Daptomycine 350 mg poudre pour solution injectable/pour perfusion

La pharmacocinétique de la daptomycine est globalement linéaire et indépendante du temps pour des doses de 4 à 12 mg/kg administrées en perfusion intraveineuse de 30 minutes, en dose unique quotidienne pendant une durée allant jusqu'à 14 jours chez des volontaires sains adultes. Les concentrations d'équilibre sont atteintes à la troisième dose quotidienne.

La daptomycine, administrée en injection intraveineuse de 2 minutes, a également montré une pharmacocinétique proportionnelle à la dose pour l'intervalle de doses thérapeutiques approuvées de 4 à 6 mg/kg. Une exposition comparable (ASC et Cmax) a été montrée chez les sujets adultes sains après l'administration de daptomycine en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou en injection intraveineuse de 2 minutes.

Les études animales ont montré que la daptomycine n'était pas absorbée dans des proportions significatives après administration orale.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre de la daptomycine chez les volontaires sains adultes était approximativement de 0,1 L/kg et était indépendant de la dose. Les études menées chez les rats sur la distribution tissulaire ont montré après administration en dose unique ou en doses répétées, que la daptomycine ne pénètre que légèrement la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire.

La daptomycine se lie aux protéines plasmatiques humaines de manière réversible et indépendante de la concentration. Chez les volontaires sains adultes et les patients adultes traités par la daptomycine, la liaison aux protéines était en moyenne de 90 % environ, y compris chez les sujets présentant une insuffisance rénale.

Biotransformation

Au cours d'études in vitro, la daptomycine n'était pas métabolisée par les microsomes hépatiques humains. Les études in vitro menées sur des hépatocytes humains ont montré que la daptomycine n'inhibe pas ou n'induit pas l'activité des isoformes suivants du cytochrome CYP P450 humain : 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Il est donc peu probable que la daptomycine inhibe ou induise le métabolisme de médicaments métabolisés par les cytochromes CYP450.

Après une perfusion de daptomycine marquée au carbone 14 chez les volontaires sains adultes, la radioactivité plasmatique était comparable à la concentration déterminée par le test microbiologique. Des métabolites inactifs ont été retrouvés dans les urines, comme l'a montré la différence entre les concentrations radioactives totales et les concentrations microbiologiquement actives. Au cours d'une autre étude, aucun métabolite n'a été observé dans le plasma, et des quantités faibles de 3 métabolites oxydés et d'un composé non identifié ont été retrouvées dans les urines. Le site du métabolisme n'a pas été identifié.

Élimination

La daptomycine est éliminée essentiellement par les reins. L'administration concomitante de probénécide et de daptomycine n'a aucun effet sur la pharmacocinétique de la daptomycine chez l'Homme, suggérant que la sécrétion tubulaire active de daptomycine est minimale voire inexistante.

Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique de la daptomycine est approximativement de 7 à 9 mL/h/kg et sa clairance rénale est de 4 à 7 mL/h/kg.

Une étude d'équilibre de masse utilisant le radiomarquage a montré que 78 % de la dose administrée étaient retrouvés dans les urines sur la base de la radioactivité totale, tandis que la quantité de daptomycine inchangée retrouvée dans les urines s'élevait à environ 50 % de la dose. Environ 5 % de la substance radiomarquée administrée étaient excrétés dans les fèces.

Populations particulières

Personnes âgées

Après administration intraveineuse de 30 minutes d'une dose unique de 4 mg/kg de daptomycine, la clairance totale moyenne de la daptomycine était d'environ 35 % plus faible et la moyenne de l'ASC0-∞ d'environ 58 % plus élevée chez les personnes âgées (≥ 75 ans) en comparaison aux valeurs observées chez des volontaires sains jeunes (âgés de 18 à 30 ans). Aucune différence de la Cmax n'a été observée. Les différences retrouvées s'expliquent vraisemblablement par la diminution normale de la fonction rénale communément retrouvée dans la population gériatrique.

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire sur la base de l'âge seulement. Toutefois, la fonction rénale doit être évaluée et la dose devrait être réduite en cas d'insuffisance rénale sévère.

Enfants et adolescents (1 à 17 ans)

La pharmacocinétique de la daptomycine chez les enfants a été évaluée dans 3 études pharmacocinétiques à dose unique. Après une dose unique de 4 mg/kg de daptomycine, la clairance totale normalisée par le poids et la demi-vie d'élimination de la daptomycine chez les adolescents (12 à 17 ans) présentant une infection à Gram-positif étaient similaires à celle des adultes. Après une dose unique de 4 mg/kg de daptomycine, la clairance totale de la daptomycine chez les enfants âgés de 7 à 11 ans présentant une infection à Gram-positif était plus élevée que chez les adolescents, alors que la demi-vie d'élimination était plus courte. Après une dose unique de 4, 8 ou 10 mg/kg de daptomycine, la clairance totale et la demi-vie d'élimination de la daptomycine chez les enfants âgés de 2 à 6 ans étaient similaires aux différentes doses ; la clairance totale était plus élevée et la demi-vie d'élimination était plus courte que chez les adolescents. Après une dose unique de 6 mg/kg de daptomycine, la clairance et la demi-vie d'élimination de la daptomycine chez les enfants âgés de 13 à 24 mois étaient similaires à celles des enfants âgés de 2 à 6 ans ayant reçu une dose unique de 4 à 10 mg/kg. Les résultats de ces études montrent que les expositions (ASC) chez les enfants à toutes les doses sont généralement inférieures à celles des adultes à des doses comparables.

Enfants présentant une IcPTM

Une étude de Phase 4 (DAP-PEDS-07-03) a été menée pour évaluer la sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de la daptomycine chez les enfants (âgés de 1 à 17 ans inclus) présentant une IcPTM à Gram positif. Des données de pharmacocinétique de la daptomycine chez les patients de cette étude sont résumées dans le tableau 2. Après l'administration de doses répétées, l'exposition à la daptomycine était similaire dans les différents groupes d'âge après l'adaptation de la dose en fonction du poids et de l'âge. Les expositions plasmatiques atteintes avec ces doses correspondaient à celles obtenues chez l'adulte (après 4 mg/kg une fois par jour chez les adultes) dans l'étude IcPTM.

Tableau 2 Moyenne (écart-type) de la pharmacocinétique de la daptomycine chez les enfants présentant une IcPTM (âgés de 1 à 17 ans) dans l'étude DAP-PEDS-07-03

Valeurs des paramètres pharmacocinétiques estimées par analyse non compartimentale

Valeurs individuelles rapportées, seuls deux patients de ce groupe d'âges ayant fourni des échantillons pharmacocinétiques permettant l'analyse pharmacocinétique; l'ASC, le t1/2 apparent et la Cl/poids n'ont pu être déterminés que pour un seul des deux patients

Analyses pharmacocinétiques réalisées sur le profil pharmacocinétique combiné avec des concentrations moyennes des sujets évalués à chaque temps

Enfants présentant une BSA

Une étude de Phase 4 (DAP-PEDBAC-11-02) a été menée pour évaluer la sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique de la daptomycine chez les enfants (âgés de 1 à 17 ans inclus) présentant une BSA. Des données de pharmacocinétique de la daptomycine chez les patients de cette étude sont résumées dans le tableau 3. Après l'administration de doses répétées, l'exposition à la daptomycine était similaire dans les différents groupes d'âge après l'adaptation de la dose en fonction du poids et de l'âge. Les expositions plasmatiques atteintes avec ces doses correspondaient à celles obtenues chez l'adulte (après 6 mg/kg une fois par jour chez les adultes) dans l'étude BSA.

Tableau 3 Moyenne (écart-type) de la pharmacocinétique de la daptomycine chez les enfants présentant une BSA (âgés de 1 à 17 ans) dans l'Etude DAP-PEDBAC-11-02

Valeurs des paramètres pharmacocinétiques estimées à l'aide d'une approche modélisée avec des échantillons pharmacocinétiques provenant de patients de l'étude, et collectés de manière sporadique

*Moyenne (Ecart Type) calculée pour les patients âgés de 2 à 6 ans, aucun patient âgé de 1 à < 2 ans n'ayant été recruté pour l'étude. Une simulation basée sur un modèle pharmacocinétique de population a démontré que l'ASC (aire sous la courbe de concentration en fonction du temps à l'état d'équilibre) de la daptomycine chez les enfants âgés de 1 à < 2 ans et recevant 12 mg/kg une fois par jour serait comparable à celle des patients adultes recevant 6 mg/kg une fois par jour.

Obésité

Par rapport aux sujets non-obèses, l'exposition systémique à la daptomycine mesurée par l'ASC était d'environ 28 % plus élevée chez les sujets modérément obèses (Indice de Masse Corporelle de 25-40 kg/m) et de 42 % supérieure chez les sujets extrêmement obèses (Indice de Masse Corporelle de > 40 kg/m). Cependant, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire sur la base de l'obésité seulement.

Sexe

Aucune différence liée au sexe cliniquement significative n'a été observée au niveau de la pharmacocinétique de la daptomycine.

Insuffisance rénale

Après administration intraveineuse de 30 minutes d'une dose unique de 4 mg/kg ou de 6 mg/kg de daptomycine à des sujets adultes présentant différents degrés d'insuffisance rénale, la clairance totale de la daptomycine (CL) diminuait et l'exposition systémique (ASC) augmentait alors que la fonction rénale (clairance de la créatinine) diminuait.

Basés sur ces données de pharmacocinétique et de modélisation, l'ASC de la daptomycine durant le premier jour après administration d'une dose de 6 mg/kg à des patients adultes sous HD ou DPCA était 2 fois plus élevée que celle observée chez les patients adultes ayant une fonction rénale normale recevant la même dose. Au deuxième jour après administration d'une dose de 6 mg/kg à des patients adultes sous HD et DPCA, l'ASC de la daptomycine était d'environ 1,3 fois plus élevée que celle observée après une deuxième dose de 6 mg/kg chez les patients adultes ayant une fonction rénale normale. Sur cette base, il est recommandé que les patients adultes sous HD ou DPCA reçoivent de la daptomycine une fois toutes les 48 h à la dose recommandée en fonction du type d'infection traitée (voir rubrique 4.2).

Le schéma posologique de la daptomycine chez les enfants présentant une insuffisance rénale n'a pas été établi.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la daptomycine n'est pas modifiée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh B de la classification de l'insuffisance hépatique) comparée à celle des volontaires sains présentant les mêmes caractéristiques de sexe, d'âge et de poids après administration d'une dose unique de 4 mg/kg. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en cas d'administration de la daptomycine chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée. La pharmacocinétique de la daptomycine n'a pas été établie chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score Child-Pugh C).

L'administration de daptomycine a été associée à des modifications dégénératives/régénératives minimes à légères des muscles squelettiques chez le rat et le chien. Les modifications microscopiques du muscle squelettique étaient minimes (approximativement 0,05% de myofibres atteintes) et s'accompagnaient d'élévations des CPK aux doses plus élevées. Aucune fibrose ni rhabdomyolyse n'a été observée. Selon la durée de l'étude, tous les effets musculaires, y compris les modifications microscopiques, étaient complètement réversibles en l'espace de 1 à 3 mois après l'arrêt du traitement. Aucune modification fonctionnelle ou pathologique n'a été observée sur les muscles lisses ou cardiaques.

Concernant la myopathie, la dose minimale avec effet observé (DMEO) chez les rats et les chiens correspond à des niveaux d'exposition de 0,8 à 2,3 fois supérieurs aux concentrations thérapeutiques chez l'Homme atteintes à la dose de 6 mg/kg (en perfusion intraveineuse de 30 minutes) chez les patients ayant une fonction rénale normale. Etant donné que la pharmacocinétique est comparable (voir rubrique 5.2), les marges de sécurité sont très similaires pour les 2 modes d'administration.

Une étude chez les chiens a montré que la myopathie squelettique était réduite par une administration journalière unique en comparaison à une posologie fractionnée comportant une même dose journalière totale, suggérant que les effets myopathiques chez les animaux étaient essentiellement liés à l'intervalle entre les doses.

Des effets sur les nerfs périphériques ont été observés à des doses plus élevées que celles associées aux effets sur les muscles squelettiques chez les rats et les chiens adultes, et étaient principalement liés à la Cmax plasmatique. Les modifications touchant les nerfs périphériques se caractérisaient par une dégénération axonale minimale à légère et s'accompagnaient fréquemment de modifications fonctionnelles. Les effets microscopiques et fonctionnels étaient tous les deux complètement réversibles dans les 6 mois suivant l'arrêt du traitement. Les marges de sécurité pour les effets sur les nerfs périphériques chez les rats et les chiens sont respectivement 8 et 6 fois supérieures, d'après la comparaison des valeurs de Cmax à la dose sans effet observé (DSEO), avec la Cmax atteinte pour une dose unique de 6 mg/kg par jour en perfusion intraveineuse de 30 minutes chez les patients présentant une fonction rénale normale.

Les données des études in vitro et de quelques études in vivo mises en place dans le but d'étudier le mécanisme de myotoxicité de la daptomycine ont montré que la membrane plasmique des cellules musculaires squelettiques différenciées spontanément contractiles était la cible de la toxicité. La cible directe spécifique au niveau de la surface cellulaire n'a pas été identifiée. Une altération/perte mitochondriale avait également été observée ; cependant le rôle et la portée de ces données sur la pathologie elle-même ne sont pas connus. Ces données n'étaient pas associées à un effet sur la contraction musculaire.

Contrairement aux chiens adultes, les jeunes chiens se sont révélés plus sensibles aux lésions des nerfs périphériques qu'à la myopathie squelettique. Les jeunes chiens ont développé des lésions des nerfs périphériques et spinaux à des doses inférieures à celles associées à des effets toxiques sur les muscles squelettiques.

Chez des chiots nouveau-nés, la daptomycine à des doses ≥ 50 mg/kg/jour a induit des signes cliniques importants de contractions musculaires, de rigidité musculaire des membres, et des difficultés d'utilisation des membres, ayant entrainé une diminution du poids corporel et une dégradation de l'état général ce qui a nécessité l'interruption précoce du traitement dans ces groupes de dose. A des doses plus faibles (25 mg/kg/jour), des signes cliniques légers et réversibles de contractions musculaires et un cas de rigidité musculaire ont été observés sans aucun effet sur le poids corporel. Il n'y a pas eu de corrélation histopathologique au niveau du tissu du système nerveux central et périphérique, ou au niveau du muscle squelettique, quel que soit la dose. Le mécanisme et la pertinence clinique de ces signes cliniques indésirables restent par conséquent inconnus.

Les tests de toxicité sur la reproduction n'ont mis en évidence aucun effet sur la fertilité, ni sur le développement embryonnaire, fœtal ou postnatal. Toutefois, la daptomycine traverse le placenta chez la rate gravide (voir rubrique 5.2). L'excrétion de la daptomycine dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal allaitant.

Aucune étude de cancérogénicité à long terme n'a été menée chez les rongeurs. La daptomycine ne s'est révélée ni mutagène, ni clastogène dans une batterie de tests de génotoxicité réalisés in vivo et in vitro.