Dapagliflozine (propylèneglycol) 10 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le traitement du diabète, inhibiteurs du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2), code ATC : A10BK01
Mécanisme d'action
La dapagliflozine est un inhibiteur très puissant (K_i : 0,55 nM), sélectif et réversible du SGLT2.
L'inhibition du SGLT2 par la dapagliflozine réduit la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire dans le tubule rénal proximal avec une réduction concomitante de la réabsorption du sodium favorisant l'excrétion urinaire du glucose et la diurèse osmotique. La dapagliflozine augmente donc l'apport de sodium au niveau du tubule distal, ce qui augmente le rétrocontrôle tubulo-glomérulaire et réduire la pression intra-glomérulaire. Ceci, combiné à une diurèse osmotique, entraîne une réduction de la surcharge volumique, une diminution de la pression artérielle et une réduction de la précharge et de la postcharge, et devrait conduire à des effets bénéfiques sur le remodelage cardiaque et la fonction diastolique et préserver la fonction rénale. Les bénéfices cardiaques et rénaux de la dapagliflozine ne dépendent pas uniquement de l'effet hypoglycémiant et ne sont pas limités aux patients diabétiques comme l'ont démontré les études DAPA-HF, DELIVER et DAPA-CKD. Les autres effets comprennent une augmentation de l'hématocrite et une réduction du poids corporel.
La dapagliflozine améliore la glycémie à jeun et postprandiale en réduisant la réabsorption rénale du glucose et en favorisant ainsi son excrétion urinaire. Cette excrétion du glucose (effet glycosurique) est observée après la première dose, reste effective durant l'intervalle posologique de 24 heures et se poursuit pendant la durée du traitement. La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme dépend de la glycémie et du TFG. De ce fait, chez les sujets ayant une glycémie normale, la dapagliflozine a une faible propension à provoquer une hypoglycémie. La dapagliflozine n'affecte pas la production endogène normale du glucose en réponse à l'hypoglycémie. La dapagliflozine agit indépendamment de la sécrétion et de l'action de l'insuline. Une amélioration du modèle d'homéostasie pour l'évaluation de la fonction des cellules bêta (HOMA cellules bêta) a été observée dans les études cliniques avec la dapagliflozine.
Le SGLT2 est exprimé sélectivement dans le rein. La dapagliflozine n'inhibe pas d'autres transporteurs du glucose importants pour le transport du glucose dans les tissus périphériques et est > 1 400 fois plus sélective pour le SGLT2 que pour le SGLT1, le principal transporteur intestinal chargé de l'absorption du glucose.
Effets pharmacodynamiques
Des augmentations de la quantité de glucose excrétée dans l'urine ont été observées chez les sujets sains et chez ceux atteints de diabète de type 2 suite à l'administration de la dapagliflozine. Près de 70 g de glucose ont été excrétés dans l'urine chaque jour (soit 280 kcal/jour) avec une dose quotidienne de 10 mg de la dapagliflozine administrée pendant 12 semaines à des patients atteints de diabète de type 2. Des signes d'excrétion durable du glucose ont été constatés chez des patients atteints de diabète de type 2 et ayant reçu 10 mg/jour de dapagliflozine pendant 2 ans.
Cette excrétion urinaire du glucose associée à la dapagliflozine entraîne également une diurèse osmotique ainsi qu'une augmentation du volume urinaire chez les patients présentant un diabète de type 2. L'augmentation du volume urinaire chez les patients atteints de diabète de type 2 traités par
dapagliflozine 10 mg était maintenue à 12 semaines et s'élevait à environ 375 mL/jour. L'augmentation du volume urinaire était associée à une augmentation légère et transitoire de l'excrétion urinaire du sodium, elle-même non liée à une évolution de la concentration de sodium sérique.
L'excrétion urinaire de l'acide urique a également augmenté de manière transitoire (pendant 3 à 7 jours) et a été accompagnée d'une diminution durable de la concentration sérique d'acide urique. A 24 semaines, la diminution de la concentration sérique d'acide urique était comprise entre -48,3 et -18,3 micromoles/L (de -0,87 à -0,33 mg/dL).
Efficacité et sécurité cliniques
Diabète de type 2
L'amélioration du contrôle glycémique et la réduction conjointe de la morbi-mortalité cardiovasculaire et rénale font partie intégrante du traitement du diabète de type 2.
Quatorze études cliniques contrôlées, randomisées et en double aveugle ont été réalisées chez
7 056 patients adultes diabétiques de type 2 afin d'évaluer l'efficacité glycémique et la tolérance de Forxiga ; 4 737 d'entre eux étaient traités par dapagliflozine. Douze études avaient une période de traitement de 24 semaines, 8 ont été prolongées de 24 à 80 semaines (pour une durée totale de
104 semaines), une étude avait une période de traitement de 28 semaines, et une étude a duré 52 semaines avec des périodes d'extension de 52 semaines et de 104 semaines (durée totale de l'étude de
208 semaines). La durée moyenne des cas de diabète était comprise entre 1,4 et 16,9 ans. Cinquante pour cent (50 %) des patients avaient une insuffisance rénale légère et 11 % une insuffisance rénale modérée. Cinquante-et-un pour cent (51 %) des patients étaient des hommes, 84 % étaient d'origine caucasienne, 8 % étaient d'origine asiatique, 4 % étaient d'origine afro-américaine et 4 % étaient issus d'autres groupes ethniques. Quatre-vingt-un pour cent (81 %) des patients présentaient un indice de masse corporelle (IMC)  27. Par ailleurs, deux études contrôlées versus placebo de 12 semaines ont été conduites chez des patients présentant un diabète de type 2 et une hypertension insuffisamment contrôlée.
Une étude des effets cardiovasculaires (DECLARE) a été conduite avec la dapagliflozine 10 mg versus placebo chez 17 160 patients atteints de diabète de type 2 avec ou sans maladie cardiovasculaire établie afin d'évaluer l'effet du médicament sur les événements cardiovasculaires et rénaux.
Contrôle glycémique
Monothérapie
Une étude en double aveugle contrôlée versus placebo de 24 semaines (avec une période d'extension additionnelle) a été menée afin d'évaluer la tolérance et l'efficacité de Forxiga en monothérapie chez des patients atteints de diabète de type 2 dont le contrôle glycémique est inadéquat. Le traitement par une dose quotidienne de la dapagliflozine a entraîné des diminutions statistiquement significatives (p < 0,0001) de l'HbA1c par rapport au placebo (Tableau 2).
Durant la période d'extension, la baisse de l'HbA1c s'est maintenue jusqu'à la semaine 102 (variation moyenne ajustée par rapport aux valeurs initiales de -0,61 % et de -0,17 % pour dapagliflozine 10 mg et le placebo, respectivement).
Tableau 2. Résultats à la semaine 24 (LOCF^a) d'une étude contrôlée versus placebo avec la dapagliflozine en monothérapie
Monothérapie
Dapagliflozine Placebo
10 mg
N^b 70 75
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne) 8,01 7,79
Variation par rapport à la valeur -0,89 -0,23
initiale^c
Différence par rapport au placebo^c -0,66^*
(IC 95 %) (-0,96, -0,36)
Patients (%) atteignant :
HbA1c < 7 %
Données ajustées par rapport à la 50,8^§ 31,6
valeur initiale
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur
initiale^c
Différence par rapport au placebo^c
(IC 95 %)
94,13
-3,16
-0,97
(-2,20, 0,25)
88,77
-2,19
^aMéthode LOCF (Last Observation Carried Forward) : méthode selon laquelle la dernière observation est considérée comme le résultat (avant intervention de secours, le cas échéant)
^bTous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en
double aveugle à court terme
^cMoyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
*Valeur p < 0,0001 versus placebo
§Significativité statistique non déterminée en raison de la procédure d'évaluation séquentielle des critères secondaires
Associations avec d'autres médicaments
Lors d'une étude de non-infériorité contrôlée versus un comparateur actif de 52 semaines (avec des périodes d'extension de 52 semaines et de 104 semaines), Forxiga a été évalué en association à la metformine par rapport à un sulfamide hypoglycémiant (glipizide) en association à la metformine chez des patients dont le contrôle glycémique est inadéquat (HbA1c > 6,5 % et ≤ 10 %). Les résultats ont mis en évidence une diminution moyenne de l'HbA1c entre le début de l'étude et la semaine 52 similaire à celle observée avec le glipizide, démontrant ainsi une non-infériorité (Tableau 3). A la semaine 104, la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de l'HbA1c était de -0,32 % pour la dapagliflozine 10 mg et de -0,14 % pour le glipizide. A la semaine 208, la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de l'HbA1c était de -0,10 % pour la dapagliflozine et de 0,20 % pour le glipizide. Aux semaines 52, 104 et 208, le pourcentage de patients ayant développé au moins un évènement hypoglycémique s'est avéré significativement moins élevé dans le groupe traité par la dapagliflozine (3,5 %, 4,3 % et 5,0 % respectivement) que dans le groupe traité par le glipizide (40,8 %, 47,0 % et 50,0 % respectivement). La proportion de patients restés dans l'étude aux semaines 104 et 208 était de 56,2 % et 39,7 % pour le groupe traité par la dapagliflozine et 50,0 % et 34,6 % pour le groupe traité par le glipizide.
Tableau 3. Résultats à la semaine 52 (LOCF^a) d'une étude contrôlée versus produit actif comparant la dapagliflozine au glipizide en association à la metformine
Paramètre + metformine + metformine
Dapagliflozine Glipizide
N^b 400 401
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur initiale^c
Différence par rapport au
glipizide + metformine^c
(IC 95 %)
7,69
-0,52
0,00^d
(-0,11, 0,11)
7,74
-0,52
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur initiale^c
Différence par rapport au
88,44
-3,22
87,60
1,44
glipizide + metformine^c
-4,65^*
(IC 95 %)
(-5,14, -4,17)
^a Méthode LOCF (Last Observation Carried Forward) : méthode selon laquelle la dernière observation
est considérée comme le résultat
^b Patients randomisés et traités avec les valeurs initiales et au moins 1 mesure d'efficacité en cours
d'étude
^c Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
^d Non infériorité versus l'association glipizide + metformine
* Valeur p < 0,0001
La dapagliflozine en association à la metformine, au glimépiride, à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, à la sitagliptine (avec ou sans metformine) ou à l'insuline a entraîné des diminutions statistiquement significatives de l'HbA1c à 24 semaines par rapport aux patients recevant le placebo
(p < 0,0001 ; Tableaux 4, 5 et 6).
Les diminutions de l'HbA1c constatées à la semaine 24 ont été maintenues dans les études en association (glimépiride et insuline) sur 48 semaines (glimépiride) et jusqu'à 104 semaines (insuline). A la semaine 48, en association à la sitagliptine (avec ou sans metformine), les variations moyennes ajustées par rapport à la valeur initiale pour dapagliflozine 10 mg et le placebo étaient de –0,30 % et 0,38 % respectivement. Pour l'étude en association à la metformine, les diminutions d'HbA1c ont été maintenues jusqu'à la semaine 102 (variation moyenne ajustée par rapport aux valeurs initiales de -0,78 % et de 0,02 % pour dapagliflozine 10 mg et le placebo, respectivement). A la semaine 104 pour l'insuline (associée ou non à d'autres hypoglycémiants oraux), les variations moyennes ajustées de l'Hb1Ac par rapport à la valeur initiale étaient diminuées de -0,71 % et -0,06 %, respectivement, pour dapagliflozine 10 mg et le placebo. Aux semaines 48 et 104, la dose d'insuline est restée stable par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par dapagliflozine 10 mg à une dose moyenne de 76 UI/jour. Dans le groupe placebo, il y a eu une augmentation moyenne de 10,5 UI/jour et 18,3 UI/jour par rapport à la valeur initiale (dose moyenne de 84 et de 92 UI/jour), respectivement, aux semaines 48 et 104. La proportion de patients restés dans l'étude à la semaine 104 était de 72,4 % pour le groupe traité par dapagliflozine 10 mg et 54,8 % pour le groupe placebo.
Tableau 4. Résultats d'études contrôlées versus placebo de 24 semaines (LOCF^a) portant sur la dapagliflozine en association à la metformine ou à la sitagliptine (avec ou sans metformine) Association thérapeutique
Metformine¹ Inhibiteur de DPP-4
(sitagliptine²) ± metformine¹
Dapagliflozine Placebo Dapagliflozine Placebo
10 mg 10 mg
N^b 135 137 223 224
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la
valeur initiale^c
Différence par rapport au
placebo^c
(IC 95 %)
7,92
-0,84
-0,54^*
(-0,74, -0,34)
8,11 7,90
-0,30 -0,45
-0,48*
(-0,62, -0,34)
7,97
0,04
Patients (%) atteignant :
HbA1c < 7 %
Données ajustées sur la
valeur initiale 40,6^** 25,9
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la
valeur initiale^c
86,28
-2,86
87,74 91,02
-0,89 -2,14
89,23
-0,26
Différence par rapport au
placebo^c
-1,97^*
-1,89^*
(IC 95 %)
(-2,63, -1,31)
(-2,37, -1,40)
¹ Metformine ≥ 1 500 mg/jour ; ²sitagliptine 100 mg/jour
^a Méthode LOCF (Last Observation Carried Forward) : méthode selon laquelle la dernière observation est considérée comme le résultat (avant intervention de secours, le cas échéant)
^b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme
^c Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale
* Valeur p < 0,0001 versus placebo + hypoglycémiant oral
*^* Valeur p < 0,05 versus placebo + hypoglycémiant oral
Tableau 5. Résultats d'études contrôlées versus placebo de 24 semaines portant sur la dapagliflozine en association à un sulfamide hypoglycémiant (glimépiride) ou à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant
Association thérapeutique
Sulfamides hypoglycémiants Sulfamides hypoglycémiants (glimépiride¹) + metformine² Dapagliflozine Placebo Dapagliflozine Placebo
10 mg 10 mg
N^a 151 145 108 108
HbA1c (%)^b
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la
valeur initiale^c
Différence par rapport au
placebo^c
(IC 95 %)
8,07
-0,82
-0,68^*
(-0,86, -0,51)
8,15 8,08
-0,13 -0,86
−0,69^*
(−0,89, −0,49)
8,24
-0,17
Patients (%) atteignant :
HbA1c < 7 % (LOCF)^d
Données ajustées sur la 31,7^* 13,0 31,8^* 11,1
valeur initiale
Poids corporel (kg)
(LOCF)^d
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la
valeur initiale^c
Différence par rapport au
placebo^c
(IC 95 %)
80,56
-2,26
-1,54^*
(-2,17, -0,92)
80,94 88,57
-0,72 -2,65
−2,07^*
(−2,79, −1,35)
90,07
-0,58
¹Glimépiride 4 mg/jour ;
²Metformine (formulation immédiate ou à libération prolongée) ≥1500 mg/jour plus un sulfamide hypoglycémiant à la dose maximale tolérée, qui doit être au moins la moitié de la dose maximale, reçus pendant au moins 8 semaines avant l'inclusion.
^aPatients randomisés et traités avec une valeur initiale et avec au moins une valeur ultérieure de mesure d'efficacité. ^bColonnes 1 et 2, HbA1c analysée avec la méthode LOCF (voir note d) ; Colonnes 3 et 4, HbA1c analysée avec la méthode LRM (voir note e)
^cMoyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale
^dMéthode LOCF (Last Observation Carried Forward) : méthode selon laquelle la dernière observation est considérée comme le résultat (avant intervention de secours, le cas échéant)
^eLRM : Analyse longitudinale de mesures répétées
*Valeur p< 0,0001 versus placebo + médicaments hypoglycémiants oraux
Tableau 6. Résultats à la semaine 24 (LOCF^a) d'une étude contrôlée versus placebo portant sur la dapagliflozine associée à l'insuline (seule ou avec un hypoglycémiant oral)
Dapagliflozine 10 mg Placebo
Paramètre ± hypoglycémiants oraux
+ ^Insuline ₂ ± hypoglycémiants oraux
+ Insuline ₂
N^b 194 193
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la
valeur initiale^c
Différence par rapport au
placebo^c
(IC 95 %)
8,58
-0,90
-0,60^*
(-0,74, -0,45)
8,46
-0,30
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la
valeur initiale^c
Différence par rapport au
placebo^c
(IC 95 %)
94,63
-1,67
-1,68^*
(-2,19, -1,18)
94,21
0,02
Dose quotidienne moyenne
d'insuline (UI)¹
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la
valeur initiale^c
Différence par rapport au
placebo^c
(IC 95 %)
Patients avec une dose
quotidienne moyenne
d'insuline réduite d'au
moins 10 % (%)
77,96
-1,16
-6,23^*
(-8,84, -3,63)
19,7^** 11,0
73,96
5,08
^a Méthode LOCF (Last Observation Carried Forward) : méthode selon laquelle la dernière observation est
considérée comme le résultat (avant ou le jour de la première augmentation de la dose d'insuline, le cas
échéant)
^b Tous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme
^c Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale et présence d'un hypoglycémiant oral
* Valeur p < 0,0001 versus placebo + insuline ± hypoglycémiant oral
*^* Valeur p < 0,05 versus placebo + insuline ± hypoglycémiant oral
¹ Augmentation de la dose d'insuline (dont insuline à action rapide, à action intermédiaire et basale)
autorisée uniquement chez les patients répondant à des critères de glycémie à jeun (GAJ) prédéfinis
² Cinquante pour cent des patients étaient traités exclusivement par de l'insuline au début de l'étude ; 50 % prenaient 1 ou 2 hypoglycémiants oraux en plus de l'insuline : dans ce dernier groupe, 80 % étaient sous metformine seule, 12 % recevaient une thérapie associant de la metformine et un sulfamide, et le reste des
patients était traité par d'autres hypoglycémiants oraux.
En association avec la metformine chez les patients naïfs
Un total de 1236 patients naïfs de traitement présentant un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c ≥ 7,5 % et ≤ 12 %) ont participé à deux études contrôlées avec comparateur actif d'une durée de 24 semaines afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité de la dapagliflozine (5 mg ou 10 mg) en association avec la metformine chez les patients naïfs versus chaque médicament pris individuellement.
Le traitement par la dapagliflozine 10 mg en association avec la metformine (jusqu'à 2000 mg par jour) a montré des améliorations significatives de l'HbA1c en comparaison avec le traitement par des médicaments pris individuellement (Tableau 7) et a conduit à des réductions plus importantes de la GAJ (comparé aux médicaments pris individuellement) et du poids corporel (comparé à la metformine).
Tableau 7. Résultats à la semaine 24 (LOCF^a) d'une étude contrôlée d'une association thérapeutique de dapagliflozine et de metformine chez des patients naïfs
Paramètre
Dapagliflozine
10 mg
+
metformine
Dapagliflozine Metformine 10 mg
N^b 211^b 219^b 208^b
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne)
Variation par rapport à la valeur
initiale^c
Différence par rapport à la
dapagliflozine ^c
(IC 95 %)
Différence par rapport à la
metformine^c
(IC 95 %)
9,10
-1,98
−0,53^*
(−0,74 ; −0,32)
−0,54^*
(−0,75 ; −0,33)
9,03
-1,45
−0,01
(−0,22 ; 0,20)
9,03 -1,44
^a Méthode LOCF : Last Observation Carried Forward. Dernière observation avant la mise en place des mesures d'urgence pour les patients les nécessitant.
^bTous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament pendant la période de l'étude en double aveugle à court terme.
^cMoyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale.
*Valeur p < 0,0001.
Association thérapeutique avec l'exénatide à libération prolongée
Dans une étude contrôlée, versus comparateur actif de 28 semaines en double aveugle, l'association de dapagliflozine et d'exénatide à libération prolongée (un agoniste des récepteurs du GLP1) a été comparée à la dapagliflozine seule et à l'exénatide à libération prolongée seule chez des sujets présentant une glycémie insuffisamment contrôlée par de la metformine seule (HbA1c ≥ 8 % et ≤ 12 %). Tous les groupes de traitement ont obtenu une diminution de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale. Le groupe de traitement dapagliflozine 10 mg et exénatide à libération prolongée a présenté des réductions supérieures de l'HbA1c en comparaison à la valeur initiale par rapport à la dapagliflozine seule ou à l'exénatide à libération prolongée seule (Tableau 8).
Tableau 8. Résultats d'une étude de 28 semaines comparant l'association de dapagliflozine et d'exénatide à libération prolongée à la dapagliflozine seule et à l'exénatide à libération prolongée seule, en association à la metformine (patients en intention de traiter).
Paramètre
Dapagliflozine 10 mg
QD
+
exénatide à libération
prolongée 2 mg QW
Dapagliflozine
10 mg QD
+
placebo QW
Exénatide à libération prolongée 2 mg
QW
+
placebo QD
N 228 230 227
HbA1c (%)
A l'inclusion (moyenne) 9,29 9,25 9,26
Variation depuis l'inclusion^a -1,98 -1,39 -1,60
Moyenne de la différence de
variation depuis l'inclusion -0,59* -0,38**
entre l'association et le (-0,84; -0,34) (-0,63; -0,13) médicament seul (IC 95 %)
Patients (%) ayant atteint
un taux d'HbA1c _ 7 % ^{44,7 19,1 26,9}
Poids corporel (kg)
A l'inclusion (moyenne) 92,13 90,87 89,12
Variation depuis l'inclusion^a -3,55 -2,22 -1,56
Moyenne de la différence de
variation depuis l'inclusion -1,33* -2,00*
^{entre l'association et le} (-2,12; -0,55) (-2,79; -1,20) médicament seul (IC 95 %)
QW= une fois par semaine, QD= une fois par jour, SE = erreur standard, IC= intervalle de confiance, N=nombre de patients.
^a La moyenne ajustée des moindres carrés et la différence entre les différents groupes de traitement de la
variation entre les valeurs à l'inclusion et la semaine 28 ont été modélisées en utilisant un modèle mixte à
mesures répétées (MMMR) incluant comme facteurs fixes le traitement, la région, la catégorie de l'HbA1c à l'inclusion (< 9,0 % ou ≥ 9,0 %), la semaine, et le traitement par semaine et la valeur à l'inclusion en tant que co-variante.
*p < 0,001, **p < 0,01.
Les valeurs de p sont toutes des valeurs de p ajustées pour des mesures multiples.
Les analyses excluent les mesures post traitement et après arrêt prématuré de la prise des produits à l'étude.
Glycémie à jeun
Le traitement par dapagliflozine 10 mg en monothérapie ou en association à la metformine, au glimépiride, à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, à la sitagliptine (avec ou sans metformine) ou à l'insuline a entraîné une réduction statistiquement significative de la GAJ (-1,90 à -1,20 mmol/L [-34,2 à -21,7 mg/dL]) par rapport au placebo (-0,33 à 0,21 mmol/L [-6,0 à 3,8 mg/dL]). Cet effet a été observé à la semaine 1 du traitement et s'est maintenu dans les études prolongées jusqu'à la semaine 104.
Le traitement par l'association de dapagliflozine 10 mg et d'exénatide à libération prolongée a entraîné des réductions plus importantes de la GAJ à la semaine 28 : -3,66 mmol/L (-65,8 mg/dL), en comparaison à -2,73 mmol/L (-49,2 mg/dL) pour la dapagliflozine seule (p < 0,001) et à -2,54 mmol/L (-45,8 mg/dL) pour l'exénatide seule (p < 0,001).
Dans une étude spécifique chez des patients diabétiques ayant un DFGe ≥ 45 à < 60 mL/min/1,73 m², un traitement par dapagliflozine a montré des réductions de la GàJ à la semaine 24 de -1,19 mmol/L (-21,46 mg/dL) par rapport à -0,27 mmol/L (-4,87 mg/dL) pour le placebo (p = 0,001).
Glycémie postprandiale
Le traitement par la dapagliflozine 10 mg en association au glimépiride a entraîné une réduction statistiquement significative de la glycémie postprandiale à 2 heures à la semaine 24. Cet effet s'est maintenu jusqu'à la semaine 48.
Le traitement par la dapagliflozine 10 mg en association à la sitagliptine (avec ou sans metformine) a entraîné des diminutions de la glycémie postprandiale à 2 heures à la semaine 24 qui ont été maintenues jusqu'à la semaine 48.
L'association de dapagliflozine 10 mg et d'exénatide à libération prolongée a conduit à des réductions significativement plus importantes de la glycémie postprandiale à 2 heures à la semaine 28 en comparaison à chaque médicament seul.
Poids corporel
La prise de dapagliflozine 10 mg en association à la metformine, au glimépiride, à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, à la sitagliptine (avec ou sans metformine) ou à l'insuline a entraîné une réduction statistiquement significative du poids corporel à 24 semaines (p < 0,0001, tableaux 4 et 5). Ces effets ont été maintenus lors des études à long terme. A la semaine 48, la différence entre la dapagliflozine en association à la sitagliptine (avec ou sans metformine) comparée au placebo était de –2,22 kg. A la semaine 102, la différence entre la dapagliflozine et le placebo, associée à la metformine ou associée à l'insuline, était, respectivement, de –2,14 et –2,88 kg.
Dans une étude contrôlée de non-infériorité en association à la metformine, la dapagliflozine a entraîné comparativement au glipizide une réduction statistiquement significative du poids corporel de –4,65 kg à 52 semaines (p < 0,0001, tableau 3) qui était maintenue à 104 et 208 semaines (–5,06 kg et –4,38 kg respectivement).
L'association de dapagliflozine 10 mg et d'exénatide à libération prolongée a démontré une réduction significativement plus importante du poids en comparaison à chaque médicament seul (Tableau 8).
Une étude de 24 semaines chez 182 patients diabétiques utilisant l'absorptiométrie à rayons X double énergie (DXA) a évalué la composition corporelle sous dapagliflozine 10 mg associée à la metformine versus l'association placebo et metformine. Cette étude a montré des réductions du poids corporel et de la masse grasse mesurée par DXA plutôt qu'une perte de tissu maigre ou qu'une perte hydrique sous dapagliflozine. Le traitement avec Forxiga et metformine a révélé une diminution numérique du tissu adipeux viscéral versus le traitement par placebo et metformine lors d'une sous-étude d'imagerie par résonance magnétique.
Pression artérielle
Dans une analyse poolée prédéfinie de 13 études versus placebo, le traitement par la dapagliflozine 10 mg a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -3,7 mmHg et de la pression artérielle diastolique de -1,8 mmHg par rapport aux valeurs initiales, versus -0,5 mmHg pour la pression systolique et -0,5 mmHg pour la pression diastolique dans le groupe placebo à la semaine 24. Des diminutions similaires ont été observées jusqu'à 104 semaines.
Le traitement avec l'association de dapagliflozine 10 mg et d'exénatide à libération prolongée a conduit à la semaine 28 à une diminution significativement plus importante (-4,3 mmHg) de la pression artérielle systolique comparée à celle avec la dapagliflozine seule (-1,8 mmHg, p < 0,05) ou à celle avec l'exénatide à libération prolongée seule (-1,2±0,8 mmHg, p < 0,01).
Dans deux études contrôlées versus placebo de 12 semaines, un total de 1 062 patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés et hypertendus (malgré la prise d'un traitement antérieur régulier par inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) ou par antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-II) dans une étude et par IEC ou par ARA-II associé à un traitement antihypertenseur additionnel dans l'autre étude) ont été traités par 10 mg de dapagliflozine ou par placebo. Pour les 2 études, à la semaine 12, la dapagliflozine 10 mg associée au traitement antidiabétique habituel
a entraîné une amélioration de l'HbA1c et une diminution de la pression artérielle systolique, corrigée par rapport à la diminution due à la prise d'un placebo, respectivement de 3,1 et 4,3 mmHg en moyenne.
Dans une étude spécifique chez des patients diabétiques ayant un DFGe ≥ 45 à < 60 mL/min/1,73 m², un traitement par dapagliflozine a montré une réduction de la pression artérielle systolique en position assise à la semaine 24 de -4,8 mmHg par rapport à une réduction de -1,7 mmHg pour le placebo (p < 0,05).
Contrôle glycémique chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée IRC 3A
(DFGe ≥ 45 à < 60 mL/min/1,73 m²)
L'efficacité de la dapagliflozine a fait l'objet d'une évaluation au cours d'une étude spécifique chez des patients diabétiques avec un DFGe ≥ 45 à < 60 mL/min/1,73 m² et présentant une glycémie insuffisamment contrôlée avec les traitements standards. Le traitement par la dapagliflozine a permis des diminutions de l'HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo (Tableau _9).
Tableau 9. Résultats à la semaine 24 d'une étude contrôlée comparant la dapagliflozine au placebo chez des patients diabétiques avec un DFGe ≥ 45 à < 60 mL/min/1,73 m²
Dapagliflozine^a Placebo^a
10 mg
N^b 159 161
HbA1c (%)
Valeur initiale (moyenne) 8,35 8,03
Variation par rapport à la valeur initiale^b -0,37 -0,03
Différence par rapport au placebo^b -0,34*
(IC 95%) (-0,53 ; -0,15)
Poids corporel (kg)
Valeur initiale (moyenne) 92,51 88,30
Pourcentage de variation par rapport à la -3,42 -2,02
valeur initiale^c
Différence en pourcentage par rapport au _-1,43*
placebo^c
(IC 95%)
(-2,15 ; -0,69)
^a Les traitements standard comprenaient la metformine ou le chlorhydrate de metformine pour 69,4% et 64,0% des patients respectivement dans les groupes recevant la dapagliflozine et placebo
^b Moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
^c Dérivée de la moyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale
* p<0,001
Patients avec une valeur initiale Hb1Ac ≥ 9 %
Dans une analyse prédéterminée de patients avec une valeur initiale d'Hb1Ac ≥ 9,0 %, traités par dapagliflozine 10 mg en monothérapie, il a été démontré des baisses statistiquement significatives de l'Hb1Ac à 24 semaines en monothérapie (la variation moyenne ajustée de la valeur
initiale, respectivement : -2,04 % et 0,19 % pour dapagliflozine 10 mg et le placebo) et en association à la metformine (la variation moyenne ajustée de la valeur initiale, respectivement : -1,32 % et -0,53 % pour dapagliflozine 10 mg et le placebo).
Effets cardiovasculaire et rénal
DECLARE (Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events) était une étude clinique internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, conduite afin de déterminer l'effet de la dapagliflozine par rapport au placebo sur les effets cardiovasculaires lorsque le médicament était ajouté aux traitements standards en cours. Tous les patients présentaient un diabète de type 2 et soit au moins deux facteurs de risque cardiovasculaire supplémentaires (âge ≥55 ans chez les hommes ou ≥60 ans chez les femmes et au moins une des caractéristiques suivantes : dyslipidémie, hypertension ou tabagisme actif), soit une maladie cardiovasculaire établie.
Sur les 17 160 patients randomisés, 6 974 (40,6 %) présentaient une maladie cardiovasculaire établie et 10 186 (59,4 %) ne présentaient pas de maladie cardiovasculaire établie. 8 582 patients ont été
randomisés dans le groupe dapagliflozine 10 mg et 8 578 dans le groupe placebo, et ont été suivis pendant une durée médiane de 4,2 ans.
L'âge moyen des patients dans l'étude était de 63,9 ans, et 37,4 % étaient des femmes. En tout, 22,4 % avaient un diabète depuis ≤5 ans, et l'ancienneté moyenne du diabète était de 11,9 ans. Le taux moyen d'HbA1c était de 8,3 % et l'IMC moyen était de 32,1 kg/m².
À l'inclusion, 10,0 % des patients avaient des antécédents d'insuffisance cardiaque. Le DFGe moyen était de 85,2 mL/min/1,73 m², 7,4 % des patients avaient un DFGe <60 mL/min/1,73 m² et 30,3 % des patients avaient une micro- ou une macroalbuminurie (RAC ≥30 à ≤300 mg/g ou >300 mg/g, respectivement).
La plupart des patients (98 %) utilisaient un ou plusieurs médicaments antidiabétiques à l'inclusion, incluant metformine (82 %), insuline (41 %) et sulfamide hypoglycémiant (43 %).
Les critères d'évaluation principaux étaient le délai de survenue du premier événement du critère composite « décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique » (MACE) et le délai de survenue du premier événement du critère composite
« hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou décès cardiovasculaire ». Les critères d'évaluation secondaires étaient un critère d'évaluation composite rénal et un critère de mortalité toutes causes confondues.
Événements cardiovasculaires majeurs (major adverse cardiovascular events, MACE)
La dapagliflozine 10 mg a démontré sa non-infériorité versus placebo pour le critère composite « décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou AVC ischémique » (p unilatéral <0,001).
Insuffisance cardiaque ou décès cardiovasculaire
La dapagliflozine 10 mg a démontré une supériorité versus placebo concernant la prévention pour le composite « hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou décès cardiovasculaire » (Figure 1). L'effet était particulièrement porté par l'hospitalisation pour insuffisance cardiaque, sans différence au niveau des décès cardiovasculaires (Figure 2).
Le bénéfice du traitement par dapagliflozine versus placebo a été observé chez les patients avec et sans maladie cardiovasculaire établie, avec et sans insuffisance cardiaque à l'inclusion, et il était cohérent dans tous les sous-groupes clés, constitués en fonction de l'âge, du sexe, de la fonction rénale (DFGe) et de la région.
Figure 1 : Délai de survenue du premier événement d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou de décès cardiovasculaire
« Patients à risque » correspond au nombre de patients à risque au début de la période.
HR = Hazard ratio IC = intervalle de confiance.
Les résultats des critères d'évaluation des critères principaux et secondaires se trouvent au niveau de la figure 2. La supériorité de la dapagliflozine sur le placebo n'a pas été démontrée pour le MACE (p=0,172). Le critère composite rénal et le critère mortalité toutes causes n'ont, de ce fait, pas pu être testés dans le processus de confirmation.
Figure 2 : Effets du traitement concernant les critères principaux composites d'évaluation et leurs composantes, et les critères d'évaluation secondaires et leurs composantes
Le critère d'évaluation composite rénal est défini comme une diminution prolongée confirmée ≥40 % du DFGe jusqu'à un DFGe <60 mL/min/1,73 m² et/ou une insuffisance rénale terminale (dialyse ≥90 jours ou transplantation rénale, DFGe prolongée confirmée <15 mL/min/1,73 m²) et/ou un décès rénal ou cardiovasculaire.
Les valeurs de p sont bilatérales. Les valeurs de p pour les critères d'évaluation secondaires et les composantes individuelles sont nominales.
Le délai de survenue du premier événement a été analysé dans un modèle des risques proportionnels de Cox. Le nombre de premiers événements pour les composantes individuelles correspond au nombre effectif de premiers événements pour chaque composante et n'équivaut pas au nombre d'événements du critère d'évaluation composite.
IC = intervalle de confiance.
Néphropathie
La dapagliflozine a réduit l'incidence des événements du critère composite « diminution confirmée prolongée du DFGe, insuffisance rénale terminale et décès rénal ou cardiovasculaire ». La différence entre les groupes était portée par la réduction des événements des composantes rénales ; la diminution prolongée du DFGe, l'insuffisance rénale terminale et le décès de cause rénale (Figure 2).
Le hazard ratio (HR) pour le délai de survenue d'une néphropathie (diminution du DFGe, insuffisance rénale terminale et décès rénal) était de 0,53 (IC 95 % 0,43 ; 0,66) pour la dapagliflozine versus placebo.
De plus, la dapagliflozine a réduit la survenue de nouveaux cas d'albuminurie persistante (HR
0,79 [IC 95 % 0,72 ; 0,87]) et a permis une régression plus importante de la macroalbuminurie (HR 1,82 [IC 95 % 1,51 ; 2,20]) par rapport au placebo.
Insuffisance cardiaque
Étude DAPA-HF : Insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite (FEVG ≤ 40 %)
DAPA-HF (Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure) était une étude internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo conduite chez des patients atteints d'insuffisance cardiaque (classe fonctionnelle II-IV selon la New York Heart Association [NYHA]) à fraction d'éjection réduite (fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEVG] ≤ 40 %) afin de déterminer l'effet de la dapagliflozine par rapport au placebo sur l'incidence des décès cardiovasculaires et de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque lorsque le médicament était ajouté au traitement de fond standard.
Sur 4 744 patients, 2 373 ont été randomisés pour recevoir la dapagliflozine 10 mg et 2 371 le placebo, et ils ont été suivis pendant une durée médiane de 18 mois. L'âge moyen des patients dans l'étude était de 66 ans, et 77 % étaient des hommes.
À l'inclusion, 67,5 % des patients étaient en classe II selon la NYHA, 31,6 % en classe III et 0,9 % en classe IV, la FEVG médiane était de 32 %, 56% des insuffisances cardiaques étaient d'origine ischémique, 36% étaient non ischémiques et 8% étaient d'étiologie inconnue. Dans chaque groupe de traitement, 42 % des patients avaient un diabète de type 2 sur la base des antécédents de diagnostic établi et 3 % supplémentaires de patients de chaque groupe étaient classés comme ayant un diabète de type 2 sur la base d'un taux d'HbA1c ≥ 6,5 % à la fois à l'inclusion et lors de la randomisation. Les patients recevaient un traitement standard ; 94 % des patients étaient traités par un IEC, un ARA ou une association d'inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine et de la néprilysine (ARNI, 11 %), 96 % par un bêtabloquant, 71 % par un antagoniste du récepteur minéralocorticoïde (ARM), 93 % par un diurétique et 26 % étaient porteurs d'un dispositif implantable (avec fonction défibrillateur).
Les patients avec un DFGe ≥ 30 mL/min/1,73 m² à l'inclusion ont été inclus dans l'étude. Le DFGe moyen était de 66 mL/min/1,73 m², 41 % des patients avaient un DFGe < 60mL/min/1,73 m² et 15 % présentaient un DFGe < 45 mL/min/1,73 m².
Décès cardiovasculaires et aggravation de l'insuffisance cardiaque
La dapagliflozine a été supérieure au placebo concernant la prévention pour le critère composite principal comprenant décès cardiovasculaire, hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou consultation en urgence pour insuffisance cardiaque (HR 0,74 [IC à 95% 0,65 ; 0,85], p <0,0001). L'effet a été observé tôt et s'est maintenu pendant toute la durée de l'étude (figure 3).
Figure 3 : Délai de survenue du premier événement du critère composite « décès cardiovasculaire, hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou consultation en urgence pour insuffisance cardiaque »
Une consultation en urgence pour insuffisance cardiaque a été définie comme une évaluation en urgence non prévue par un médecin, par exemple dans un service d'urgences, et nécessitant un traitement pour aggravation de l'insuffisance cardiaque (autre qu'une simple augmentation des diurétiques oraux).
« Patients à risque » correspond au nombre de patients à risque au début de la période.
Les trois composantes du critère d'évaluation principal composite ont chacune contribué à l'effet du traitement (Figure 4). Il y a eu peu de consultations en urgence pour insuffisance cardiaque.
Figure 4 : Effets du traitement concernant le critère d'évaluation principal composite, ses composantes et la mortalité toutes causes confondues
Une consultation en urgence pour insuffisance cardiaque a été définie comme une évaluation en urgence non prévue par un médecin, par exemple dans un service d'urgences, et nécessitant un traitement pour aggravation de l'insuffisance cardiaque (autre qu'une simple augmentation des diurétiques oraux).
Le nombre de premiers événements pour les composantes individuelles correspond au nombre effectif de premiers événements pour chaque composante et ne s'additionne pas au nombre d'événements du critère d'évaluation composite.
Les taux d'événements sont présentés comme le nombre de patients avec événements pour 100 patients-années de suivi.
Les valeurs de p pour les composantes individuelles et pour la mortalité toutes causes confondues sont nominales.
La dapagliflozine a également réduit le nombre total d'événements de type hospitalisation pour insuffisance cardiaque (première ou récurrente) et décès cardiovasculaire ; il y a eu 567 événements dans le groupe dapagliflozine versus 742 événements dans le groupe placebo (rapport des taux 0,75 [IC à 95 % 0,65 ; 0,88] ; p = 0,0002).
Le bénéfice du traitement de la dapagliflozine a été observé chez les patients insuffisants cardiaques aussi bien avec un diabète de type 2 que sans diabète associé. La dapagliflozine a réduit le critère principal composite d'incidence des décès cardiovasculaire et d'aggravation de l'insuffisance cardiaque avec un HR de 0,75 (IC à 95% 0,63 ; 0,90) chez les patients diabétiques et 0,73 (IC à 95% 0,60 ; 0,88) chez les patients non diabétiques
Le bénéfice du traitement par la dapagliflozine versus placebo concernant le critère d'évaluation principal a également été cohérent dans les autres sous-groupes clés, constitués en fonction des traitements concomitants de l'insuffisance cardiaque, de la fonction rénale (DFGe), de l'âge, du sexe et de la région.
Résultat rapporté par les patients – symptômes d'insuffisance cardiaque
L'effet du traitement par la dapagliflozine sur les symptômes d'insuffisance cardiaque a été évalué par le score total de symptômes au questionnaire KCCQ-TSS (Total Symptom Score of the Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire), qui quantifie la fréquence et la sévérité des symptômes d'insuffisance
cardiaque, incluant la fatigue, les œdèmes périphériques, la dyspnée et l'orthopnée. Le score est compris entre 0 et 100, les scores plus élevés traduisant un meilleur état de santé.
Le traitement par la dapagliflozine a procuré un bénéfice statistiquement significatif et cliniquement pertinent par rapport au placebo concernant les symptômes d'insuffisance cardiaque, mesuré par la variation du score KCCQ-TSS à 8 mois par rapport au score initial (win ratio 1,18 [IC à 95 % 1,11 ; 1,26] ; p < 0,0001). La fréquence des symptômes et le fardeau des symptômes ont tous deux contribué aux résultats. Le bénéfice observé a concerné à la fois l'amélioration des symptômes d'insuffisance cardiaque et la prévention de la détérioration des symptômes d'insuffisance cardiaque.
Dans les analyses de patients répondeurs, la proportion de patients présentant une amélioration cliniquement significative du score KCCQ-TSS à 8 mois par rapport au score initial, définie comme une amélioration d'au moins 5 points, a été plus élevée dans le groupe dapagliflozine versus placebo. La proportion de patients avec une détérioration cliniquement significative, définie comme une détérioration d'au moins 5 points, a été plus faible dans le groupe dapagliflozine versus placebo. Les bénéfices observés avec la dapagliflozine ont persisté en cas d'application de valeurs seuil plus conservatives pour définir une variation cliniquement significative plus importante (Tableau 10).
Tableau 10. Nombre et pourcentage de patients avec une amélioration ou une détérioration cliniquement significative du score KCCQ-TSS à 8 mois
Variation à 8 mois par rapport au ^{Dapagliflozine Placebo
a} = 2062
score initial : ^{10 mg n}
n^a = 2086
Amélioration n (%) n (%) Odds ratio^c Valeur améliorés^b améliorés^b (IC à 95 %) de p^f
≥ 5 points 933 (44,7) 794 (38,5) 1,14 0,0002
(1,06 ; 1,22)
≥ 10 points 689 (33,0) 579 (28,1) 1,13 0,0018
(1,05 ; 1,22)
≥ 15 points 474 (22,7) 406 (19,7) 1,10 0,0300
(1,01 ; 1,19)
Détérioration n (%) n (%) Odds ratio Valeur détériorés^d détériorés^d (IC à de p^f
95 %)^e
≥ 5 points 537 (25,7) 693 (33,6) 0,84 <0,0001
(0,78 ; 0,89)
≥ 10 points 395 (18,9) 506 (24,5) 0,85 <0,0001
(0,79 ; 0,92)
^a Nombre de patients avec un score KCCQ-TSS observé ou décédés avant 8 mois.
^b Nombre de patients avec une amélioration observée d'au moins 5, 10 ou 15 points par rapport au score initial. Les
patients décédés avant le temps d'évaluation spécifié sont comptabilités comme non améliorés.
^c Pour l'amélioration, un odds ratio > 1 est en faveur de la dapagliflozine 10 mg.
^d Nombre de patients avec une détérioration observée d'au moins 5 ou 10 points par rapport au score initial. Les patients décédés avant le temps d'évaluation spécifié sont comptabilités comme détériorés.
^e Pour la détérioration, un odds ratio < 1 est en faveur de la dapagliflozine 10 mg.
^f Les valeurs de p sont nominales.
Néphropathie
Il y a eu peu d'événements du critère composite rénal (diminution confirmée prolongée du DFGe ≥ 50 %, IRT ou décès rénal) ; l'incidence a été de 1,2% dans le groupe dapagliflozine et de 1,6% dans le groupe placebo.
Étude DELIVER : Insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection ventriculaire gauche > 40 %
DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients with PReserved Ejection Fraction Heart Failure) était une étude internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo conduite chez des patients âgés de ≥ 40 ans et atteints d'insuffisance cardiaque (classe II-IV selon la NYHA) avec une FEVG > 40 % et des preuves de cardiopathie structurelle, afin de déterminer l'effet de la dapagliflozine par rapport au placebo sur l'incidence des décès cardiovasculaires et de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque.
Sur 6 263 patients, 3 131 ont été randomisés pour recevoir la dapagliflozine 10 mg et 3 132 le placebo, et ils ont été suivis pendant une durée médiane de 28 mois. L'étude a inclus 654 (10 %) patients atteints d'insuffisance cardiaque subaiguë (à savoir randomisés pendant leur hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou dans les 30 jours suivant leur sortie). L'âge moyen des patients dans l'étude était de 72 ans et 56 % étaient des hommes.
À l'inclusion, 75 % patients étaient en classe II selon la NYHA, 24 % en classe III et 0,3 % en classe IV. La FEVG médiane était de 54 %, 34 % des patients avaient une FEVG ≤ 49 %, 36 % avaient une FEVG de 50-59 % et 30 % avaient une FEVG ≥ 60 %. Dans chaque groupe de traitement, 45 % des patients avaient des antécédents de diabète de type 2. Le traitement à l'inclusion incluait des IEC/ARA II/ARNI (77 %), des bêtabloquants (83 %) des diurétiques (98 %) et des ARM (43 %).
Le DFGe moyen était de 61 mL/min/1,73 m², 49 % des patients avaient un DFGe < 60mL/min/1,73 m², 23 % avaient un DFGe < 45 mL/min/1,73 m² et 3 % avaient un DFGe < 30 mL/min/1,73 m².
La dapagliflozine a été supérieure au placebo concernant la réduction de l'incidence des événements du critère d'évaluation principal composite comprenant décès cardiovasculaire, hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou consultation en urgence pour insuffisance cardiaque (HR 0,82 [IC à 95 % 0,73 ; 0,92] ; p = 0,0008).
Figure 5 : Délai de survenue du premier événement du critère composite « décès cardiovasculaire, hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou consultation en urgence pour insuffisance cardiaque »
Une consultation en urgence pour insuffisance cardiaque a été définie comme une évaluation en urgence non prévue par un médecin, par exemple dans un service d'urgences, et nécessitant un traitement en raison de l'aggravation de l'insuffisance cardiaque (autre qu'une simple augmentation des diurétiques oraux).
« Patients à risque » correspond au nombre de patients à risque au début de la période.
Les trois composantes du critère d'évaluation principal composite ont chacune contribué à l'effet du traitement (figure 6).
Figure 6 : Effets du traitement concernant le critère d'évaluation principal composite et ses composantes
Une consultation en urgence pour insuffisance cardiaque a été définie comme une évaluation en urgence non prévue par un médecin, par exemple dans un service d'urgences, et nécessitant un traitement pour aggravation de l'insuffisance cardiaque (autre qu'une simple augmentation des diurétiques oraux).
Le nombre de premiers événements pour les composantes individuelles correspond au nombre effectif de premiers événements pour chaque composante et ne s'additionne pas au nombre d'événements du critère d'évaluation composite.
Les taux d'événements sont présentés comme le nombre de patients avec événements pour 100 patients-années de suivi.
Le décès cardiovasculaire, présenté ici comme une composante du critère d'évaluation principal, a également été testé dans le cadre du contrôle formel des erreurs de type 1 comme critère d'évaluation secondaire.
La dapagliflozine a été supérieure au placebo concernant la réduction du nombre total d'événements d'insuffisance cardiaque (à savoir les premières hospitalisations et les suivantes pour insuffisance cardiaque ou consultations en urgence pour insuffisance cardiaque) et des décès cardiovasculaires ; il y a eu 815 événements dans le groupe dapagliflozine versus 1 057 événements dans le groupe placebo (rapport des taux 0,77 [IC à 95 % 0,67 ; 0,89] ; p = 0,0003).
Le bénéfice du traitement par la dapagliflozine versus placebo concernant le critère d'évaluation principal a été observé dans l'ensemble des sous-groupes de patients avec une FEVG ≤ 49 %, 50–59 % et ≥ 60 %. Les effets ont également été comparables dans les autres sous-groupes clés, constitués par exemple en fonction de l'âge, du sexe, de la classe NYHA, du taux de NT-proBNP, du statut en matière d'insuffisance cardiaque subaiguë et du statut en matière de diabète de type 2.
Résultat rapporté par les patients – symptômes d'insuffisance cardiaque
Le traitement par la dapagliflozine a procuré un bénéfice statistiquement significatif par rapport au placebo concernant les symptômes d'insuffisance cardiaque, mesuré par la variation du score KCCQ-TSS à 8 mois par rapport au score initial (win ratio 1,11 [IC à 95 % 1,03 ; 1,21] ; p = 0,0086). La fréquence des symptômes et le fardeau des symptômes ont tous deux contribué aux résultats.
Dans les analyses de patients répondeurs, la proportion de patients ayant présenté une détérioration modérée (≥ 5 points) ou importante (≥ 14 points) du score KCCQ-TSS à 8 mois par rapport au score initial a été plus faible dans le groupe dapagliflozine ; 24,1 % des patients sous dapagliflozine versus 29,1 % sous placebo ont présenté une détérioration modérée (odds ratio 0,78 [IC à 95 % 0,64 ; 0,95]) et 13,5 % des patients sous dapagliflozine versus 18,4 % sous placebo ont présenté une détérioration importante (odds ratio 0,70 [IC à 95 % 0,55 ; 0,88]). La proportion de patients présentant une
amélioration faible à modérée (≥ 13 points) ou une amélioration importante (≥ 17 points) n'a pas différé entre les groupes de traitement.
Insuffisance cardiaque dans les études DAPA-HF et DELIVER
Dans une analyse poolée des études DAPA-HF et DELIVER, le HR pour la dapagliflozine versus placebo concernant le critère d'évaluation composite « décès cardiovasculaire, hospitalisation pour insuffisance cardiaque ou consultation en urgence pour insuffisance cardiaque » était de 0,78 (IC à 95 % 0,72 ; 0,85), p < 0,0001. L'effet du traitement a été comparable sur l'ensemble de la fourchette de valeurs de la FEVG, sans atténuation liée à la FEVG.
Dans une analyse poolée préspécifiée des études DAPA-HF et DELIVER, la dapagliflozine a réduit le risque de décès cardiovasculaire par rapport au placebo (HR 0,85 [IC à 95 % 0,75 ; 0,96], p = 0,0115). Les deux études ont contribué à cet effet.
Maladie rénale chronique
L'étude DAPA-CKD, qui visait à évaluer l'effet de la dapagliflozine sur les résultats rénaux et la mortalité cardiovasculaire chez les patients atteints de maladie rénale chronique, était une étude internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez des patients atteints de maladie rénale chronique (MRC) avec un DFGe compris entre 25 et 75 mL/min/1,73 m² et une albuminurie (RAC compris entre 200 et 5000 mg/g) afin de déterminer l'effet de la dapagliflozine par rapport au placebo, lorsque le médicament était ajouté aux traitements standards en cours, sur l'incidence du critère composite « diminution prolongée du DFGe ≥ 50 %, insuffisance rénale terminale (IRT) (définie comme un DFGe prolongé < 15 mL/min/1,73 m², une dialyse chronique ou une transplantation rénale), décès cardiovasculaire ou rénal ».
Sur 4 304 patients, 2 152 ont été randomisés pour recevoir la dapagliflozine 10 mg et 2 152 le placebo, et ont été suivis pendant une durée médiane de 28,5 mois. Le traitement était poursuivi si le DFGe diminuait à moins de 25 mL/min/1,73 m² pendant l'étude et pouvait être poursuivi si une dialyse était nécessaire.
L'âge moyen des patients dans l'étude était de 61,8 ans, 66,9 % étaient des hommes. À l'inclusion, le DFGe moyen était de 43,1 mL/min/1,73 m² et le RAC médian de 949,3 mg/g, 44,1 % des patients avaient un DFGe de 30 à < 45 mL/min/1,73 m² et 14,5 % un DFGe < 30 mL/min/1,73 m². 67,5 % des patients avaient un diabète de type 2. Les patients recevaient un traitement standard ; 97,0 % des patients étaient traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) ou par antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA).
L'étude a été arrêtée prématurément sur la base d'une recommandation du comité de surveillance des données indépendant pour des raisons d'efficacité avant l'analyse prévue. La dapagliflozine a été supérieure au placebo concernant la prévention pour le critère composite principal « diminution prolongée du DFGe ≥ 50 %, insuffisance rénale terminale, décès cardiovasculaire ou rénal ». D'après l'analyse de Kaplan-Meier pour le délai de survenue du critère composite primaire, l'effet du traitement était évident à partir de 4 mois et s'est maintenu jusqu'à la fin de l'étude (Figure 7).
Figure 7 : Délai de survenue du premier événement du critère composite « diminution prolongée du DFGe ≥ 50 %, insuffisance rénale terminale, décès cardiovasculaire ou rénal »
« Patients à risque » correspond au nombre de patients à risque au début de la période.
Les quatre composantes du critère d'évaluation principal composite ont chacune contribué à l'effet du traitement. La dapagliflozine a également réduit l'incidence du critère composite « diminution prolongée du DFGe ≥ 50 %, insuffisance rénale terminale ou décès rénal » et du critère composite « décès cardiovasculaire et hospitalisation pour insuffisance cardiaque » Le traitement par la dapagliflozine a amélioré la survie globale des patients atteints de maladie rénale chronique, avec une réduction significative de la mortalité toutes causes. (Figure 8).
Figure 8 : Effets du traitement concernant les critères d'évaluation principaux et secondaires composites, leurs composantes et la mortalité toutes causes confondues
Le nombre de premiers événements pour les composantes individuelles correspond au nombre effectif de premiers événements pour chaque composante et ne s'additionne pas au nombre d'événements du critère d'évaluation composite.
Les taux d'événements sont présentés comme le nombre de patients avec événements pour 100 patients-années de suivi.
Les estimations du hazard ratio ne sont pas présentées pour les sous-groupes avec moins de 15 événements au total, les deux bras sont regroupés.
Le bénéfice du traitement par la dapagliflozine a été cohérent chez les patients atteints de maladie rénale chronique avec un diabète de type 2 et sans diabète. La dapagliflozine a réduit le critère composite primaire de déclin durable ≥ 50 % du DFGe, d'atteinte de l'insuffisance rénale terminale, de décès cardiovasculaire ou rénal avec un HR de 0,64 [IC à 95 % 0,52 ; 0,79] chez les patients atteints de diabète de type 2 et de 0,50 [IC à 95 % 0,35 ; 0,72] chez les patients non diabétiques.
Le bénéfice du traitement par la dapagliflozine versus placebo concernant le critère d'évaluation principal a également été cohérent dans les autres sous-groupes clés, constitués en fonction du DFGe, de l'âge, du sexe et de la région.
Population pédiatrique
Diabète de type 2
Dans une étude clinique chez des enfants et adolescents âgés de 10 à 24 ans atteints de diabète de type 2, 39 patients ont été randomisés pour recevoir la dapagliflozine 10 mg et 33 pour recevoir le placebo, en complément de la metformine, de l'insuline ou d'une association de metformine et d'insuline. A la randomisation, 74 % des patients étaient âgés de moins de 18 ans. La variation moyenne ajustée de l'HbA1c pour la dapagliflozine par rapport au placebo de l'inclusion à la semaine 24 était de -0,75 % (IC à 95 % -1,65, 0,15). Dans le groupe d'âge < 18 ans, la variation moyenne ajustée de l'HbA1c pour la dapagliflozine par rapport au placebo était de -0,59% (IC à 95% -1,66, 0,48). Dans le groupe
d'âge ≥ 18 ans, la variation moyenne par rapport à l'inclusion de l'HbA1c était de -1,52% dans le groupe traité par dapagliflozine (n=9) et de 0,17 % dans le groupe traité par placebo (n=6). L'efficacité et la sécurité d'emploi étaient similaires à celles observées dans la population adulte traitée par la dapagliflozine. La sécurité d'emploi et la tolérance ont été confirmées davantage dans une extension de l'étude jusqu'à 28 semaines.
Insuffisance cardiaque et maladie rénale chronique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec la dapagliflozine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la prévention des événements cardiovasculaires chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique et dans le traitement de la maladie rénale chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).