Darunavir (éthanolate) 600 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de protéase, Code ATC : J05AE10.
Mécanisme d'action
Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l'activité catalytique de la protéase du VIH-1 (K_D de 4,5 x 10^-12M). Il inhibe de façon sélective le clivage des polyprotéines encodées Gag-Pol du VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales matures et infectieuses.
Activité antivirale in vitro
Le darunavir est actif contre les souches de laboratoire et des isolats cliniques de VIH-1, ainsi que des souches de laboratoire de VIH-2 dans des modèles d'infection aiguë de lignées lymphocytaires T, de cellules mononucléées sanguines périphériques humaines et de monocytes/macrophages humains, avec des concentrations efficaces à 50% (CE₅₀) médianes comprises entre 1,2 et 8,5 nM (0,7 à
5,0 ng/ml). Le darunavir a démontré une activité antivirale in vitro sur un large éventail d'isolats primaires du VIH-1 du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O avec des valeurs de CE₅₀comprises entre <0,1 et 4,3 nM.
Ces valeurs de CE₅₀ sont bien inférieures à la zone de concentration cellulaire toxique à 50% qui est de 87µM à > 100 µM.
Résistance
La sélection in vitro de virus résistant au darunavir à partir du virus VIH-1 de type sauvage a été longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés ne parvenaient pas à se développer en présence de concentrations en darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et montrant une diminution de la sensibilité au darunavir (intervalle : de 23 à 50 fois) avaient 2 à 4 substitutions d'acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir des virus émergents de cette sélection ne peut pas être expliquée par l'émergence de ces mutations de la protéase.
Les données issues des essais cliniques réalisés chez les patients pré-traités par des ARV (essai TITANet l'analyse compilée des essais POWER 1, 2 et 3 et les essais DUET 1 et 2) ont montré que la réponse virologique à PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir était diminuée lorsque 3 mutations ou plus parmi les mutations associées à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes à l'inclusion ou apparaissaient pendant le traitement.
Une augmentation du facteur multiplicatif de la CE₅₀ (fold change ou FC) du darunavir à l'inclusion a été associée à une diminution de la réponse virologique. Les limites minimale de 10 et maximale de 40 ont été identifiées comme seuils de sensibilité clinique. Des isolats avec un FC ≤ 10 à l'inclusion sont sensibles, des isolats avec un FC > 10 à 40 ont une sensibilité diminuée, des isolats avec un FC
> 40 sont résistants (voir Données cliniques).
Les virus isolés chez des patients en échec virologique par rebond sous PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour qui étaient sensibles au tipranavir à l'inclusion sont restés sensibles au tipranavir après traitement dans la grande majorité des cas.
Les plus faibles taux de développement de résistance des virus VIH sont observés chez les patients naïfs d'ARV qui ont été traités pour la première fois par darunavir en association avec d'autres ARV.
Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la perte de sensibilité aux IP chez les patients en échec virologique au cours des essais ARTEMIS, ODIN et
TITAN.

	ARTEMIS Semaine 192	ODIN Semaine 48		TITAN Semaine 48
	PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg une fois par jour N=343	PREZISTA/ ritonavir 800/100 mg une fois par jour N=294	PREZISTA/ ritonavir 600/100 mg deux fois par jour N=296	PREZISTA/ ritonavir 600/100 mg deux fois par jour N=298
Nombre total d'échecs virologiquesa, n (%) Rebonds Absence de réponse	55 (16,0%) 39 (11,4%) 16 (4,7%)	65 (22,1%) 11 (3,7%) 54 (18,4%)	54 (18,2%) 11 (3,7%) 43 (14,5%)	31 (10,4%) 16 (5,4%) 15 (5,0%)
Nombre de sujets en échec virologique, avec des données génotypiques à l'inclusion et au moment de l'échec, ayant développé des mutationsb, n/N
Mutations primaires (majeures) aux IP Mutations de résistance aux IP	0/43 4/43	1/60 7/60	0/42 4/42	6/28 10/28
Nombre de sujets en échec virologique, avec des données phénotypiques à l'inclusion et au moment de l'échec, montrant une perte de sensibilité aux IP comparativement à l'inclusion, n/N
IP darunavir amprénavir atazanavir indinavir lopinavir saquinavir tipranavir	0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39	1/58 1/58 2/56 2/57 1/58 0/56 0/58	0/41 0/40 0/40 0/40 0/40 0/40 0/41	3/26 0/22 0/22 1/24 0/23 0/22 1/25

^a algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques basé sur l'ARN VIH-1 < 50 copies/ml, excepté pour TITAN(ARN VIH-1 < 400 copies/ml)
^b listes IAS-USA
Résistance croisée
Pour 90% de 3 309 isolats cliniques résistants à l'amprénavir, l'atazanavir, l'indinavir, au lopinavir, au nelfinavir, au ritonavir, au saquinavir et/ou au tipranavir le facteur multiplicatif de la CE₅₀ (fold change ou FC) du darunavir était inférieur à 10, ceci montrant que les virus résistants à la plupart des inhibiteurs de protéase restent sensibles au darunavir.
Chez les patients en échec virologique dans l'essai ARTEMIS aucune résistance croisée avec d'autres IP n'a été observée.
Données cliniques
Patients adultes
Pour les résultats des essais cliniques chez les patients adultes naïfs d'ARV, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de PREZISTA 400 mg et 800 mg comprimés ou 100 mg/ml suspension buvable.
Efficacité de PREZISTA 600 mg deux fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour chez des patients pré-traités par des ARV
La démonstration de l'efficacité de PREZISTA co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) chez les patients pré-traités par des ARV repose sur l'analyse des données à 96 semaines de l'essai de phase III TITAN chez des patients pré-traités par des ARV naïfs de lopinavir, sur l'analyse à 48 semaines de l'essai de phase III ODIN chez des patients pré-traités par des ARV sans mutation associée à une résistance au darunavir et sur l'analyse des données à 96 semaines des essais de
phase IIb POWER 1 et 2 chez les patients pré-traités par des ARV avec un haut niveau de résistance aux IP.
TITAN est un essai randomisé, contrôlé, en ouvert de phase III comparant PREZISTA co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) versus lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) chez des patients adultes infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV, naïfs de lopinavir. Les deux groupes ont reçu un traitement de fond optimisé (TO) comportant au moins 2 antirétroviraux (INTI avec ou sans INNTI).
Le tableau ci-dessous présente l'analyse des données d'efficacité à 48 semaines de l'essai TITAN.

TITAN
Résultats	PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour + TO N=298	lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour + TO N=297	Différence entre les traitements (IC 95% de la différence)
ARN du VIH-1 < 50 copies/mla	70,8% (211)	60,3% (179)	10,5% (2,9; 18,1)b
Variation médiane du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (x 106/L)c	88	81

^a Imputations selon l'algorithme TLOVR
^b Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse
^c NC=F
A la semaine 48 la non-infériorité de la réponse virologique au traitement par PREZISTA/ritonavir, définie par le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 400 et
< 50 copies/ml, a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations ITT et PP. Ces résultats ont été confirmés dans l'analyse des données à 96 semaines de traitement de l'essai TITAN, avec 60,4% des patients dans le bras PREZISTA/ritonavir avec ARN VIH-1
< 50 copies/ml à la semaine 96 comparé à 55,2% dans le bras lopinavir/ritonavir [difference: 5,2%, 95% IC (-2,8; 13,1)].
ODIN est un essai de phase III randomisé, en ouvert comparant PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 pré-traités par des ARV qui, à l'inclusion, ne présentaient aucune mutation associée à une résistance au darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V) autest de résistance génotypique et avaient un taux d'ARN du VIH-1> 1 000 copies/ml. L'analyse d'efficacité est basée sur les données à 48 semaines de traitement (voir tableau ci-dessous). Les deux groupes ont utilisé un traitement de fond optimisé (TO) avec ≥ 2 INTI.

ODIN
Résultats	PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour + TO N=294	PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour + TO N=296	Différence entre les traitements (IC 95% de la différence)

ARN du VIH-1 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6.1; 8.5)^b
< 50 copies/ml^a
Avec ARN du VIH-1
à l'inclusion
(copies/ml)
< 100 000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3,0; 11,9)
≥ 100 000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7)
Avec taux de CD4+ à
l'inclusion (x 10⁶
cellules/L)
≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3)
< 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)
Avec une souche
VIH-1
Type B
Type AE
Type C
Autre^c
70,4% (126/179)
90,5% (38/42)
72,7% (32/44)
55,2% (16/29)
64,3% (128/199)
91,2% (31/34)
78,8% (26/33)
83,3% (25/30)
6,1% (-3,4; 15,6)-0,7% (-14,0; 12,6)-6,1% (-2,6; 13,7)-28,2% (-51,0; -5,3)

Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (x 106 /L)e

108

112

-5d (-25; 16)

^a Imputations selon l'algorithme TLOVR
^b Basé sur une approximation normale de la différence dans le % de réponse
^c Souches A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX
^d Différence entre les moyennes
^e Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward imputation)
A 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique, définie par le pourcentage de patients avec un taux d'ARN du VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml, du traitement par PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour comparé à PREZISTA/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour a été démontrée (delta de non-infériorité pré-défini de 12%) dans les deux populations ITT et PP.
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg une fois par jour ne doit pas être utilisé chez les patients pré-traités par des ARV présentant une ou plus d'une mutation associée à une résistance au darunavir ou avec un taux d'ARN du VIH-1 ≥100 000 copies/ml ou un taux de CD4+ < 100 cellules x10⁶ /L (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les données disponibles chez les patients infectés par des souches VIH-1 de type non B sont limitées.
POWER 1 et POWER 2 sont des essais randomisés, contrôlés comparant PREZISTA co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) au groupe contrôle recevant un/des IP(s) sélectionné(s) par l'investigateur chez des patients infectés par le VIH-1 ayant échoué précédemment à plus d'un traitement comportant un inhibiteur de protéase.
Un TO comportant au moins 2 INTI avec ou sans enfuvirtide (ENF) a été utilisé dans les deux essais.
Le tableau ci-dessous présente les analyses à la 48^ème semaine et à la 96^ème semaine des données d'efficacité issues des essais POWER 1 et POWER 2 compilés.

Données POWER 1 et POWER 2 compilées
	Semaine 48			Semaine 96
Résultats	PREZISTA/ ritonavir 600/100 mg deux fois par jour n=131	Contrôle n=124	Différence entre les traitements	PREZISTA/ ritonavir 600/100 mg deux fois par jour n=131	Contrôle n=124	Différence entre les traitements
ARN du VIH < 50 copies/mlc	45,0% (59)	11,3% (14)	33,7% (23,4%;44,1%)c	38,9% (51)	8,9% (11)	30,1% (20,1; 40,0)c
Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l'inclusion (x 106/L)b	103	17	86 (57; 114)c	133	15	118 (83,9; 153,4)c

^a Imputations selon l'algorithme TLOVR
^b Analyses avec données recueillies à la dernière observation (Last Observation Carried Forward)
^c Intervalle de confiance à 95%
L'analyse des données après 96 semaines de traitement dans les études POWER a démontré le maintien de l'efficacité antirétrovirale et du bénéfice immunologique.
Parmi les 59 patients qui ont répondu avec une suppression complète de la charge virale
(< 50 copies/ml) à la semaine 48, 47 patients (80% des répondeurs à la semaine 48) étaient encore répondeurs à la semaine 96.
Génotype ou phénotype à l'inclusion et réponse virologique
Il a été montré que le génotype à l'inclusion et le FC du darunavir (changement de sensibilité par rapport à la référence) sont des facteurs prédictifs de la réponse virologique.
Proportion (%) de patients avec une réponse (ARN VIH-1 < 50 copies/ml à 24 semaines) à PREZISTA co-administré avec du ritonavir (600/100 mg, deux fois par jour) en fonction du génotype à l'inclusion^a, du FC du darunavir à l'inclusion et de l'utilisation d‘enfuvirtide (ENF) : Analyse sous traitement des essais POWER et DUET.

	Nombre de mutations à l'inclusiona				FC DRV à l'inclusionb
Réponse (ARN VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 24) %, n/N	Réponse globale	0-2	3	 4	Réponse globale	 10	10-40	> 40
Tous les patients	45% 455/1 014	54% 359/660	39% 67/172	12% 20/171	45% 455/1 014	55% 364/659	29% 59/203	8% 9/118
Patients ne recevant pas/réutilisant ENFc	39% 290/741	50% 238/477	29% 35/120	7% 10/135	39% 290/741	51% 244/477	17% 25/147	5% 5/94
Patients recevant pour la première fois ENFd	60% 165/273	66% 121/183	62% 32/52	28% 10/36	60% 165/273	66% 120/182	61% 34/56	17% 4/24

^a Nombre de mutations parmi la liste des mutations associées à une diminution de la réponse à PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V)
^b fold change de CE₅₀
^c “Patients ne recevant pas/réutilisant ENF” : patients qui n'ont pas utilisé ENF ou qui ont utilisé ENF mais pas pour la première fois
^d “Patients recevant pour la première fois ENF” : patients qui ont utilisé ENF pour la première fois
Population pédiatrique
Pour les résultats d'essai clinique chez les adolescents naïfs d'ARV âgés de 12 à 17 ans, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de PREZISTA 400 mg et 800 mg comprimés ou de PREZISTA 100 mg/ml suspension buvable.
Population pédiatrique pré-traitée par des ARV âgée de 6 ans à < 18 ans et pesant au moins 20 kg
DELPHI est un essai en ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, la tolérance, la sécurité d'emploi et l'efficacité de PREZISTA associé au ritonavir à faible dose chez 80 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV. Ces patients ont reçu PREZISTA/ritonavir deux fois par jour en association avec d'autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.2 pour les recommandations posologiques en fonction du poids). La réponse virologique a été définie comme une diminution de la charge virale plasmatique de l'ARN du VIH-1 d'au moins 1,0 log₁₀ par rapport à l'inclusion.
Dans l'étude, les patients qui présentaient un risque d'arrêt du traitement en raison d'une intolérance au ritonavir en solution buvable (comme une aversion pour le goût) ont été autorisés à changer pour la forme capsule molle. Sur les 44 patients ayant pris la solution buvable de ritonavir, 27 ont changé pour la forme capsule molle à 100 mg et ont dépassé la posologie du ritonavir basée sur le poids corporel sans modification de la tolérance observée.

DELPHI
Résultats à la semaine 48	PREZISTA/ritonavir N=80
ARN VIH-1 < 50 copies/mla	47,5% (38)
Variation moyenne du taux de CD4+ par rapport à	147
l'inclusionb

^a Imputations selon l'algorithme TLOVR.
^b Analyse dans laquelle les patients qui ne terminent pas l'étude sont considérés comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément sont imputés d'un écart = 0.
Selon l'algorithme TLOVR excluant les échecs non virologiques, 24 (30,0%) des patients ont été en échec virologique dont 17 (21,3%) après rebond et 7 (8,8%) non répondeurs.
Population pédiatrique pré-traitée par des ARV âgée de 3 ans à < 6 ans
La pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'efficacité de PREZISTA/ritonavir deux fois par jour associé à d'autres médicaments antirétroviraux ont été évaluées chez 21 enfants âgés de 3 à < 6 ans et pesant de 10 kg à <20 kg infectés par le VIH-1 et pré-traités par des ARV dans l'essai de phase II ARIEL, en ouvert. Ces patients ont reçu une posologie variable en fonction du poids et en deux prises par jour, les patients pesant 10 kg à < 15 kg ont reçu darunavir/ritonavir 25/3 mg/kg deux fois par jour et les patients pesant de 15 kg à < 20 kg ont reçu darunavir/ritonavir 375/50 mg deux fois par jour. A la 48^è semaine, la réponse virologique, définie comme le pourcentage de patients ayant une charge virale plasmatique confirmée < 50 copies/ml d'ARN VIH-1, a été évaluée chez 16 enfants pesant de 15 kg à <20 kg et 5 enfants pesant de 10 kg à <15 kg recevant PREZISTA/ritonavir en association à d'autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.2 pour les recommandations de posologie en fonction du poids corporel).

ARIEL
Résultats à la 48è semaine	PREZISTA/ritonavir
	10 kg à < 15 kg N=5	15 kg à < 20 kg N=16
ARN VIH-1 < 50 copies/mla	80,0% (4)	81,3% (13)
Variation du pourcentage de CD4+ par rapport à l'inclusionb	4	4
Variation médiane du taux de CD4+ par rapport à l'inclusionb	16	241

^a Imputations selon l'algorithme TLOVR
^b NC=F
Les données d'efficacité disponibles dans la population pédiatrique de poids inférieur à 15 kg sont limitées et aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Grossesse et période post-partum
Darunavir/ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) en association avec un traitement de fond a été évalué dans un essai clinique chez 36 femmes enceintes (18 dans chaque bras) pendant les deuxième et troisième trimestres et pendant la période post-partum. La réponse virologique a été préservée durant la période de l'essai dans les deux bras. Aucune transmission de la mère à l'enfant n'est survenue chez les nouveaux-nés des 31 patientes qui sont restées sous traitement antirétroviral jusqu'à l'accouchement. Aucune nouvelle donnée de tolérance cliniquement pertinente n'a été identifiée par rapport au profil de sécurité connu du darunavir/ritonavir chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).