines		 Patients naïfs
darunavir/cobicistat
800/150 mg
une fois par jour + TO
N=295		 Patients pré-traités
darunavir/cobicistat
800/150 mg
une fois par jour + TO
N=18		 Tous les patients
darunavir/cobicistat
800/150 mg
une fois par jour + TO
N=313
ARN du VIH-1
< 50 copies/mLa		 245 (83,1 %) 8 (44,4 %) 253 (80,8 %)
Variation moyenne
du log d'ARN du
VIH-1 par rapport
à l'inclusion
(log10 copies/ml)		 -3,01 -2,39 -2,97
Variation moyenne
du taux de CD4+
par rapport à
l'inclusionb		 +174 +102 +170

a Imputations selon l'algorithme TLOVR
b Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation)
Efficacité de PREZISTA 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients naïfs d'ARV
La démonstration de l'efficacité de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour repose sur les analyses des données à 192 semaines de l'essai de phase III ARTEMIS, randomisé, contrôlé, en ouvert chez des patients naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH-1 comparant PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus lopinavir/ritonavir 800/200 mg par jour (administré en deux fois par jour ou une fois par jour). Les deux bras recevaient un traitement de fond composé d'une association fixe de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour et de 200 mg d'emtricitabine une fois par jour.
Le tableau ci-dessous présente les analyses des données d'efficacité à 48 semaines et 96 semaines de l'essai ARTEMIS :
ARTEMIS
Semaine 48a Semaine 96b
Résultats PREZISTA/
ritonavir
800/100 mg
une fois par
jour
N=343		 Lopinavir/
ritonavir
800/200 mg
par jour
N=346		 Différence
entre les
traitements
(IC 95%
de la
différence)		 PREZISTA/
ritonavir
800/100 mg
une fois par
jour
N=343		 Lopinavir/
ritonavir
800/200 mg
par jour
N=346		 Différence
entre les
traitements
(IC 95%
de la
différence)
ARN du VIH-1
< 50 copies/mlc
Tous les patients
Patients avec :
ARN VIH à
l'inclusion
< 100 000
ARN VIH à
l'inclusion
≥ 100 000
Taux CD4+ à
l'inclusion
< 200
Taux CD4+ à
l'inclusion
≥ 200		 83,7%
(287)
85,8%
(194/226)
79,5%
(93/117)
79,4%
(112/141)
86,6%
(175/202)		 78,3%
(271)
84,5%
(191/226)
66,7%
(80/120)
70,3%
(104/148)
84,3%
(167/198)		 5,3%
(-0,5; 11,2)d
1,3%
(-5,2; 7,9)d
12,8%
(1,6; 24,1)d
9,2%
(-0,8; 19,2)d
2,3%
(-4,6; 9,2)d		 79,0%
(271)
80,5%
(182/226)
76,1%
(89/117)
78,7%
(111/141)
79,2%
(160/202)		 70,8%
(245)
75,2%
(170/226)
62,5%
(75/120)
64,9%
(96/148)
75,3%
(149/198)		 8,2%
(1,7; 14,7)d
5,3%
(-2,3; 13,0)d
13,6%
(1,9; 25,3)d
13,9%
(3,5; 24,2)d
4,0%
(-4,3; 12,2)d
Variation médiane
du taux de CD4+
par rapport à
l'inclusion
(x 106/L)e		 137 141 171 188

a Données basées sur les analyses à la semaine 48
b Données basées sur les analyses à la semaine 96
c Imputations selon l'algorithme TLOVR
d Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse
e Les patients qui ont quitté l'essai prématurément sont considérés comme des échecs et imputés avec une variation égale à
0
La non-infériorité de la réponse virologique au traitement par PREZISTA/ritonavir, définie comme le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations Intention de Traiter (ITT) et Per Protocol (PP) dans l'analyse à 48 semaines. Ces résultats ont été confirmés dans les analyses des données à 96 semaines de traitement de l'essai ARTEMIS. Ces résultats ont été maintenus jusqu'à 192 semaines de traitement dans l'essai ARTEMIS.
Efficacité de PREZISTA 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients pré-traités par des ARV
ODIN est un essai de phase III randomisé, en ouvert comparant PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV qui, à l'inclusion, ne présentaient aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) autest de résistance génotypique et avaient un taux d'ARN du VIH-1> 1 000 copies/ml. L'analyse d'efficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (voir tableau ci-dessous). Les deux groupes ont utilisé un traitement de fond optimisé (TO) avec ≥ 2 INTI.
ODIN
Résultats PREZISTA/ritonavir
800/100 mg une fois par
jour + TO
N=294		 PREZISTA/ritonavir
600/100 mg deux fois par
jour + TO
N=296		 Différence entre les
traitements
(IC 95% de la différence)
ARN du VIH-1
< 50 copies/mla
Avec ARN du VIH-1
à l'inclusion
(copies/ml)
< 100 000
≥ 100 000
Avec taux de CD4+ à
l'inclusion (x 106
cellules/L)
≥ 100
< 100
Avec une souche
VIH-1
Type B
Type AE
Type C
Autrec		 72,1% (212)
77,6% (198/255)
35,9% (14/39)
75,1% (184/245)
57,1% (28/49)
70,4% (126/179)
90,5% (38/42)
72,7% (32/44)
55,2% (16/29)		 70,9% (210)
73,2% (194/265)
51,6% (16/31)
72,5% (187/258)
60,5% (23/38)
64,3% (128/199)
91,2% (31/34)
78,8% (26/33)
83,3% (25/30)		 1,2% (-6.1; 8.5)b
4,4% (-3,0; 11,9)
-15,7% (-39,2; 7,7)
2,6% (-5,1; 10,3)
-3,4% (-24,5; 17,8)
6,1% (-3,4; 15,6)
-0,7% (-14,0 ; 12,6)
-6,1% (-2,6 ; 13,7)
-28,2% (-51,0 ; -5,3)
Variation moyenne du
taux de CD4+ par rapport
à l'inclusion (x 106 /L)e		 108 112 -5d (-25; 16)

a Imputations selon l'algorithme TLOVR
b Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse
c Souches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX
d Différence entre les moyennes
e Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation)
A 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, du traitement par PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour comparé à PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations ITT et PP.
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients pré-traités par des ARV présentant une ou plus d'une mutation associée à une résistance au darunavir ou avec un taux d'ARN du VIH-1 ≥100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 cellules x106 /L (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées.
Population pédiatrique
Population pédiatrique naïve d'ARV âgée de 12 ans à < 18 ans et pesant au moins 40 kg
DIONE est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité de PREZISTA associé au ritonavir à faible dose chez 12 adolescents infectés par le VIH-1 naïfs d'ARV, âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg. Ces patients ont reçu PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour en association avec d'autres médicaments antirétroviraux. La réponse virologique était définie comme la diminution de la charge virale plasmatique de l'ARN VIH-1 d'au moins 1,0 log10 par rapport à l'inclusion.
DIONE
Résultats à la semaine 48 PREZISTA/ritonavir
N=12
ARN VIH-1< 50 copies/mla 83,3% (10)
Variation du taux de CD4+ par rapport à l'inclusionb 14

221
100%
Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à
l'inclusionb
Diminution de la charge virale plasmatique ≥ 1,0 log10
par rapport à l'inclusion

a Imputations selon l'algorithme TLOVR
b Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l'étude sont considérés comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément sont imputés d'un écart = 0
Au cours de l'essai ouvert de phase II/III GS-US-216-0128, l'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique du darunavir 800 mg et du cobicistat 150 mg (administrés sous forme de comprimés distincts) associé à au moins 2 INTI ont été évalués chez 7 adolescents infectés par le VIH-1, pré-traités, virologiquement contrôlés, pesant au moins 40 kg. Les patients recevaient un traitement antirétroviral stable (pendant au moins 3 mois), composé de darunavir administré avec du ritonavir, combiné à 2 INTI. Ils sont passé du ritonavir au cobicistat 150 mg une fois par jour et ont poursuivi le darunavir (N=7) et 2 INTI.
Résultat virologique chez les adolescents pré-traités par des ARV, virologiquement contrôlés à
la semaine 48
GS-US-216-0128
Résultats à la semaine 48 Darunavir/cobicistat + au moins 2 INTI
(N=7)
ARN VIH-1 < 50 copies/ml selon l'approche
Snapshot de la FDA		 85,7 % (6)
Variation médiane du pourcentage de CD4+ par
rapport à l'inclusiona		 -6,1 %
Variation médiane du taux de cellules CD4+ par
rapport à l'inclusiona		 -342 cellules/mm³

a Sans imputation (données observées).
Pour les résultats des autres études cliniques chez les adultes et la population pédiatrique pré-traités par des ARV, voir les Résumés des Caractéristiques du Produit de PREZISTA 75 mg, 150 mg ou 600 mg comprimés et 100 mg/ml suspension buvable.
Grossesse et période post-partum
Darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en association avec un traitement de fond a été évalué dans un essai clinique chez 36 femmes enceintes (18 dans chaque bras) pendant les deuxième et troisième trimestres et pendant la période post-partum. La réponse virologique a été préservée durant la période de l'essai dans les deux bras. Aucune transmission de la mère à l'enfant n'est survenue chez les nouveaux-nés des 31 patientes qui sont restées sous traitement antirétroviral jusqu'à l'accouchement. Aucune nouvelle donnée de tolérance cliniquement pertinente n'a été identifiée par rapport au profil de sécurité connu du darunavir/ritonavir chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

Source : EMA

side-effect

Effets indésirables

  • céphalée

  • dermatite allergique

  • diarrhée

  • éruption cutanée

  • éruption cutanée de type papulaire

  • éruption cutanée maculopapuleuse

  • éruption cutanée prurigineuse

  • éruption généralisée

  • éruption maculaire

  • éruption érythémateuse

Source : ANSM

pill

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Source : BDPM

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