Dapoxétine (chlorhydrate) 30 mg comprimé

Absorption

La dapoxétine est rapidement absorbée avec des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) atteintes 1 à 2 heures environ après la prise du comprimé. La biodisponibilité absolue est de 42% (intervalle de 15 à 76%) et des augmentations de l'exposition proportionnelles à la dose (ASC et Cmax) sont observées entre les dosages à 30 et 60 mg. Après des doses multiples, les valeurs de l'ASC pour la dapoxétine et le métabolite actif desméthyldapoxétine (DED) augmentent d'environ 50% par rapport aux valeurs de l'ASC d'une dose unique.

La consommation d'un repas riche en graisses a légèrement réduit la Cmax de la dapoxétine (de 10%), a légèrement augmenté son ASC (de 12%) et a légèrement retardé le temps nécessaire à la dapoxétine pour atteindre les concentrations maximales. Ces variations ne sont pas cliniquement significatives. PRILIGY peut être pris avec ou sans nourriture.

Distribution

Plus de 99% de la dapoxétine se lie in vitro aux protéines sériques humaines. Le métabolite actif, la desméthyldapoxétine (DED) se lie aux protéines à 98,5%. La dapoxétine a un volume de distribution moyen à l'état d'équilibre de 162 L.

Biotransformation

Les études in vitro suggèrent que la dapoxétine est éliminée par de multiples systèmes enzymatiques dans le foie et les reins, principalement par le CYP2D6, le CYP3A4 et la flavine mono-oxygénase (FMO1). Après administration orale de dapoxétine marquée au C, la dapoxétine a été largement métabolisée en de multiples métabolites, principalement par les voies de métabolisme suivantes : N-oxydation, N-déméthylation, hydroxylation naphthyle, glucuronidation et sulfatation. Après administration orale, des signes de métabolisme de premier passage présystémique ont été observés.

La dapoxétine inchangée et la dapoxétine-N-oxyde étaient les principales fractions circulantes dans le plasma. Des études in vitro de liaison et transportation montrent que la dapoxétine-N-oxyde est inactive. Les autres métabolites, incluant la desméthyldapoxétine et la didesméthyldapoxétine, représentent moins de 3% du total des dérivés circulants du médicament dans le plasma. Les études in vitro de liaison indiquent que la DED est équipotente à la dapoxétine et que la didesméthyldapoxétine présente approximativement 50% de la puissance de la dapoxétine (voir rubrique 5.1). Les expositions (ASC et Cmax) de la DED non liée sont approximativement de 50% et 23%, respectivement, de l'exposition de la dapoxétine non liée.

Élimination

Les métabolites de la dapoxétine sont principalement éliminés dans l'urine sous forme conjuguée. La substance active inchangée n'a pas été détectée dans l'urine. Après administration orale, la dapoxétine a une demi-vie initiale (disposition) d'environ 1,5 heures, avec des niveaux de plasma de moins de 5% des concentrations maximales de 24 heures post-dose, et une demi-vie terminale d'environ 19 heures. La demi-vie terminale de la DED est d'environ 19 heures.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Le métabolite DED contribue à l'effet pharmacologique de PRILIGY, notamment lorsque l'exposition à la DED est augmentée. L'augmentation des paramètres de la fraction active dans certaines populations particulières est présentée ci-dessous. II s'agit de la somme des expositions de dapoxétine et de DED non liées. La DED est équipotente à la dapoxétine. L'estimation suppose une distribution égale de DED dans le SNC, mais il n'est pas connu si c'est le cas.

Origine Ethnique

Les analyses d'études cliniques pharmacologiques de dose unique de 60 mg de dapoxétine n'ont pas montré de différences statistiquement significatives entre les populations caucasiennes, noires, hispaniques et asiatiques. Une étude clinique destinée à comparer la pharmacocinétique de la dapoxétine chez des sujets japonais et caucasiens a montré des taux plasmatiques de dapoxétine 10% à 20% supérieurs (ASC et pic de concentration) chez les sujets japonais, en raison d'un poids corporel moins élevé. Une exposition légèrement supérieure ne devrait pas avoir d'effet cliniquement significatif.

Sujets âgés (de 65 ans et plus)

Les analyses d'une étude clinique pharmacologique de dose unique de 60 mg de dapoxétine n'ont pas montré de différences significatives des paramètres pharmacocinétiques (Cmax, ASCinf, Tmax) entre les hommes sains âgés et les jeunes hommes adultes sains. L'efficacité et la sécurité de PRILIGY n'ont pas été établies dans cette population (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Une étude clinique de pharmacologie à dose unique utilisant une dose de 60 mg de dapoxétine a été menée chez des sujets avec une insuffisance rénale légère (CrCL de 50 à 80 mL/min), modérée (CrCL de 30 à <50 mL/min) ou sévère (CrCL <30 mL/min) et chez des sujets à fonction rénale normale (CrCL > 80 mL/min). Aucune tendance claire d'une augmentation de l'ASC de la dapoxétine avec diminution de la fonction rénale n'a été observée. L'ASC chez les sujets avec une insuffisance rénale sévère était environ 2 fois celle des sujets à fonction rénale normale, bien que les données soient limitées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. La pharmacocinétique de la dapoxétine n'a pas été évaluée chez les patients nécessitant une dialyse rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, la Cmax de la dapoxétine non liée est diminuée de 28% et l'ASC de la dapoxétine non liée est inchangée. Les Cmax et ASC de la fraction active non liée (somme de l'exposition de la dapoxétine et la desmethyldapoxétine non liées) ont diminué de 30% et 5%, respectivement. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, la Cmax de la dapoxétine non liée est essentiellement inchangée (baisse de 3%) et l'ASC de la dapoxétine non liée est augmentée de 66%. La Cmax et l'ASC de la fraction active non liée ont été essentiellement inchangée et doublée, respectivement.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la Cmax de la dapoxétine non liée a été diminuée de 42%, mais l'ASC de la dapoxétine non liée a été augmentée d'environ 223%. La Cmax et l'ASC de la fraction active ont subi des changements similaires (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Polymorphisme CYP2D6

Dans une étude clinique pharmacologique de dose unique de 60 mg de dapoxétine, les concentrations plasmatiques des métaboliseurs lents du CYP2D6 étaient supérieures à celles des très bons métaboliseurs du CYP2D6 (environ 31% supérieure pour la Cmax et environ 36% supérieure pour l'ASCinf de la dapoxétine, et 98% supérieure pour la Cmax et environ 161% supérieure pour l'ASCinf de la desméthyldapoxétine). La fraction active de PRILIGY peut être augmentée d'environ 46% pour la Cmax et d'environ 90% pour l'ASC. Cette augmentation peut entrainer une incidence et une sévérité plus élevées des effets indésirables dose-dépendant (voir rubrique 4.2). La sécurité de PRILIGY chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 est particulièrement préoccupante en cas d'administration concomitante d'autres médicaments pouvant inhiber le métabolisme de la dapoxétine, tels que les inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A4 (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Une analyse complète de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, le risque de dépendance/symptômes de sevrage, de la phototoxicité et de toxicologie des fonctions de reproduction et de développement de la dapoxétine a été menée chez des espèces animales (souris, rat, lapin, chien et singe) jusqu'à la dose maximale tolérée pour chaque espèce. Dans certaines études, en raison d'une bioconversion plus rapide chez les espèces animales que chez l'homme, les indices d'exposition pharmacocinétique (Cmax et ASC0-24h) aux doses maximales tolérées étaient proches de celles observées chez l'homme. Toutefois, les doses multiples normalisées en fonction du poids corporel étaient plus de 100 fois supérieures. Dans toutes ces études, aucune donnée n'a montré de risques de tolérance cliniquement significatifs.

Dans les études menées par administration orale, la dapoxétine n'a pas montré d'effet carcinogène chez le rat lorsqu'elle a été administrée quotidiennement pendant environ deux ans à des doses pouvant atteindre 225 mg/kg/jour, produisant une exposition (ASC) presque deux fois supérieure à celle observée chez les hommes pour qui la dose humaine maximale recommandée (DHMR) de 60 mg était administrée. La dapoxétine n'a pas provoqué de tumeur chez la souris transgénique de type rasH2, lorsqu'elle a été administrée aux doses maximales possibles de 100 mg/kg pendant 6 mois et de 200 mg/kg pendant 4 mois. A l'état d'équilibre, les expositions de la dapoxétine chez la souris, après administration orale pendant 6 mois de doses de 100 mg/kg/jour était inférieure aux expositions cliniquement observées après des doses uniques de 60 mg.

Aucun effet sur la fertilité, la capacité de reproduction ou la morphologie de l'appareil reproducteur n'a été observé chez le rat mâle ou femelle, et aucun signe indésirable d'embryotoxicité ou de fœtotoxicité n'a été observé chez le rat ou le lapin. Les études sur la toxicité reproductive n'ont pas inclus d'études pour évaluer le risque d'effets indésirables après une exposition pendant la période péri et post-natale.