Darolutamide 300 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : thérapeutique endocrine, antiandrogènes, code ATC : L02BB06
Mécanisme d'action
Le darolutamide est un inhibiteur des récepteurs aux androgènes (RA) doté d'une structure de pyrazole flexible à substituants polaires qui se lie directement et avec une forte affinité au domaine de liaison du ligand du récepteur.
Le darolutamide inhibe de façon compétitive la liaison des androgènes, la translocation nucléaire des RA et la transcription médiée par les RA. Un métabolite majeur, le céto-darolutamide a présenté une activité in vitro similaire au darolutamide. Le traitement par darolutamide réduit la prolifération des cellules prostatiques cancéreuses, ce qui lui confère une puissante activité antitumorale.
Effets pharmacodynamiques
Aucun allongement de l'intervalle QTcF moyen (c.-à-d. supérieur à 10 ms) n'a été observé après l'administration orale de 600 mg de darolutamide deux fois par jour, par rapport au placebo.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité ont été établies dans le cadre de deux études de phase III multicentriques, randomisées, contrôlées contre placebo chez des patients atteints de CPRCnm (étude ARAMIS) et de CPHSm (étude ARASENS). Tous les patients ont reçu un analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires (LH‑RH) de façon concomitante ou avaient subi une orchidectomie bilatérale.
Cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (CPRCnm)
L'efficacité et la sécurité du darolutamide ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude ARAMIS), chez des patients présentant un cancer de la prostate résistant à la castration non métastatique (absence de métastases déterminée au moyen d'examens d'imagerie conventionnelle [TDM, scintigraphie osseuse ou IRM]) avec un temps de doublement du taux de l'antigène prostatique spécifique (PSADT)
≤ 10 mois.
Les patients pouvaient être inclus dans l'étude s'ils avaient présenté 3 augmentations du taux d'antigène prostatique spécifique (PSA) après le nadir, mesurées à au moins 1 semaine d'intervalle pendant le traitement par suppression androgénique, un taux de PSA ≥ 2 ng/mL lors de la sélection et un taux de testostérone sérique après castration < 1,7 nmol/L.
Les patients ayant des antécédents médicaux de crises convulsives pouvaient participer à l'étude. Dans le groupe darolutamide, 12 patients (0,21 %) présentant des antécédents de crises convulsives ont été inclus.
Les patients présentant une hypertension non contrôlée ou la survenue récente (au cours des 6 mois précédents) d'un accident vasculaire cérébral, d'un infarctus du myocarde, d'un angor sévère/instable, d'un pontage aorto-coronarien/pontage artériel périphérique, d'une insuffisance cardiaque congestive de classe NYHA (New York Heart Association) III ou IV étaient exclus de l'étude.
Les patients précédemment traités par des inhibiteurs des RA de seconde génération, tels que l'enzalutamide, l'apalutamide et le darolutamide, ou par des inhibiteurs de l'enzyme CYP17 tel que l'acétate d'abiratérone, ainsi que les patients ayant reçu des corticoïdes systémiques à une dose supérieure à 10 mg/jour d'équivalent prednisone dans les 28 jours précédant la randomisation étaient exclus de l'étude.
Au total, 1 509 patients ont été randomisés selon un ratio de 2/1 en vue de recevoir 600 mg de darolutamide par voie orale deux fois par jour (n = 955) ou le placebo correspondant (n = 554).
Les patients présentant des ganglions lymphatiques pelviens mesurant < 2 cm au niveau du plus petit axe sous la bifurcation aortique étaient autorisés à participer à l'étude. L'absence ou la présence de métastases a été déterminée par un laboratoire de radiologie centralisé indépendant. Dans ces analyses, ont été inclus 89 patients chez lesquels la présence de métastases à l'inclusion a été identifiée de façon rétrospective. La randomisation a été stratifiée en fonction du PSADT (≤ 6 mois ou > 6 mois) et de l'administration d'un traitement ciblé anti-ostéoclastique à l'inclusion (oui ou non).
Les caractéristiques démographiques et pathologiques suivantes étaient équilibrées entre les groupes de traitement. L'âge médian était de 74 ans (intervalle : 48-95) et 9 % des patients étaient âgés de
85 ans ou plus. La distribution des origines ethniques était la suivante : 79 % de caucasiens, 13 % d'asiatiques et 3 % de noirs. Chez la majorité des patients (73 %), le score de Gleason était ≥ 7 au moment du diagnostic. Le PSADT médian était de 4,5 mois. Neuf pour cent (9 %) des patients avaient subi précédemment une orchidectomie et 25 % une prostatectomie, et 50 % avaient reçu précédemment au moins une radiothérapie. Soixante-seize pour cent (76 %) des patients avaient reçu précédemment plus d'un traitement anti-hormonal. L'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) des patients à l'inclusion était de 0 (69 %) ou de 1 (31 %).
Le traitement par le darolutamide a été poursuivi jusqu'à la progression radiographique de la maladie, déterminée au moyen d'examens d'imagerie conventionnelle (TDM, scintigraphie osseuse, IRM) dans le cadre d'une évaluation centralisée en aveugle, jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou jusqu'au retrait du patient.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans métastase (SSM). Les critères secondaires étaient la survie globale (SG), le délai jusqu'à la progression de la douleur, le délai jusqu'à l'instauration d'une première chimiothérapie cytotoxique pour le cancer de la prostate, et le délai jusqu'au premier événement osseux symptomatique (défini comme la survenue de l'un des événements suivants : radiothérapie externe pour le soulagement des symptômes squelettiques, nouvelle fracture osseuse pathologique symptomatique, compression de la moelle épinière ou intervention de chirurgie orthopédique liée à la tumeur).
Le traitement par le darolutamide a entraîné une amélioration de la SSM par comparaison avec le placebo (voir tableau 3 et figure 1).
Les résultats concernant la SSM ont été cohérents entre les sous-groupes, indépendamment du PSADT, de l'utilisation antérieure d'agents ciblant l'os ou de la présence d'une atteinte locorégionale. Les résultats en termes de SSM ont également été cohérents entre les sous-groupes établis en fonction du taux de PSA à l'inclusion, du score de Gleason au moment du diagnostic, de l'âge, de la région géographique, de l'indice de performance ECOG à l'inclusion, de l'origine ethnique et du nombre de traitements hormonaux antérieurs.
Après l'analyse primaire de la SSM, une fois l'aveugle levé, il a été proposé aux patients inclus dans le bras placebo de recevoir un traitement par le darolutamide en ouvert (possibilité de cross-over). Parmi les 554 patients randomisés sous placebo, 170 (31 %) ont reçu le darolutamide en ouvert. L'analyse de la SG n'a pas été ajustée pour les effets confondants du cross-over.
Lors de l'analyse finale, le traitement par le darolutamide a été associé à une amélioration statistiquement significative de la survie globale par rapport au placebo (la médiane n'a été atteinte dans aucun groupe, voir tableau 3 et figure 2).
Le traitement par le darolutamide a également été associé à un allongement statistiquement significatif du délai jusqu'à la progression de la douleur, du délai jusqu'à l'instauration de la première chimiothérapie cytotoxique et du délai jusqu'au premier événement osseux symptomatique par rapport au placebo (voir tableau 3).
Lors de l'analyse finale, la durée médiane de traitement chez les patients ayant reçu le darolutamide était de 33,3 mois (intervalle : 0,0 à 74,0 mois) sur l'ensemble des périodes en double aveugle et en ouvert.
Toutes les analyses ont été effectuées sur l'ensemble d'analyse complet (full analysis set).
Tableau 3 : résultats d'efficacité de l'étude ARAMIS

Paramètre d'efficacité	Nombre (%) de patients ayant présenté les événements		Médiane (mois) (IC à 95 %)		Hazard Ratiob (intervalle de confiance [IC] à 95 %) Valeur p (bilatérale)
	Darolutamide (N = 955)	Placeboa (N = 554)	Darolutamide (N = 955)	Placeboa (N = 554)
Survie sans métastasec	221 (23,1 %)	216 (39,0 %)	40,4 (34,3 ; NA)	18,4 (15,5 ; 22,3)	0,413 (0,341 ; 0,500) < 0,000001
Survie globale	148 (15,5 %)	106 (19,1 %)	NA (56,1 ; NA)	NA (46,9 ; NA)	0,685 (0,533 ; 0,881) 0,003048
Délai jusqu'à la progression de la douleurc, d	251 (26,3 %)	178 (32,1 %)	40,3 (33,2 ; 41,2)	25,4 (19,1 ; 29,6)	0,647 (0,533 ; 0,785) 0,000008
Délai jusqu'à l'instauration de la première chimiothérapie cytotoxique	127 (13,3 %)	98 (17,7 %)	NA (NA ; NA)	NA (NA ; NA)	0,579 (0,444 ; 0,755) 0,000044
Délai jusqu'au premier événement squelettique symptomatique	29 (3,0 %)	28 (5,1 %)	NA (NA ; NA)	NA (NA ; NA)	0,484 (0,287 ; 0,815) 0,005294

^a Dont 170 patients qui ont reçu le darolutamide en ouvert à partir de la levée d'aveugle.
^b Un hazard ratio < 1 est en faveur du darolutamide.
^c Pour la SSM et le délai jusqu'à la progression de la douleur, l'analyse effectuée lors de l'analyse primaire est considérée comme l'analyse finale.
^d résultat auto-évalué par le patient, au moyen du questionnaire Brief Pain Inventory-Short Form sur la douleur.
NA : non atteint.
Le traitement par le darolutamide a été associé à un allongement de la survie sans progression (SSP ; médiane de 36,8 mois vs 14,8 mois, HR = 0,380, valeur p nominale < 0,000001) et du délai jusqu'à la progression du taux de PSA (médiane de 29,5 mois vs 7,2 mois, HR = 0,164, valeur p
nominale < 0,000001). Cet effet a été observé de façon cohérente pour toutes les mesures de la survie (SSM, SG et SSP).
Figure 1 : courbe de Kaplan-Meier de la survie sans métastase (étude ARAMIS)
Darolutamide (N = 955)
Placebo (N = 554)
Mois depuis la randomisation
Patients à risque
Darolutamide
Placebo
Figure 2 : courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (étude ARAMIS)
Darolutamide (N = 955) Placebo (N = 554)

Patients à risque

Mois depuis la randomisation

Darolutamide
Placebo
Le taux de réponse PSA confirmée (définie comme une réduction ≥ 50 % par rapport au taux mesuré à l'inclusion) a été significativement supérieur dans le groupe darolutamide par rapport au groupe placebo 84,0 % vs 7,9 %, (différence de 76,1 %, p < 0,000001 (valeur p nominale, pour information)) dans l'étude ARAMIS (période de double aveugle).
Cancer de la prostate hormonosensible métastatique (CPHSm)
L'efficacité et la sécurité du darolutamide en association avec le docétaxel ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo
(étude ARASENS) chez des patients atteints de CPHSm. Au total, 1 306 patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1 en vue de recevoir 600 mg de darolutamide par voie orale deux fois par jour
(n = 651) ou le placebo correspondant (n = 655), de façon concomitante avec 75 mg/m² de docétaxel administré sur 6 cycles. Le traitement par le darolutamide ou le placebo a été poursuivi jusqu'à la progression symptomatique de la maladie, jusqu'à la modification du traitement antinéoplasique, jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou du décès, ou jusqu'au retrait du patient.
La présence de métastases a été évaluée par un laboratoire de radiologie centralisé indépendant. Les patients présentant uniquement une atteinte ganglionnaire régionale (M0) n'ont pas été inclus dans l'étude. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'étendue de la maladie (métastases ganglionnaires non régionales uniquement [M1a], métastases osseuses avec ou sans métastases ganglionnaires [M1b], ou métastases viscérales avec ou sans métastases ganglionnaires et avec ou sans métastases osseuses [M1c]) et en fonction du taux de phosphatase alcaline (< ou ≥ à la limite supérieure de la normale) à l'inclusion. Les patients présentant des métastases cérébrales pouvaient participer à l'étude, mais aucun patient présentant des métastases cérébrales n'a été inclus.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques suivantes étaient équilibrées entre les groupes de traitement. L'âge médian était de 67 ans (intervalle : 41-89) et 0,5 % des patients étaient âgés de 85 ans ou plus. La distribution des origines ethniques était la suivante : 52 % de caucasiens, 36 % d'asiatiques et 4 % de noirs. Chez la majorité des patients (78 %), le score de Gleason était de 8 ou plus au moment du diagnostic. 71 % des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 et 29 % des patients présentaient un indice de performance ECOG de 1. Dans 86,1 % des cas, les patients présentaient une maladie de novo et 12,9 % des patients présentaient une maladie récidivante. À leur inclusion dans l'étude, 3 % des patients avaient une atteinte M1a, 79,5 % une atteinte M1b et 17,5 % une atteinte M1c ; le taux de phosphatase alcaline était < LSN chez 44,5 % des patients et ≥ LSN chez 55,5 % des patients ; le taux médian de PSA à l'inclusion était respectivement de 30,3 µg/L et
24,2 µg/L dans le groupe darolutamide et dans le groupe placebo. Les patients ayant des antécédents médicaux de crises convulsives pouvaient participer à l'étude et 4 de ces patients (0,6 %) ont été inclus dans le groupe darolutamide+docétaxel.
77,0 % des patients présentaient une maladie de haut volume tumoral et 23,0 % présentaient une maladie de bas volume tumoral. La maladie à haut volume tumoral était définie comme la présence de métastases viscérales ou de 4 lésions osseuses ou plus, avec au moins 1 métastase au-delà de la colonne vertébrale et des os pelviens. Environ 25 % des patients ont reçu un traitement concomitant par bisphosphonates ou dénosumab.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (SG). Les critères secondaires étaient le délai jusqu'à la survenue d'une résistance à la castration, le délai jusqu'à la progression de la douleur, la survie sans événement osseux symptomatique (SSEOS), le délai jusqu'au premier événement osseux symptomatique (EOS), le délai jusqu'à l'instauration du traitement antinéoplasique ultérieur, le délai jusqu'à l'aggravation des symptômes physiques liés à la maladie et le délai jusqu'à l'instauration d'un traitement opioïde pendant ≥ 7 jours consécutifs. La progression de la douleur a été auto-évaluée par les patients à l'aide du questionnaire Brief Pain Inventory-Short Form sur la douleur (BPI‑SF), la progression étant définie comme une aggravation d'au moins 2 points par rapport au niveau minimum, et sur la base de l'instauration d'un traitement opioïde à courte ou longue durée d'action contre la douleur pendant ≥7 jours consécutifs.
La durée médiane du traitement a été de 41,0 mois (intervalle : 0,1 à 56,5 mois) chez les patients ayant reçu le darolutamide+docétaxel et de 16,7 mois (intervalle : 0,3 à 55,8 mois) chez les patients ayant reçu le placebo+docétaxel. Dans les groupes darolutamide+docétaxel et placebo+docétaxel, respectivement, 87,6 % et 85,5 % des patients ont reçu la totalité des 6 cycles de docétaxel, tandis que 1,5 % et 2,0 % des patients n'ont pas reçu le docétaxel.
Tableau 4 : résultats d'efficacité de l'étude ARASENS

Paramètre d'efficacité	Nombre (%) de patients ayant présenté les événements		Médiane (mois) (IC à 95 %)		Hazard Ratiob (intervalle de confiance [IC] à 95 %) Valeur p (unilatérale)c
	Darolutamide + docétaxel (N = 651)	Placebo + docétaxel (N = 654)a	Darolutamide + docétaxel (N = 651)	Placebo + docétaxel (N = 654)a
Survie globaled	229 (35,2 %)	304 (46,5 %)	NA (NA ; NA)	48,9 (44,4 ; NA)	0,675 (0,568 ; 0,801) < 0,0001

^a Un patient du groupe placebo a été exclu de toutes les analyses.
^b Un hazard ratio < 1 est en faveur du darolutamide.
^c Valeur obtenue à l'aide du test du log-rank stratifié
^d Les résultats concernant la SG ont été identiques dans les différents sous-groupes de patients, y compris selon l'étendue de la maladie et les taux de phosphatase alcaline.
NA : non atteint
Les critères d'évaluation secondaires d'efficacité suivants ont montré un avantage statistiquement significatif en faveur des patients du bras darolutamide+docétaxel par rapport aux patients du bras placebo+docétaxel : délai jusqu'à la survenue d'une résistance à la castration (médiane non atteinte vs 19,1 mois; HR=0,357, p< 0,0001); délai jusqu'au premier événement osseux symptomatique (médiane non atteinte vs non atteinte; HR = 0,712, p = 0,0081); délai jusqu'à l'instauration du traitement antinéoplasique ultérieur (médiane non atteinte vs 25,3 mois; HR=0,388, p<0,0001); délai jusqu'à la progression de la douleur (médiane non atteinte vs 27,5 mois; HR = 0,792, p = 0,0058); survie sans événement osseux symptomatique (médiane de 51,2 mois vs 39,7 mois; HR=0,609, p<0,0001).
Figure 3 : courbes de Kaplan-Meier de la survie globale (étude ARASENS)^a
1 - Darolutamide+docétaxel (N = 651)
2 - Placebo+docétaxel (N = 654)
Mois depuis la randomisation
Patients à risque
^a Le taux de SG à 36 mois était de 72,3 % (IC à 95 % : 68,8 à 75,8) dans le groupe darolutamide+docétaxel vs 63,8 % (IC à 95 % : 60,1 à 67,6) dans le groupe placebo+docétaxel.
Le taux de SG à 48 mois était de 62,7 % (IC à 95 % : 58,7 à 66,7) dans le groupe darolutamide+docétaxel vs 50,4 % (IC à 95 % : 46,3 à 54,6) dans le groupe placebo+docétaxel.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le darolutamide dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de tumeurs malignes de la prostate (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).